陳思如(綜述)，韋 嘉(審校)

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染性疾病科，昆明 650032； 2.昆明醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院消化科，昆明 650021)

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)是一種全球性傳染疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球約1.7億人感染HCV，感染率約為3%，估計(jì)每年新發(fā)丙型肝炎病例約3.5萬例[1]。HCV感染后易引起慢性化，繼而演變?yōu)楦斡不透渭?xì)胞癌，嚴(yán)重威脅著人類的身體健康，因此對(duì)HCV感染發(fā)病機(jī)制及治療的探討一直是丙型肝炎研究的熱點(diǎn)之一。到目前為止，HCV感染的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，然而近年來很多研究表明，HCV感染過程中機(jī)體普遍存在自身免疫現(xiàn)象，可誘導(dǎo)HCV感染者體內(nèi)產(chǎn)生多種自身抗體，對(duì)HCV感染與自身免疫關(guān)系的研究將有助于探討HCV感染的發(fā)病機(jī)制。該文對(duì)HCV感染與自身免疫、自身抗體的關(guān)系進(jìn)行闡述，進(jìn)一步探討HCV感染的發(fā)病機(jī)制，指導(dǎo)丙型肝炎的臨床診療。

1 HCV感染與自身免疫反應(yīng)

目前，HCV發(fā)病機(jī)制尚不明確，HCV感染患者肝臟組織學(xué)改變與自身免疫性肝病有很大相似性，且HCV感染患者血清中可檢測(cè)到多種自身抗體，表明HCV可作為自身免疫反應(yīng)的啟動(dòng)因子，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生自身免疫從而損傷肝細(xì)胞，這可能是HCV感染后的肝組織免疫損傷的機(jī)制之一。1990年Mishiro等[2]在HCV患者的體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了抗-GOR(丙型肝炎相關(guān)肽)抗體，GOR為宿主細(xì)胞編碼的抗原，GOR抗原表位與HCV核心抗原的一段氨基酸序列同源，GOR抗原與HCV的交叉免疫反應(yīng)使HCV患者體內(nèi)出現(xiàn)抗-GOR抗體。Kerkar等[3]研究發(fā)現(xiàn)，HCV的非結(jié)構(gòu)蛋白5與細(xì)胞色素P450-2D6(CYP2D6)抗原表位一段序列同源，而P450-2D6是抗肝腎微粒體抗體Ⅰ型(liver-kidney microsomal antibodies-Ⅰ,LKM-Ⅰ)抗體的作用靶位。另有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞色素P4502E1(CYP2E1)與HCV特定序列NS5B蛋白有交叉免疫反應(yīng)，而HCV感染者中抗-CYP2E1陽性者肝臟炎癥及纖維化較重[4-5]。綜上所述，HCV可通過分子模擬現(xiàn)象，即病毒蛋白組分與具有同源性的自身抗原發(fā)生交叉反應(yīng)，激活自身反應(yīng)性CD8T細(xì)胞，破壞或削弱機(jī)體的免疫耐受，使機(jī)體對(duì)自身組織和細(xì)胞進(jìn)行攻擊，誘導(dǎo)自身免疫產(chǎn)生自身抗體[6]。HCV感染可導(dǎo)致肝細(xì)胞破壞，并釋放大量肝組織成分及病毒抗原，使自身反應(yīng)性 T淋巴細(xì)胞被激活并表達(dá)細(xì)胞因子，高表達(dá)的細(xì)胞因子促使Th2的分化，促進(jìn)自身反應(yīng)性B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體。另有研究發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞功能的異常與HCV感染產(chǎn)生自身抗體有一定的聯(lián)系。Roughan等[7]研究發(fā)現(xiàn)，HCV感染削弱了機(jī)體的免疫耐受，使自身反應(yīng)性B細(xì)胞克隆增殖，產(chǎn)生自身抗體。Mizuochi等[8]研究表明，HCV感染者血漿中產(chǎn)生自身抗體和類風(fēng)濕因子的CD5+B細(xì)胞增多，其血漿中白細(xì)胞介素4、白細(xì)胞介素10和白細(xì)胞介素12水平顯著升高，它保護(hù)了外周血CD5+B細(xì)胞免受凋亡從而使HCV感染者血清中自身抗體升高。此外，過度的B細(xì)胞刺激因子表達(dá)也可能是刺激機(jī)體產(chǎn)生自身抗體的原因[9]。

