陳 琳,厲其昀(綜述),吳家寬(審校)
(東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京同仁醫(yī)院心內(nèi)科,南京 211102)
膿毒癥是一種由感染引起的全身炎性反應(yīng)綜合征,常導(dǎo)致膿毒癥休克甚至多器官功能障礙綜合征。肝臟不僅是膿毒癥中最易受損的器官之一,還對膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展有舉足輕重的作用,其結(jié)構(gòu)、功能和代謝的變化影響著膿毒癥病情的發(fā)展,是膿毒癥中各臟器損害中最重要的器官。急性肝損傷可發(fā)生在膿毒癥的任何階段,在多器官功能障礙綜合征的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。有研究表明,早期肝功能障礙是膿毒癥死亡的一項獨立而實際的預(yù)警因素,超過傳統(tǒng)的循環(huán)、腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等死亡預(yù)警因素[1],因此早期肝功能障礙可以作為危重患者的獨立預(yù)后因素,而盡早改善肝功能有助于改善患者預(yù)后。近年來對膿毒癥肝損傷發(fā)病機制的研究取得了一定的進(jìn)展,現(xiàn)綜述如下。
早在20世紀(jì)80年代就已經(jīng)發(fā)現(xiàn),肝臟是膿毒癥中能量代謝障礙發(fā)生最早,程度最嚴(yán)重的器官。肝細(xì)胞線粒體是機體重要的能量代謝中心,Cori循環(huán)、丙氨酸-葡萄糖循環(huán)都發(fā)生于此。有研究發(fā)現(xiàn),膿毒癥實驗動物肝細(xì)胞線粒體膜上的主要ATPase(包括Na+,K+-ATPase、Ca2+-ATPase、Mg2+-ATPase)活性均降低,這些膜蛋白被抑制將造成膜的流動性及通透性改變,引起能量代謝障礙[2]。有研究結(jié)果顯示,膿毒癥實驗動物肝細(xì)胞線粒體膜上丙二醛水平增加,導(dǎo)致線粒體膜直至過氧化程度加重,膜完整性破壞、膜蛋白功能被抑制、核苷酸等大分子物質(zhì)被破壞,從而損傷線粒體結(jié)構(gòu)和功能,造成能量代謝障礙[3]。
內(nèi)毒素引起肝臟微循環(huán)改變是導(dǎo)致肝損傷的主要機制之一,內(nèi)毒素所致的肝臟微循環(huán)障礙與肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的損害、肝星形細(xì)胞、庫普弗細(xì)胞的激活以及縮血管和擴血管物質(zhì)的失衡有一定相關(guān)性[4];內(nèi)毒素所致的肝臟急性微血管反應(yīng)包括黏附、聚集于肝竇壁的白細(xì)胞、血小板數(shù)目增加,滯留于肝竇或黏附于竇后靜脈壁,導(dǎo)致肝竇內(nèi)血流下降、細(xì)胞流速減慢阻塞血管,以及肝竇內(nèi)皮細(xì)胞腫脹損害,表達(dá)黏附分子和庫普弗細(xì)胞吞噬功能下降等[5]。雖然肝臟有門靜脈和肝動脈雙重血供,但膿毒癥時,胃腸作為犧牲器官,血容量急劇減少,胃腸缺血導(dǎo)致門靜脈血流減少;膿毒癥時平均動脈壓降低,造成肝動脈低灌注,以上雙重作用造成肝組織缺血,此時由于膿毒癥時肝臟的高代謝水平,同時肝臟微血管收縮,黏附分子的過度表達(dá)、吞噬細(xì)胞功能下降、細(xì)胞因子產(chǎn)生等通過物理阻塞和炎癥性損傷加重了微循環(huán)障礙。
肝臟中吞噬清除內(nèi)毒素的細(xì)胞主要是庫普弗細(xì)胞,肝臟庫普弗細(xì)胞占全身巨噬細(xì)胞總量的70%以上,庫普弗細(xì)胞在肝臟清除內(nèi)毒素和內(nèi)毒素肝損傷過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,業(yè)已證實,調(diào)控巨噬細(xì)胞滅活內(nèi)毒素和內(nèi)毒素激活巨噬細(xì)胞釋放炎性因子的分別是清道夫受體[6]以及CD14[7]、CD11、CD18和L-選擇素等,CD18和L-選擇素與內(nèi)毒素結(jié)合的親和力較低,在調(diào)控大劑量內(nèi)毒素激活單核巨噬細(xì)胞中發(fā)揮重要作用。謝國旗等[8]研究表明,在內(nèi)毒素肝損傷的過程中,肝內(nèi)存在著兩種內(nèi)毒素激活途徑,即CD14依賴和非依賴途徑。低劑量內(nèi)毒素主要通過激活CD14受體引起組織細(xì)胞受損,而高劑量內(nèi)毒素除上述途徑外,可能還激活非CD14依賴途徑,引起肝細(xì)胞損傷。因此,CD14表達(dá)顯著增高,而清道夫受體表達(dá)顯著降低造成了庫普弗細(xì)胞的防御作用減弱,加速了膿毒癥肝損傷的進(jìn)展。此外,有證據(jù)表明,大劑量的內(nèi)毒素會對肝庫普弗細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響,引起庫普弗細(xì)胞的吞噬及清除作用下降,進(jìn)一步加劇了膿毒癥肝損傷[9]。
