仝 佳(綜述)，孫 琳(審校)

(1.山東大學(xué)，濟(jì)南 250012； 2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 濟(jì)寧 272029)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一。眾所周知，DR可以導(dǎo)致視力下降，然而DR同時是糖尿病患者心腦血管并發(fā)癥的“預(yù)警信號”卻未被廣泛認(rèn)可。近年來，學(xué)者們使用眼底照相技術(shù)量化了視網(wǎng)膜病變與心腦血管并發(fā)癥的聯(lián)系，研究表明視網(wǎng)膜病變不但與腦卒中、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、腎功能減退等關(guān)系密切，還與心血管疾病的亞臨床標(biāo)志(如冠狀動脈鈣化及心肌重構(gòu))相關(guān)。DR不但是視網(wǎng)膜微血管損傷的標(biāo)志，同時也應(yīng)該作為血糖代謝紊亂引起的心腦血管異常的指標(biāo)?，F(xiàn)將DR與心血管疾病研究進(jìn)展綜述如下。

1 DR與腦血管疾病

糖尿病為腦血管疾病的危險因素之一，可使腦卒中的風(fēng)險增加1.5～3倍，糖化血紅蛋白升高1%，則腦卒中病死率優(yōu)勢比為1.37[1]。合并糖尿病患者的腦卒中多由穿入腦皮質(zhì)、深部白質(zhì)、灰質(zhì)核團(tuán)的小動脈的病變引起，微血管病變在糖尿病患者腦卒中的發(fā)生中有重要的作用。由于缺乏簡便的檢測方法，目前對腦微循環(huán)的研究甚少。然而，視網(wǎng)膜與大腦微血管系統(tǒng)有相似的胚胎學(xué)起源、解剖學(xué)特點、生理學(xué)特性。輕度視網(wǎng)膜病變，如視網(wǎng)膜出血、棉絮狀軟性滲出與小血管的動脈硬化、視網(wǎng)膜缺血、毛細(xì)血管閉塞及血-視網(wǎng)膜屏障的破壞有關(guān)，糖尿病患者腦微血管系統(tǒng)同樣存在增殖性改變。視網(wǎng)膜血管與顱內(nèi)血管的病理學(xué)改變相似，眼底血管損傷也許可以反映大腦微循環(huán)的病變。

大量流行病學(xué)調(diào)查研究表明，視網(wǎng)膜病變與糖尿病患者腦卒中及其他腦血管疾病相關(guān)。DR流行病學(xué)調(diào)查顯示，1型糖尿病患者腦卒中的風(fēng)險隨著視網(wǎng)膜病變加重而逐漸升高[2]。WHO糖尿病血管疾病的跨國研究分析指出，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)人群中DR與腦卒中的發(fā)生相關(guān)[3]。Petitti等[4]對2 124例糖尿病患者隨訪研究發(fā)現(xiàn)，DR患者非栓塞性腦卒中的相對危險度為4.0(95%CI1.0～14.5)，DR患者合并相當(dāng)高的腦卒中風(fēng)險。動脈硬化危險因素社區(qū)研究(Atherosclerosis Risk in Communities，ARIC)對中年T2DM患者的隨訪研究表明，即使合并微血管瘤或視網(wǎng)膜出血等早期DR，急性缺血性腦卒中的風(fēng)險同樣增加2倍，DR是缺血性腦卒中的一個獨(dú)立危險因素[5]。ARIC另一項隨訪研究指出，合并DR的患者腦卒中的風(fēng)險增加4倍，如果同時合并視網(wǎng)膜病變以及腦白質(zhì)變性，則腦卒中的風(fēng)險增加18倍。視網(wǎng)膜病變以及腦組織損傷的征象同時存在則亞臨床的腦血管病變更為嚴(yán)重、廣泛[6]。

除了腦卒中事件，DR與其他腦血管疾病的關(guān)系也得到了證實。ARIC研究顯示，視網(wǎng)膜血管異常與認(rèn)知障礙[7]以及腦萎縮[8]有關(guān)。心血管健康研究同樣支持視網(wǎng)膜病變與認(rèn)知功能障礙以及癡呆相關(guān)[9]。

2 DR與心臟疾病

糖尿病患者存在心肌毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹及基膜增厚，糖尿病患者心肌超微結(jié)構(gòu)可見線粒體結(jié)構(gòu)退化、脂肪浸潤膠原纖維，毛細(xì)血管基膜增厚甚至導(dǎo)致阻塞，大約有1/3的糖尿病性心臟病與微循環(huán)障礙有關(guān)[10]。

