仝 佳(綜述)，孫 琳(審校)

(1.山東大學(xué)，濟(jì)南 250012； 2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 濟(jì)寧 272029)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一。眾所周知，DR可以導(dǎo)致視力下降，然而DR同時(shí)是糖尿病患者心腦血管并發(fā)癥的“預(yù)警信號(hào)”卻未被廣泛認(rèn)可。近年來，學(xué)者們使用眼底照相技術(shù)量化了視網(wǎng)膜病變與心腦血管并發(fā)癥的聯(lián)系，研究表明視網(wǎng)膜病變不但與腦卒中、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、腎功能減退等關(guān)系密切，還與心血管疾病的亞臨床標(biāo)志(如冠狀動(dòng)脈鈣化及心肌重構(gòu))相關(guān)。DR不但是視網(wǎng)膜微血管損傷的標(biāo)志，同時(shí)也應(yīng)該作為血糖代謝紊亂引起的心腦血管異常的指標(biāo)。現(xiàn)將DR與心血管疾病研究進(jìn)展綜述如下。

1 DR與腦血管疾病

糖尿病為腦血管疾病的危險(xiǎn)因素之一，可使腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加1.5～3倍，糖化血紅蛋白升高1%，則腦卒中病死率優(yōu)勢比為1.37[1]。合并糖尿病患者的腦卒中多由穿入腦皮質(zhì)、深部白質(zhì)、灰質(zhì)核團(tuán)的小動(dòng)脈的病變引起，微血管病變在糖尿病患者腦卒中的發(fā)生中有重要的作用。由于缺乏簡便的檢測方法，目前對腦微循環(huán)的研究甚少。然而，視網(wǎng)膜與大腦微血管系統(tǒng)有相似的胚胎學(xué)起源、解剖學(xué)特點(diǎn)、生理學(xué)特性。輕度視網(wǎng)膜病變，如視網(wǎng)膜出血、棉絮狀軟性滲出與小血管的動(dòng)脈硬化、視網(wǎng)膜缺血、毛細(xì)血管閉塞及血-視網(wǎng)膜屏障的破壞有關(guān)，糖尿病患者腦微血管系統(tǒng)同樣存在增殖性改變。視網(wǎng)膜血管與顱內(nèi)血管的病理學(xué)改變相似，眼底血管損傷也許可以反映大腦微循環(huán)的病變。

大量流行病學(xué)調(diào)查研究表明，視網(wǎng)膜病變與糖尿病患者腦卒中及其他腦血管疾病相關(guān)。DR流行病學(xué)調(diào)查顯示，1型糖尿病患者腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)隨著視網(wǎng)膜病變加重而逐漸升高[2]。WHO糖尿病血管疾病的跨國研究分析指出，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)人群中DR與腦卒中的發(fā)生相關(guān)[3]。Petitti等[4]對2 124例糖尿病患者隨訪研究發(fā)現(xiàn)，DR患者非栓塞性腦卒中的相對危險(xiǎn)度為4.0(95%CI1.0～14.5)，DR患者合并相當(dāng)高的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。動(dòng)脈硬化危險(xiǎn)因素社區(qū)研究(Atherosclerosis Risk in Communities，ARIC)對中年T2DM患者的隨訪研究表明，即使合并微血管瘤或視網(wǎng)膜出血等早期DR，急性缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)同樣增加2倍，DR是缺血性腦卒中的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。ARIC另一項(xiàng)隨訪研究指出，合并DR的患者腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加4倍，如果同時(shí)合并視網(wǎng)膜病變以及腦白質(zhì)變性，則腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加18倍。視網(wǎng)膜病變以及腦組織損傷的征象同時(shí)存在則亞臨床的腦血管病變更為嚴(yán)重、廣泛[6]。

除了腦卒中事件，DR與其他腦血管疾病的關(guān)系也得到了證實(shí)。ARIC研究顯示，視網(wǎng)膜血管異常與認(rèn)知障礙[7]以及腦萎縮[8]有關(guān)。心血管健康研究同樣支持視網(wǎng)膜病變與認(rèn)知功能障礙以及癡呆相關(guān)[9]。

2 DR與心臟疾病

糖尿病患者存在心肌毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹及基膜增厚，糖尿病患者心肌超微結(jié)構(gòu)可見線粒體結(jié)構(gòu)退化、脂肪浸潤膠原纖維，毛細(xì)血管基膜增厚甚至導(dǎo)致阻塞，大約有1/3的糖尿病性心臟病與微循環(huán)障礙有關(guān)[10]。