近年來發(fā)現(xiàn)膿毒癥病程早期起關(guān)鍵作用的是炎性因子,在膿毒癥休克肝損傷中,有多種炎性因子參與了肝損傷過程。膿毒癥時內(nèi)毒素進(jìn)入血液循環(huán),激活核因子活化蛋白轉(zhuǎn)錄因子1和核因子B,從而啟動靶基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)[10],刺激免疫系統(tǒng)和血管內(nèi)皮系統(tǒng),并激活釋放包括NO、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素6等多種炎性因子,形成瀑布反應(yīng),最終導(dǎo)致全身多器官功能損害[11]。有研究認(rèn)為,在膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展中,腫瘤壞死因子α是最重要的促炎因子,是引起許多臟器損害和死亡的“核心因子”,同時也是始動因子,白細(xì)胞介素1β起到協(xié)同作用[12]。而白細(xì)胞介素10是體內(nèi)最重要的抗炎細(xì)胞因子,對炎性免疫應(yīng)答有抑制作用,作用于炎癥級聯(lián)反應(yīng)的多個環(huán)節(jié),可以抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素6,在一定程度上對肝功能起到保護(hù),有助于炎性反應(yīng)的控制和病情的好轉(zhuǎn)[13]。促炎因子會使機體器官損傷,出于保護(hù)性反應(yīng),抗炎因子也大量分泌,保持促炎與抗炎兩者之間的平衡。而兩者一旦失去平衡,全身炎性反應(yīng)失控可能出現(xiàn)兩個極端:①大量炎性介質(zhì)釋放入循環(huán),刺激更多炎性介質(zhì)“瀑布”樣釋放,而內(nèi)源性抗炎介質(zhì)又不足以抵消其作用,結(jié)果導(dǎo)致全身炎性反應(yīng)綜合征;②內(nèi)源性抗炎介質(zhì)釋放多于促炎介質(zhì),結(jié)果會導(dǎo)致代償性抗炎反應(yīng)綜合征,并可能導(dǎo)致過度的免疫抑制而使感染失控[14]。炎癥與抗炎的失衡導(dǎo)致炎性反應(yīng)擴散和失控,使細(xì)胞因子由保護(hù)性作用轉(zhuǎn)變?yōu)樽陨砥茐男宰饔?,對肝功能造成損傷,可見炎性和抗炎細(xì)胞因子的平衡可能決定了感染的嚴(yán)重程度,并與患者的預(yù)后直接相關(guān)。
氧自由基是不成對電子位于氧原子上的自由基,占人體自由基總量的95%以上。自由基一般很活潑,很容易與其他分子反應(yīng)。氧自由基與脂肪結(jié)合后,使脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物增加,同時使氧化物質(zhì)活性降低,并先后趨化炎癥細(xì)胞和其他細(xì)胞進(jìn)入損傷區(qū)及肝臟等器官,從而釋放炎性因子,并進(jìn)一步促進(jìn)氧自由基的釋放。膿毒癥時體內(nèi)生成大量的氧自由基[15],而自由基的形成及其引發(fā)的鏈?zhǔn)竭^氧化反應(yīng)是肝損傷發(fā)生的主要機制。自由基引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng),使肝線粒體嚴(yán)重受損,誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡或壞死;業(yè)已證實,丙二醛是脂質(zhì)過氧化的主要降解產(chǎn)物,它可與蛋白質(zhì)的游離氨基作用,引起蛋白質(zhì)分子內(nèi)和分子間的交聯(lián),引起肝細(xì)胞膜和線粒體膜完整性的破壞,膜蛋白功能的抑制,進(jìn)一步引起肝組織損傷[16]。
