孟怡辰(綜述),高霄飛(審校)

(1.第二軍醫(yī)大學臨床醫(yī)學八年制2009級，上海 200433； 2.第二軍醫(yī)大學神經生物學教研室，上海 200433)

突觸的可塑性是指在外界環(huán)境改變的條件下，突觸之間連接、傳遞效率發(fā)生變化的能力。突觸效率的改變使神經元之間聯(lián)系增強，能夠促進記憶的形成。突觸可塑性在記憶形成過程中對信息的儲存起到了重要作用。有報道稱突觸可塑性就是學習記憶的機制[1]。突觸可塑性從時間上可以分為短時程和長時程突觸可塑性，其中長時程突觸可塑性的重要表現(xiàn)形式是長時程增強(long-term potentiation,LTP)。LTP是指突觸前末梢受到強直刺激后，突觸后神經元出現(xiàn)的一種突觸后電位持續(xù)性增強現(xiàn)象。LTP被認為是學習記憶的神經基礎，是研究學習和記憶的理想模型[2]。Bliss等[3]對家兔穿通通路進行高頻刺激，發(fā)現(xiàn)齒狀回突觸傳遞效率明顯持續(xù)增高的現(xiàn)象，首次提出了LTP現(xiàn)象，此后，LTP現(xiàn)象備受神經科學界關注。突觸聯(lián)系所在部位不同，LTP產生機制也不同。本文對海馬部位突觸后LTP的可能分子機制進行綜述。

1 LTP的誘導產生

LTP產生的關鍵步驟是突觸后細胞鈣離子的內流。突觸后細胞有豐富鈣離子時有利于產生LTP，研究發(fā)現(xiàn)鉀離子通道Kv7被阻斷能夠增強鈣離子內流,進而促進LTP的產生[4-5]。在絕大多數(shù)可以產生LTP的突觸中，N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體的激活介導突觸后細胞內鈣離子的積累。突觸后膜除極，谷氨酸結合并激活NMDA受體，使鈣離子通道打開[6]。隨后，進入的鈣離子激活一系列下游信號通路的酶，包括鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ和蛋白激酶C。鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ的激活可誘導海馬CA1區(qū)產生LTP；鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ誘導LTP的途徑為胞內鈣離子與鈣調蛋白結合增加，形成的復合物除去自身抑制序列的鄰近序列，與鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ結合，使鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ發(fā)生自身磷酸化，鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ可以移位至突觸后密集區(qū)(postsynaptic density，PSD)，與α-輔肌動蛋白、PSD95、突觸黏附分子等PSD上的蛋白結合；結合后的復合物促進α-氨基羥甲基惡唑丙酸(alpha amino hydroxy methyl oxazole propionic acid,AMPA)受體在突觸后膜上的錨定，增強突觸后膜受體的敏感性進而影響LTP的產生，而且鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ的激活能夠產生逆行信使影響神經遞質的釋放，間接影響LTP的誘導產生[7-8]。

鈣離子通過谷氨酸受體進入胞內。NMDA受體是一種分布于突觸后膜的化學、電壓雙門控的特殊離子通道，因其既需要電壓信號又需要遞質才能激活的特性被稱為“同時性檢測器”，其對鈣離子有較強的通透性[6]。NMDA受體活性及其亞基類型數(shù)量的改變均可以誘導LTP[7]。證明NMDA受體誘導LTP產生的有力證據(jù)是應用NMDA受體拮抗劑美金胺可以抑制LTP的產生[9]。

NMDA受體亞基類型的數(shù)量變化能夠影響LTP的產生。NMDA受體主要由NR1和NR2兩種亞基按照一定比例構成，在腦的不同部位兩種亞基表達數(shù)量不同[10-11]。研究證實，敲除NR2A或者NR2B亞基均可導致LTP產生不完全[11-12]；隨著NMDA受體亞基NR2B的表達增加，海馬CA1區(qū)的LTP也會隨之增強[13]。馬達分子驅動蛋白族成員17(kinesin family member，KIF17)在哺乳動物神經元中大量表達，被認為是NR2B囊泡的轉運體[14]。近期研究發(fā)現(xiàn)，腺苷環(huán)磷酸反應原件結合蛋白介導KIF17和NR2B的高水平表達，使得KIF17轉運NR2B能力增強，加快了NMDA受體的合成，產生更加穩(wěn)定的LTP[15]。也有研究發(fā)現(xiàn)，腦額葉前皮質NR2B亞基的過度表達能夠促進額葉前皮質LTP的產生[16-17]。需鈣蛋白酶被鈣離子激活后可以降解NMDA受體，使之在PSD上的數(shù)量減少。細胞周期依賴蛋白激酶5可以調控需鈣蛋白酶對NR2B亞基的降解作用，細胞周期依賴蛋白激酶5基因敲除的成年大鼠NR2B降解減少，NMDA介導的電流增強，LTP隨之增強。孤啡肽受體敲除的小鼠LTP顯著增強，表明孤啡肽受體也可以影響突觸可塑性，其具體機制仍不清楚，但敲除孤啡肽受體可以增強NMDA受體功能并更快地激活下游α鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ[18]。