目前已有大量的臨床調(diào)研證明DR患者心臟疾病風(fēng)險增加。ARIC對T2DM患者的隨訪研究證明，DR患者急性心血管事件的風(fēng)險增加1倍，致死性冠心病事件的風(fēng)險增加2倍[11]。ARIC另一項研究顯示，DR的存在使糖尿病患者心力衰竭的風(fēng)險增加2.5倍。校正了血糖、頸動脈粥樣硬化、血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)后，這種高風(fēng)險仍存在[12]。Gimeno-Orna等[13]研究證明，非增殖期、增殖期視網(wǎng)膜病變均是T2DM患者急性心血管疾病的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，合并增殖期視網(wǎng)膜病變的患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險更高。

關(guān)于1型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變與心血管事件的關(guān)系的報道較少，且結(jié)論不一致。DR流行病學(xué)研究指出,1型糖尿病患者的視覺障礙與缺血性心臟病病死率有關(guān)[14]。而歐洲糖尿病前瞻性研究表明，非增殖期視網(wǎng)膜病變與急性心血管事件無關(guān)，增殖期視網(wǎng)膜病變患者的心血管事件風(fēng)險雖增加2倍，但無明顯相關(guān)性[15]。

Juutilainen等[16]對芬蘭T2DM人群研究指出，微血管病變在女性冠心病的發(fā)展過程中更重要。然而，ARIC對T2DM的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，冠心病的風(fēng)險在男性及女性中均增加，女性卒中風(fēng)險略高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[11]。Targher等[17]表明，背景期視網(wǎng)膜病變與增殖期視網(wǎng)膜病變均可增加心血管事件的危險度，性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義。微血管病變在心臟疾病的進(jìn)展過程中是否存在性別差異尚無定論，需更多的臨床流行病學(xué)調(diào)查證據(jù)。

視網(wǎng)膜病變與糖尿病患者亞臨床的心肌改變也得到證實。DR患者更易合并冠狀動脈血流儲備減少[18]、冠狀動脈造影所示的冠狀動脈狹窄[19]、嚴(yán)重的冠狀動脈鈣化[20]、心肌結(jié)構(gòu)功能異常[21]及左心室心肌重構(gòu)[22]。

3 糖尿病血管并發(fā)癥的共同發(fā)病機(jī)制

大量的流行病學(xué)調(diào)查證明,視網(wǎng)膜病變與心腦血管疾病的關(guān)系密切。微血管病變參與心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展可部分解釋其中的相關(guān)性。糖尿病大血管和微血管并發(fā)癥可能存在同一發(fā)病機(jī)制。

3.1氧化應(yīng)激 糖尿病患者代謝異常引起大/微血管內(nèi)皮細(xì)胞以及心肌細(xì)胞內(nèi)線粒體內(nèi)超氧化物產(chǎn)生過多是形成糖尿病心腦血管并發(fā)癥的中心環(huán)節(jié)。活性氧自由基加速DNA斷裂，而使核內(nèi)DNA修飾酶聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly-ADP-ribose polymerase，PARP)過度激活，消耗煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，繼而抑制磷酸甘油醛脫氫酶的活性，最終使糖代謝途徑的中間產(chǎn)物3-磷酸甘油醛、6-磷酸果糖乃至葡萄糖的堆積。積聚的代謝產(chǎn)物通過多元醇通路、晚期糖基化終末產(chǎn)物增加、蛋白激酶C激活以及己糖胺途徑參與血管并發(fā)癥的形成。同時，活性氧自由基可以直接抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶、前列環(huán)素合酶的活性，促進(jìn)內(nèi)皮功能紊亂，加速動脈粥樣硬化的形成。活性氧自由基還可通過以上途徑促進(jìn)血管再生代償組織缺血，并激活一系列促炎通路，同時引起表觀遺傳變異，即使在血糖水平正常時，促炎基因的也會持續(xù)表達(dá)，形成慢性炎癥[23]。