2 HCV感染者血清自身抗體特征

近年來的研究表明，HCV患者至少有一項(xiàng)血清自身抗體的檢出率為47.0%，顯著高于普通人群[10]。其血清中可檢測(cè)到的自身抗體包括抗核抗體(antinuclear antibody,ANA)、抗線粒體抗體、抗平滑肌抗體(anti-smooth muscle antibody,ASMA)、LKM-Ⅰ、抗可溶性肝抗原抗體、抗肝細(xì)胞質(zhì)抗體Ⅰ型、抗肝特異性蛋白抗體、抗細(xì)胞骨架抗體、抗胃壁細(xì)胞抗體、抗心肌抗體、抗甲狀腺抗體、類風(fēng)濕因子等。其中檢出率最高為ANA、ASMA，其余肝抗原自身抗體的檢出率≤10%[11-12]。Williams等[13]檢測(cè)了963例慢性HCV感染者的ANA及ASMA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ANA陽性率與年齡有關(guān)，與性別、酒精攝入量、種族、HCV基因型等無關(guān)；ASMA陽性率與男性肝匯管區(qū)界面炎癥嚴(yán)重程度相關(guān)，與其他肝臟部位炎癥程度、肝功能檢測(cè)、免疫球蛋白無相關(guān)性。覃益華[14]也檢測(cè)了115例HCV感染后患者的自身抗體，分析了性別、年齡與預(yù)后的關(guān)系后發(fā)現(xiàn)自身抗體與年齡、肝硬化呈正相關(guān)，與性別無關(guān)，說明病程越長(zhǎng)，肝細(xì)胞損傷越重。唐葵[15]研究發(fā)現(xiàn)，HCV感染者中HCV-RNA陽性組類風(fēng)濕因子和ANA陽性率顯著高于HCV-RNA陰性組，表明HCV感染患者自身抗體的檢出率與病毒的復(fù)制有關(guān)。

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)是由于自身免疫所引起的一種慢性肝炎綜合征。一般情況下，HCV與AIH較容易鑒別。然而，當(dāng)病毒感染和自身免疫現(xiàn)象共存時(shí)，AIH與HCV感染所誘導(dǎo)的自身免疫不易鑒別。趙平等[16]對(duì)HCV和AIH患者中的自身抗體進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)HCV組和AIH組自身抗體種類大致相同，但HCV組中ANA、ASMA、LKM-Ⅰ等自身抗體滴度顯著低于AIH組，說明HCV可誘導(dǎo)機(jī)體出現(xiàn)免疫紊亂，其血清中ANA、ASMA、LKM-Ⅰ等抗體滴度水平有助于鑒別HCV和AIH。