2 LTP的增強

研究發(fā)現(xiàn)，需鈣蛋白酶可以通過截短一系列細胞骨架蛋白對細胞形狀進行調控[19]。神經元中內流的鈣離子激活需鈣蛋白酶，解離肌動蛋白細胞骨架并使部分黏附分子受體失活。腦源性神經營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)對LTP的產生具有重要作用，而其發(fā)揮作用的可能機制就是通過細胞外調節(jié)蛋白激酶介導的磷酸化增強需鈣蛋白酶的活性[20-21]。

LTP主要通過突觸后膜細胞骨架的改變而實現(xiàn)。PSD是突觸后膜細胞骨架纖維特化區(qū)域，調節(jié)細胞黏附性和受體聚集、功能[22]。PSD上有3種跨膜受體分別負責接受谷氨酸神經遞質、黏附、調節(jié)，靜息狀態(tài)下的突觸后膜是一個處于相對穩(wěn)定狀態(tài)的細胞骨架結構，由膜收縮蛋白及其他蛋白交聯(lián)形成的肌動蛋白纖維構成。PSD上的調節(jié)受體被稱為突觸調節(jié)子，包括腺苷A1受體、雌激素β受體以及BDNF的酪氨酸激酶受體B[23-27]。BDNF和雌激素能夠促進突觸后膜細胞骨架的變構，而腺苷具有相反的作用，這三者作用于兩條Rho鳥苷三磷酸酶相關的肌動蛋白信號途徑，共同調節(jié)LTP的維持時間和強度[23]。第一條途徑由RhoA及效應物等參與。正絲切蛋白是一類高活性能切斷肌動蛋白的蛋白質，它的磷酸化能夠影響細胞骨架的聚合[28]；第二條途徑由Rac、細胞分裂周期蛋白42及p21激活性激酶等參與。p21激活性激酶已被證實在多種細胞內參與細胞骨架的重組[29]。雌激素激活RhoA，促進肌動蛋白聚合和LTP形成，而雌激素抑制劑可以明顯影響LTP的產生[30]。卵巢切除的中年小鼠LTP產生障礙，可對其注射雌激素進行治療[28]。腺苷阻斷RhoA的作用，使Rho鳥苷三磷酸酶利用率降低，從而抑制LTP。雌激素和腺苷都作用于第一條途徑；BDNF同時作用于兩條途徑。BDNF是研究最廣的LTP調控因子，它對肌動蛋白細胞骨架的影響非常強烈。研究發(fā)現(xiàn)，清除BDNF能夠阻斷肌動蛋白的聚合作用，同時阻斷LTP；卵巢切除的大鼠由于缺乏雌激素可觀察到細胞骨架重組和LTP的異常，而BDNF的上調則可以使這種異?；謴蚚25，27,31]。

AMPA受體作為突觸后膜上的一種重要受體，可以被鈣離子/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ復合體磷酸化而具有更強的通透性，但是AMPA受體功能的改變主要是由于突觸后膜上數(shù)量的改變，PSD結構的改變?yōu)锳MPA受體提供了更多的錨定位點。AMPA受體調控LTP主要通過改變膜上和胞內AMPA受體數(shù)量的比例[32-33]。有研究發(fā)現(xiàn)，雷神之酶(thorase)通過分解羥基-5-甲基-4-異惡唑受體-谷氨酸受體相互作用蛋白1復合物，介導AMPA受體的內化作用,雷神之酶過度表達使突觸后膜上AMPA受體數(shù)量減少，進而對LTP進行調控[34]。被認為與記憶有關的基因KIBRA，也能通過調控AMPA受體的循環(huán)使膜上AMPA受體數(shù)量發(fā)生變化，影響LTP的維持[35]。

3 小 結

以上總結了LTP在誘導和增強兩個階段的可能分子機制。LTP的誘導表達及維持是受到多種受體、物質，多條信號途徑協(xié)同影響的一個連續(xù)復雜過程。LTP產生和維持的機制正在不斷被發(fā)現(xiàn)，隨著深入地研究，將會有更多的影響因素被發(fā)現(xiàn)。動態(tài)觀察所有因素在環(huán)路中的調控作用是一個難題，還需要更清楚地掌握突觸的納米結構，采取更先進的檢測方法，能夠在活體動物體內研究可塑性通路。這樣的研究對于LTP的具體機制以及腦功能的認識、腦潛能的開發(fā)等都會產生深刻影響。

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