3.2微RNA表達(dá)異常 微RNA(microRNA，miRNA)為一類非編碼RNA，參與糖尿病患者血管生成、血管損傷、內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。miRNA通過復(fù)雜的信號通路參與細(xì)胞分化、遷移以及存活。糖尿病患者中miR-126在內(nèi)皮祖細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，通過Spred-1抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞的遷移、增殖，使機(jī)體修復(fù)血管損傷的能力下降[24]。高血糖狀態(tài)下，miR-221的表達(dá)增加，通過靶向調(diào)節(jié)干細(xì)胞因子受體c-kit使內(nèi)皮細(xì)胞的移行發(fā)生改變[25]。內(nèi)皮細(xì)胞中miR-222在高血糖環(huán)境中表達(dá)下調(diào)，靶向抑制細(xì)胞的周期蛋白參與晚期糖基化終末產(chǎn)物相關(guān)的內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂[26]。miR-320表達(dá)下降可促進(jìn)血管再生及血管修復(fù)，在糖尿病大鼠心肌微循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞中miR-320高表達(dá)使細(xì)胞增殖及遷移能力下降[27]。同樣，miR-503在合并缺血性損傷的四肢肌肉中表達(dá)上調(diào)，參與高血糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂[28]。

4 糖尿病血管并發(fā)癥治療

4.1藥物治療

4.1.1轉(zhuǎn)酮醇酶激活劑 轉(zhuǎn)酮醇酶參與6-磷酸果糖、三磷酸甘油醛向戊糖磷酸的轉(zhuǎn)化。作為轉(zhuǎn)酮醇酶的輔酶，維生素B1以及維生素B1衍生物苯磷硫銨均可使血管內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)酮醇酶活性增加。在1型糖尿病患者中苯磷硫銨的作用已得到了認(rèn)可[29]。糖尿病患者常合并維生素B1消耗，大劑量維生素B1治療可使2型糖尿病患者的尿蛋白減少[30]。

4.1.2PARP抑制劑 在人工培養(yǎng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)，PARP抑制劑可以阻止高血糖誘導(dǎo)的核因子κB、蛋白激酶C、晚期糖基化終末產(chǎn)物以及己糖胺代謝通路。在動物模型中，PARP抑制劑可使糖尿病腎病減輕、神經(jīng)病變緩解[31-32]。

4.1.3超氧化物歧化酶/過氧化氫酶 超氧化物可抑制抗動脈粥樣硬化的酶——內(nèi)皮型一氧化氮合酶以及前列環(huán)素合酶的活性。然而，給予超氧化物歧化酶及過氧化氫酶時，糖尿病動物抗粥樣硬化酶活性保持正常。轉(zhuǎn)基因小鼠抗氧化酶的表達(dá)以及給予抗氧化酶均可抑制實驗性DR、糖尿病神經(jīng)病變、心肌病的發(fā)展[33-35]。

4.1.4其他 蛋白激酶C抑制劑——LY333531，抗炎藥物——阿那白滯素、水楊酰水楊酸、己酮可可堿，抗血管內(nèi)皮生長因子藥物——哌加他尼鈉、雷珠單抗、貝伐單抗等均在研究中。實驗性藥物越來越多，但其應(yīng)用于臨床的安全性及有效性有待進(jìn)一步探索。

4.2干細(xì)胞治療 內(nèi)皮祖細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為成熟的血管內(nèi)皮細(xì)胞，形成血管結(jié)構(gòu)。Barcelos等[36]證明，將人胎兒主動脈CD133+祖細(xì)胞移植入受傷的小鼠，可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子的釋放，有助于血管生成。Jeong等[37]報道，將骨髓源性內(nèi)皮祖細(xì)胞灌注入糖尿病大鼠后肢中，可提高坐骨神經(jīng)傳導(dǎo)速度以及血流量，逆轉(zhuǎn)糖尿病周圍神經(jīng)病變。

4.3基因治療 臨床研究表明，將含有生長因子的基因?qū)胧荏w細(xì)胞后可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、移行以及血管形成[38-39]。Shyu等[38]證明，血管內(nèi)皮生長因子165質(zhì)?？砂踩⒂行У闹委焽?yán)重肢體缺血。Powell等[39]研究表明，缺血肢體內(nèi)肌內(nèi)注射肝細(xì)胞生長因子質(zhì)?？梢蕴岣哐汗嘧ⅲ摲椒ò踩一颊呔哂辛己玫哪褪苄?。

5 展 望

眼底血管檢查無創(chuàng)、簡便、易行，應(yīng)將其作為篩查心腦血管病的常規(guī)項目。DR患者應(yīng)及時評估危險因素并采取積極干預(yù)措施，預(yù)防心腦血管疾病終點事件的發(fā)生。同時，糖尿病血管并發(fā)癥治療方法的新進(jìn)展，為降低糖尿病的致死、致殘率帶來希望。然而，這些治療方案均需要隨機(jī)安慰劑對照、雙盲對照、大型的臨床試驗證明其可行性。防治糖尿病血管并發(fā)癥仍任重而道遠(yuǎn)。

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