目前已有大量的臨床調(diào)研證明DR患者心臟疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。ARIC對T2DM患者的隨訪研究證明，DR患者急性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加1倍，致死性冠心病事件的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍[11]。ARIC另一項(xiàng)研究顯示，DR的存在使糖尿病患者心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加2.5倍。校正了血糖、頸動(dòng)脈粥樣硬化、血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)后，這種高風(fēng)險(xiǎn)仍存在[12]。Gimeno-Orna等[13]研究證明，非增殖期、增殖期視網(wǎng)膜病變均是T2DM患者急性心血管疾病的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，合并增殖期視網(wǎng)膜病變的患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)更高。

關(guān)于1型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變與心血管事件的關(guān)系的報(bào)道較少，且結(jié)論不一致。DR流行病學(xué)研究指出,1型糖尿病患者的視覺障礙與缺血性心臟病病死率有關(guān)[14]。而歐洲糖尿病前瞻性研究表明，非增殖期視網(wǎng)膜病變與急性心血管事件無關(guān)，增殖期視網(wǎng)膜病變患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)雖增加2倍，但無明顯相關(guān)性[15]。

Juutilainen等[16]對芬蘭T2DM人群研究指出，微血管病變在女性冠心病的發(fā)展過程中更重要。然而，ARIC對T2DM的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，冠心病的風(fēng)險(xiǎn)在男性及女性中均增加，女性卒中風(fēng)險(xiǎn)略高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。Targher等[17]表明，背景期視網(wǎng)膜病變與增殖期視網(wǎng)膜病變均可增加心血管事件的危險(xiǎn)度，性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。微血管病變在心臟疾病的進(jìn)展過程中是否存在性別差異尚無定論，需更多的臨床流行病學(xué)調(diào)查證據(jù)。

視網(wǎng)膜病變與糖尿病患者亞臨床的心肌改變也得到證實(shí)。DR患者更易合并冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備減少[18]、冠狀動(dòng)脈造影所示的冠狀動(dòng)脈狹窄[19]、嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈鈣化[20]、心肌結(jié)構(gòu)功能異常[21]及左心室心肌重構(gòu)[22]。

3 糖尿病血管并發(fā)癥的共同發(fā)病機(jī)制

大量的流行病學(xué)調(diào)查證明,視網(wǎng)膜病變與心腦血管疾病的關(guān)系密切。微血管病變參與心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展可部分解釋其中的相關(guān)性。糖尿病大血管和微血管并發(fā)癥可能存在同一發(fā)病機(jī)制。

3.1氧化應(yīng)激 糖尿病患者代謝異常引起大/微血管內(nèi)皮細(xì)胞以及心肌細(xì)胞內(nèi)線粒體內(nèi)超氧化物產(chǎn)生過多是形成糖尿病心腦血管并發(fā)癥的中心環(huán)節(jié)?；钚匝踝杂苫铀貲NA斷裂，而使核內(nèi)DNA修飾酶聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly-ADP-ribose polymerase，PARP)過度激活，消耗煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，繼而抑制磷酸甘油醛脫氫酶的活性，最終使糖代謝途徑的中間產(chǎn)物3-磷酸甘油醛、6-磷酸果糖乃至葡萄糖的堆積。積聚的代謝產(chǎn)物通過多元醇通路、晚期糖基化終末產(chǎn)物增加、蛋白激酶C激活以及己糖胺途徑參與血管并發(fā)癥的形成。同時(shí)，活性氧自由基可以直接抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶、前列環(huán)素合酶的活性，促進(jìn)內(nèi)皮功能紊亂，加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成?；钚匝踝杂苫€可通過以上途徑促進(jìn)血管再生代償組織缺血，并激活一系列促炎通路，同時(shí)引起表觀遺傳變異，即使在血糖水平正常時(shí)，促炎基因的也會(huì)持續(xù)表達(dá)，形成慢性炎癥[23]。

3.2微RNA表達(dá)異常 微RNA(microRNA，miRNA)為一類非編碼RNA，參與糖尿病患者血管生成、血管損傷、內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。miRNA通過復(fù)雜的信號(hào)通路參與細(xì)胞分化、遷移以及存活。糖尿病患者中miR-126在內(nèi)皮祖細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，通過Spred-1抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞的遷移、增殖，使機(jī)體修復(fù)血管損傷的能力下降[24]。高血糖狀態(tài)下，miR-221的表達(dá)增加，通過靶向調(diào)節(jié)干細(xì)胞因子受體c-kit使內(nèi)皮細(xì)胞的移行發(fā)生改變[25]。內(nèi)皮細(xì)胞中miR-222在高血糖環(huán)境中表達(dá)下調(diào)，靶向抑制細(xì)胞的周期蛋白參與晚期糖基化終末產(chǎn)物相關(guān)的內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂[26]。miR-320表達(dá)下降可促進(jìn)血管再生及血管修復(fù)，在糖尿病大鼠心肌微循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞中miR-320高表達(dá)使細(xì)胞增殖及遷移能力下降[27]。同樣，miR-503在合并缺血性損傷的四肢肌肉中表達(dá)上調(diào)，參與高血糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂[28]。