3 自身抗體與疾病的關(guān)系

HCV在感染機(jī)體的同時(shí)，可通過多種途徑損害自身免疫系統(tǒng)，削弱或破壞機(jī)體的免疫耐受，誘導(dǎo)產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)，使病情遷延不愈[17]。自身抗體的產(chǎn)生是其病變發(fā)展過程中的特征性表現(xiàn)。王國(guó)強(qiáng)等[18]分析了76例慢性HCV患者自身抗體的檢測(cè)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)自身抗體陽性組年齡較陰性組高，自身抗體陽性組血清膽堿脂酶、白蛋白水平顯著低于陰性組，表明慢性HCV合并自身免疫系統(tǒng)異常時(shí)，其肝臟儲(chǔ)備能力下降，肝臟損傷程度較重。有研究發(fā)現(xiàn)，在自身抗體陽性的HCV感染者血清中可出現(xiàn)較高的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、γ球蛋白和免疫球蛋白G水平，表明自身抗體的出現(xiàn)可使肝臟炎癥加重[19]。李文淑等[20]分析了自身抗體陽性慢性HCV感染者肝臟詳細(xì)病理改變，發(fā)現(xiàn)自身抗體陽性HCV感染者血清谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平顯著升高，肝臟融合壞死和點(diǎn)灶狀壞死顯著高于自身抗體陰性HCV感染者，但兩組在肝臟纖維化程度方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明HCV感染伴發(fā)自身免疫現(xiàn)象會(huì)導(dǎo)致肝臟炎癥活動(dòng)度的加重，但不影響肝臟纖維化程度。上述研究表明，HCV感染誘導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)與疾病的嚴(yán)重程度、病程長(zhǎng)短有關(guān)，其自身抗體的出現(xiàn)往往提示體內(nèi)免疫功能已出現(xiàn)紊亂，自身抗體與肝細(xì)胞相互作用可使肝細(xì)胞發(fā)生超敏反應(yīng)損傷肝細(xì)胞和轉(zhuǎn)氨酶的釋放[21]。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們逐步意識(shí)到HCV感染不僅可以引起肝臟損害，而且常合并自身免疫損傷及肝外病變。Zarebska-Michaluk等[22]觀察了340例未經(jīng)治療的慢性HCV感染者，發(fā)現(xiàn)210例患者中出現(xiàn)至少一種肝外表現(xiàn)，包括自身免疫性甲狀腺病、皮膚病、2型糖尿病等常見疾病，還有少見的干燥綜合征、腎病、多發(fā)神經(jīng)病、B細(xì)胞淋巴瘤。Mohammed等[23]對(duì)306例慢性HCV感染患者的臨床癥狀觀察發(fā)現(xiàn)，有風(fēng)濕病表現(xiàn)者為16.39%，乏力1.9%，干燥8.8%，關(guān)節(jié)痛6.5%，纖維肌痛1.9%，肌痛1.3%，關(guān)節(jié)炎0.7%，冷球蛋白血癥血管炎0.7%，自身免疫性溶血0.7%和血小板減少0.7%，表明HCV常伴有自身免疫現(xiàn)象，這可能與HCV感染具有泛嗜性以及HCV誘導(dǎo)機(jī)體免疫紊亂有關(guān)。然而，自身抗體是肝組織損傷的結(jié)果還是誘因，與病毒對(duì)肝細(xì)胞的作用是否相關(guān)都不清楚，其HCV感染伴發(fā)自身免疫現(xiàn)象對(duì)機(jī)體各器官的損傷機(jī)制有待深入研究。

4 自身抗體與抗病毒治療

目前，臨床上常用干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性HCV，但干擾素在治療過程中有可能誘發(fā)或加重自身免疫[24]。因此，在HCV合并自身抗體陽性者的抗病毒治療中應(yīng)注意評(píng)估HCV感染患者的自身免疫狀況。楊建軍等[25]通過檢測(cè)HCV患者抗病毒治療前、中、后自身抗體的動(dòng)態(tài)變化發(fā)現(xiàn)，在抗病毒治療中自身抗體可出現(xiàn)不同程度的升高，抗病毒治療結(jié)束后，部分自身抗體可降低至治療前水平，甚至某些自身抗體隨著病情的好轉(zhuǎn)而消失，說明干擾素能夠增強(qiáng)自身免疫反應(yīng)，自身抗體的高低可以預(yù)測(cè)抗病毒的療效。Chen等[26]對(duì)460例ANA、ASMA陽性HCV感染患者用干擾素或干擾素聯(lián)合利巴韋林治療24周，發(fā)現(xiàn)自身抗體陽性的HCV感染者未見AST顯著升高及發(fā)展為嚴(yán)重的全身性自身免疫病。何妍梅[27]研究發(fā)現(xiàn)，自身抗體陽性的HCV感染者治療結(jié)束時(shí)其生化學(xué)應(yīng)答與病毒學(xué)應(yīng)答率顯著高于自身抗體陰性者，不良反應(yīng)較少。然而，Hadziyannis等[28]研究表明，自身抗體陽性的丙肝患者對(duì)干擾素聯(lián)合利巴韋林治療的應(yīng)答率低，易出現(xiàn)發(fā)熱、食欲減退甚至嚴(yán)重的自身免疫疾病等不良反應(yīng)。還有研究表明，低滴度的自身抗體，以抗病毒作用為主，高滴度時(shí)則抑制免疫反應(yīng)，即自身抗體在低滴度時(shí)，不直接影響免疫系統(tǒng)功能，在高滴度時(shí)才與自身免疫性疾病密切相關(guān)[29]。對(duì)于低滴度自身抗體陽性的HCV患者的治療，自身抗體不影響抗病毒治療的反應(yīng)，但存在高滴度自身抗體并且基因型呈Ⅰ型時(shí)，用干擾素治療就會(huì)使病情惡化、影響預(yù)后[30]。因此，在HCV感染患者治療過程中，進(jìn)行自身抗體的檢測(cè)以及滴度的監(jiān)測(cè)，評(píng)估免疫狀況。