血小板活化因子(platelet activating factor,PAF)是由磷脂酶A2和乙?;D(zhuǎn)移酶共同作用于細(xì)胞膜甘油磷酸膽堿而生成的一種生物活性磷脂,是迄今為止發(fā)現(xiàn)的一種活性最強的生物活性磷脂,參與了體內(nèi)多種病理生理反應(yīng)。PAF造成肝損傷的機制,一方面,PAF經(jīng)過血液循環(huán)到達(dá)肝臟,通過促進(jìn)血小板聚集、活化,使微血栓形成,導(dǎo)致肝細(xì)胞供血不足;另一方面,PAF主要來源于庫普弗細(xì)胞,并受到門靜脈內(nèi)毒素的影響,與內(nèi)毒素協(xié)同作用,通過核因子B信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)激活內(nèi)毒素,誘導(dǎo)其他介質(zhì)的生成,形成正反饋,進(jìn)一步加重了內(nèi)毒素?fù)p傷肝臟的過程[17]。此外,PAF還可能通過活化中性粒細(xì)胞及庫普弗細(xì)胞產(chǎn)生花生四烯酸及氧自由基,造成肝損傷,還有研究表明,PAF可通過肌酸三磷酸途徑使細(xì)胞內(nèi)鈣超載,直接導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷[18]。
細(xì)胞凋亡是細(xì)胞死亡的形式之一,又稱程序性細(xì)胞死亡,細(xì)胞調(diào)亡是在基因控制和酶促反應(yīng)下按一定程序進(jìn)行的細(xì)胞的主動過程,是機體維持自身穩(wěn)定的一種基本生理機制,它的發(fā)生有賴于相關(guān)基因的表達(dá)和蛋白質(zhì)的合成。膿毒癥時內(nèi)毒素首先刺激肝庫普弗細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子α,而腫瘤壞死因子α與肝細(xì)胞及其受體結(jié)合,通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡,膿毒癥肝細(xì)胞凋亡的受體信號通路包括[19]:Fas/Apo-1介導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡、腫瘤壞死因子α及其受體介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡、轉(zhuǎn)化生長因子β及其受體介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡、粒酶介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡、氧化劑介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡等,以上各種凋亡信號傳遞至caspase-3并使其活化,肝細(xì)胞凋亡以此開始,并以蛋白底物裂解、細(xì)胞解體為結(jié)局?;罨腸aspase-3是凋亡的主要執(zhí)行者[20]。更有研究認(rèn)為,肝細(xì)胞凋亡是造成肝臟損傷和肝臟疾病最基本的中心環(huán)節(jié)[21],因此細(xì)胞凋亡在膿毒癥肝損傷的發(fā)生、發(fā)展中占有重要地位。
其他原因包括環(huán)加氧酶2表達(dá)上調(diào)、NO產(chǎn)生增多、Ca2+跨膜內(nèi)流增加、感染控制不力、臟器支持治療不當(dāng)、不適當(dāng)?shù)乃幬锸褂玫?,加之以上各種機制之間的相互協(xié)同作用,更加快了膿毒癥肝損傷的進(jìn)展。同時由于其他器官的衰竭,也會加重肝臟的負(fù)擔(dān),形成惡性失代償循環(huán),進(jìn)一步加重肝功能損傷。
膿毒癥肝損傷發(fā)生機制復(fù)雜,有多種因素參與,肝臟是膿毒癥中最重要的器官,肝功能的早期改善有助于提高膿毒癥的治愈率。研究膿毒癥肝損傷的發(fā)生機制可以為防治膿毒癥肝損傷提供理論基礎(chǔ)和治療思路,因此參考以往機制研究的基礎(chǔ),還應(yīng)再進(jìn)行深入的臨床及實驗研究,以更好地掌握膿毒癥肝損傷的發(fā)病機制,尋找出新的預(yù)防和治療方法。
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