4 糖尿病血管并發(fā)癥治療

4.1藥物治療

4.1.1轉(zhuǎn)酮醇酶激活劑 轉(zhuǎn)酮醇酶參與6-磷酸果糖、三磷酸甘油醛向戊糖磷酸的轉(zhuǎn)化。作為轉(zhuǎn)酮醇酶的輔酶，維生素B1以及維生素B1衍生物苯磷硫銨均可使血管內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)酮醇酶活性增加。在1型糖尿病患者中苯磷硫銨的作用已得到了認(rèn)可[29]。糖尿病患者常合并維生素B1消耗，大劑量維生素B1治療可使2型糖尿病患者的尿蛋白減少[30]。

4.1.2PARP抑制劑 在人工培養(yǎng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)，PARP抑制劑可以阻止高血糖誘導(dǎo)的核因子κB、蛋白激酶C、晚期糖基化終末產(chǎn)物以及己糖胺代謝通路。在動(dòng)物模型中，PARP抑制劑可使糖尿病腎病減輕、神經(jīng)病變緩解[31-32]。

4.1.3超氧化物歧化酶/過氧化氫酶 超氧化物可抑制抗動(dòng)脈粥樣硬化的酶——內(nèi)皮型一氧化氮合酶以及前列環(huán)素合酶的活性。然而，給予超氧化物歧化酶及過氧化氫酶時(shí)，糖尿病動(dòng)物抗粥樣硬化酶活性保持正常。轉(zhuǎn)基因小鼠抗氧化酶的表達(dá)以及給予抗氧化酶均可抑制實(shí)驗(yàn)性DR、糖尿病神經(jīng)病變、心肌病的發(fā)展[33-35]。

4.1.4其他 蛋白激酶C抑制劑——LY333531，抗炎藥物——阿那白滯素、水楊酰水楊酸、己酮可可堿，抗血管內(nèi)皮生長因子藥物——哌加他尼鈉、雷珠單抗、貝伐單抗等均在研究中。實(shí)驗(yàn)性藥物越來越多，但其應(yīng)用于臨床的安全性及有效性有待進(jìn)一步探索。

4.2干細(xì)胞治療 內(nèi)皮祖細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為成熟的血管內(nèi)皮細(xì)胞，形成血管結(jié)構(gòu)。Barcelos等[36]證明，將人胎兒主動(dòng)脈CD133+祖細(xì)胞移植入受傷的小鼠，可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子的釋放，有助于血管生成。Jeong等[37]報(bào)道，將骨髓源性內(nèi)皮祖細(xì)胞灌注入糖尿病大鼠后肢中，可提高坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)速度以及血流量，逆轉(zhuǎn)糖尿病周圍神經(jīng)病變。

4.3基因治療 臨床研究表明，將含有生長因子的基因?qū)胧荏w細(xì)胞后可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、移行以及血管形成[38-39]。Shyu等[38]證明，血管內(nèi)皮生長因子165質(zhì)?？砂踩⒂行У闹委焽?yán)重肢體缺血。Powell等[39]研究表明，缺血肢體內(nèi)肌內(nèi)注射肝細(xì)胞生長因子質(zhì)?？梢蕴岣哐汗嘧?，該方法安全且患者具有良好的耐受性。

5 展 望

眼底血管檢查無創(chuàng)、簡便、易行，應(yīng)將其作為篩查心腦血管病的常規(guī)項(xiàng)目。DR患者應(yīng)及時(shí)評(píng)估危險(xiǎn)因素并采取積極干預(yù)措施，預(yù)防心腦血管疾病終點(diǎn)事件的發(fā)生。同時(shí)，糖尿病血管并發(fā)癥治療方法的新進(jìn)展，為降低糖尿病的致死、致殘率帶來希望。然而，這些治療方案均需要隨機(jī)安慰劑對照、雙盲對照、大型的臨床試驗(yàn)證明其可行性。防治糖尿病血管并發(fā)癥仍任重而道遠(yuǎn)。

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