5 小 結(jié)

HCV是一種嗜肝RNA病毒，由于HCV常能逃避機(jī)體的免疫識(shí)別，感染后易慢性化，繼而演變?yōu)槁訦CV、肝硬化和肝細(xì)胞癌，嚴(yán)重威脅著人類的身體健康。目前，HCV與自身免疫的關(guān)系已有較多的研究，但其發(fā)病機(jī)制、HCV感染者所并發(fā)的自身免疫紊亂是否與血清中存在的自身抗體相關(guān)以及對(duì)疾病的嚴(yán)重程度和轉(zhuǎn)歸有何影響等問題仍不明確，有待于深入研究。HCV感染者血清中自身抗體的出現(xiàn)往往提示體內(nèi)免疫功能已出現(xiàn)紊亂。因此，HCV感染者有必要進(jìn)行自身抗體檢測(cè)，這對(duì)實(shí)施個(gè)體化治療具有重要的臨床意義。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì).丙型肝炎防治指南[J].中華內(nèi)科雜志,2004,43(7):551-555.

[2] Mishiro S,Hoshi Y,Tokeda K,etal.Non-A,non-B hepatitis specific antibodies directed at host-derived epitope:implication for an autoimmune process[J].Lancet,1990,336(8728):1400-1403.

[3] Kerkar N,Choudhuri K,Ma Y,etal.Cytochrome P4502D6(193-212):a new immunodominant epitope and target of virus/self cross-reactivity in liver kidney microsomal autoantibody type 1-positive liver disease[J].J Immunol,2003,170(3):1481-1489.

[4] Sutti S,Vidali M,Mombello C,etal.Breaking self-tolerance toward cytochrome P4502E1 (CYP2E1) in chronic hepatitis C:possible role for molecular mimicry[J].J Hepatol,2010,53(3):431-438.

[5] Sutti S,Vidali M,Mombello C,etal.Conformational anti-cytochrome P4502E1 (CYP2E1) auto-antibodies contribute to necro-inflammatory injury in chronic hepatitis C[J].J Viral Hepat,2010,17(10):685-690.

[6] Kammer AR,van der Burg SH,Grabscheid B,etal.Molecular mimicry of human cytochrome p450 by hepatitis C virus at the level of cytotoxic T cell recognition[J].J Exp Med,1999,190(2):169-176.

[7] Roughan JE,Reardon KM,Cogburn KE,etal.Chronic hepatitis C virusinfectionbreaks tolerance and drives polyclonal expansion of autoreactive B cells[J].Clin Vaccine Immunol,2012,19(7):1027-1037.

[8] Mizuochi T,Ito M,Takai K,etal.Differential susceptibility of peripheral blood CD5+and CD5-B cells to apoptosis in chronic hepatitis C patients[J].Biochem Biophys Res Commun,2009,389(3):512-515.

[9] 戴列軍.B淋巴刺激因子與慢性丙型肝炎自身免疫現(xiàn)象關(guān)系的研究[D].長(zhǎng)沙：中南大學(xué),2008.

[10] 李穎,徐鑫,劉沛,等.慢性丙型肝炎患者自身抗體檢測(cè)的臨床意義[J].肝臟,2007,12(1):17-19.

[11] 彭道榮,余妍,王宇,等.丙型肝炎病毒感染患者血清肝特異性自身抗體的檢測(cè)及臨床研究[J].實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué),2007,14(6):1699-1701.

[12] 王蓉,耿秀蓉,覃沙,等.自身抗體在丙型肝炎和自身免疫性肝炎中的特點(diǎn)分析[J].四川醫(yī)學(xué),2011,32(2):253-256.

[13] Williams MJ,Lawson A,Neal KR,etal.Autoantibodies in chronic hepatitis C virus infection and their association with disease profile[J].J Vira Hepat,2009,16(5):325-331.

[14] 覃益華.丙型肝炎患者自身抗體檢測(cè)115例結(jié)果分析[J].醫(yī)學(xué)信息:中旬刊,2011,24(4):1292-1293.

[15] 唐葵.60例丙型肝炎病毒感染者血清自身抗體水平測(cè)定分析[J].右江醫(yī)學(xué),2010,38(5):556-557.

[16] 趙平,王江濱,焦健.慢性丙型肝炎患者合并肝外自身免疫現(xiàn)象及自身抗體分析在與自免疫性肝炎鑒別診斷中的意義[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2010,30(15):2097-2099.

[17] Thimme R,Bukh J,Spangenberg HC,etal.Viral and immunological determinants of hepatitis C virus clearance,persistence,and disease[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2002,99(24):15661-15668.

[18] 王國(guó)強(qiáng),林偉.慢性丙型肝炎患者血清自身抗體與胰島素抵抗的相關(guān)性分析[J].海南醫(yī)學(xué),2012,23(4):91-92.

[19] Chrétien P,Chousterman M,Abd Alsamad I,etal.Non-organ-specific autoantibodies in chronic hepatitis C patients:association with histological activity and fibrosis[J].J Autoimmun,2009,32(3/4):201-205.

[20] 李文淑,趙景民,周光德,等.HCV感染者自身抗體對(duì)肝臟損傷的影響[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志:電子版,2011,5(20):5969-5973.

[21] Hsieh MY,Dai CY,Lee LP,etal.Antinuclear antibody is associated with a more advanced fibrosis and lower RNA levels of hepatitis C virus in patients with chronic hepatitis[J].J Clin Pathol,2008,61(3):333-337.

[22] Zarebska-Michaluk DA,Lebensztejn DM,Kryczka WM,etal.Extrahepatic manifestations associated with chronic hepatitis C infections in Poland[J].Adv Med Sci,2010,55(1):67-73.

[23] Mohammed RH,ElMakhzangy HI,Gamal A,etal.Prevalence of rheuma-tologic manifestations of chronic hepatitis C virus infection among Egyptians[J].Clin Rheumatol,2010,29(12):1373-1380.

[24] Longman RS,Talal AH,Jacobson IM,etal.Presence of functional dendritic cells in patients chronically infected with hepatitis C virus[J].Blood,2004,103(3):1026-1029.

[25] 楊建軍,李朝霞,田淑菊,等.慢性丙型病毒性肝炎患者自身抗體動(dòng)態(tài)變化與HCV-RNA基因型關(guān)系研究[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2012,33(24):2960-2962.

[26] Chen CH,Lee CM,Chen CH,etal.Prevalence and clinical relevance of serum autoantibodies in patients with chronic hepatitis C[J].Chang Gung Med J,2010,33(3):258-265.

[27] 何妍梅.慢性丙型肝炎伴自身抗體陽性患者抗病毒治療的臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2012,10(23):343-435.

[28] Hadziyannis SJ,Vassilopoulos D.Complex management issues:management of HCV in the atypical patient[J].Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol,2000,14(2):277-291.

[29] 沈芳,蔣偉倫,蔡楓,等.丙型肝炎患者血清自身抗體的檢測(cè)與意義[J].上海醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)雜志,2011,3(16):174-176.

[30] Hsieh MY,Dai CY,Lee LP,etal.Antinuclear antibody titer and treatment response to peginterferon plus ribavirin for chronic hepatitis C patients[J].Kaohsiung J Med Sci,2012,28(2):86-93.