居慧莉(綜述)，謝娟娟(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市兒童醫(yī)院呼吸科，江蘇 無(wú)錫 214023)

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)是一種“只咳不喘”的不典型哮喘，1972年Glauser[1]首先對(duì)CVA進(jìn)行了描述，認(rèn)為存在一組以咳嗽為主要表現(xiàn)的哮喘患者；這類(lèi)患者除了咳嗽，無(wú)明顯喘息、氣促癥狀，肺部無(wú)哮鳴音，但存在呼吸道高反應(yīng)性。在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家，CVA是引起兒童慢性咳嗽最常見(jiàn)的疾病之一[2-3]。在我國(guó)兒童慢性咳嗽病因的研究中，CVA占據(jù)首位[4]。既往的研究發(fā)現(xiàn)，部分CVA患者可發(fā)展為典型的哮喘而出現(xiàn)明顯喘息癥狀，在成人這一比例達(dá)到30%[5]；在兒童，Todokoro等[6]研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療的CVA發(fā)展為典型哮喘的比例甚至高達(dá)54%。故很多學(xué)者認(rèn)為，CVA是典型哮喘的前驅(qū)癥狀[7-8]。該文主要對(duì)近年來(lái)兒童CVA的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 病理生理

目前有關(guān)CVA的病理生理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，CVA患者具有與典型哮喘相似的呼吸道病理生理改變(包括呼吸道壁嗜酸性粒細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、呼吸道黏膜水腫、平滑肌痙攣和呼吸道內(nèi)炎性分泌物阻塞等)，幾乎所有患者都表現(xiàn)出持續(xù)的呼吸道炎癥、呼吸道高反應(yīng)性及呼吸道重構(gòu)等[9-11]。另外，張慧等[12]報(bào)道，肺炎支原體可誘導(dǎo)免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)E的產(chǎn)生，IgE與肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞的受體結(jié)合，當(dāng)感染持續(xù)存在時(shí)，致敏的肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞就會(huì)釋放組胺等炎性介質(zhì)，加重呼吸道的高反應(yīng)，出現(xiàn)咳嗽和(或) 喘息；同時(shí)，他們還對(duì)106例CVA患兒(觀察組)及90例反復(fù)上呼吸道感染患兒(對(duì)照組)檢測(cè)血清肺炎支原體IgM抗體、外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及血清總IgE水平，發(fā)現(xiàn)CVA患兒肺炎支原體IgM抗體陽(yáng)性率、外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及血清總IgE水平均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明小兒CVA與肺炎支原體感染有高度相關(guān)性，說(shuō)明肺炎支原體感染是CVA發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

2 診 斷

《中國(guó)兒童慢性咳嗽診斷與治療指南(2013年修訂)》明確了CVA的臨床特征和診斷線(xiàn)索：持續(xù)咳嗽>4周，常在夜間和(或)清晨發(fā)作，運(yùn)動(dòng)、遇冷空氣后咳嗽加重，臨床上無(wú)感染征象或經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間抗生素治療無(wú)效；支氣管擴(kuò)張劑診斷性治療可使咳嗽癥狀明顯緩解；肺通氣功能正常，支氣管激發(fā)試驗(yàn)提示呼吸道高反應(yīng)性；有過(guò)敏性疾病史包括藥物過(guò)敏史以及過(guò)敏性疾病陽(yáng)性家族史，過(guò)敏原檢測(cè)陽(yáng)性可輔助診斷；除外其他疾病引起的慢性咳嗽[13]。

3 鑒別診斷

慢性咳嗽是一組臨床癥狀，牽涉多種疾病，目前認(rèn)為除了CVA，上呼吸道咳嗽綜合征(upper airway cough syndrome,UACS)、感染后咳嗽(post-infectious cough,PIC)、胃食管反流性咳嗽(gastroesophageal reflux cough,GERC)亦是引起兒童慢性咳嗽的主要原因[3]。

3.1UACS UACS并非一種疾病，它是多種上呼吸道可以引起慢性咳嗽的疾病的統(tǒng)稱(chēng)，包括鼻炎、咽炎、鼻竇炎、扁桃體炎、腺樣體肥大、鼻息肉等[13]。既往稱(chēng)之為鼻后滴漏(流)綜合征(postnasal drainage syndrome,PNDS)，意即鼻腔分泌物通過(guò)鼻后孔向咽部滴流刺激咽喉部引起咳嗽，也可以通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽刺激咳嗽感受器、增加咳嗽反射的敏感性引起咳嗽；此外，鼻或鼻竇部炎癥反射性引起支氣管收縮也是咳嗽癥狀產(chǎn)生的原因之一[4]。因此，美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)建議用UACS這一名稱(chēng)代替PNDS[2]。在中國(guó)兒童慢性咳嗽的病因研究中，UACS是除CVA以外第二位容易引起兒童慢性咳嗽的原因；UACS咳嗽以清晨和白天明顯，咽部伴隨征象亦明顯，主要表現(xiàn)為咽部異物感，反復(fù)清咽，咽后壁淋巴濾泡增生和黏性分泌物附著等[4]。

3.2PIC PIC也是一組原發(fā)病因的總稱(chēng)?！吨袊?guó)兒童慢性咳嗽診斷與治療指南(2013年修訂)》指出：PIC的病原微生物包括百日咳桿菌、結(jié)核桿菌、病毒(呼吸道合胞病毒、副流感病毒、巨細(xì)胞包涵體病毒)、肺炎支原體、衣原體等；呼吸道感染后咳嗽癥狀持續(xù)超過(guò)4周可考慮PIC，但不應(yīng)超過(guò)8周；其機(jī)制可能是感染引致呼吸道上皮的完整性被破壞，纖毛柱狀上皮細(xì)胞的鱗狀化生以及持續(xù)的呼吸道炎癥伴有暫時(shí)的呼吸道高反應(yīng)性；咳嗽癥狀表現(xiàn)為刺激性干咳或伴少量白色黏痰，咳嗽通常具有自限性，X線(xiàn)胸片檢查無(wú)異常[13]。

3.3GERC 在中國(guó)兒童慢性咳嗽的病因研究中，GERC并不是引起兒童慢性咳嗽的主要原因，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道亦與此結(jié)果不盡相同[14-15]。除了很多基層醫(yī)院缺乏24 h食管下端pH值監(jiān)測(cè)的檢測(cè)設(shè)備、完成該項(xiàng)操作有一定難度以及大部分家長(zhǎng)不同意進(jìn)行此項(xiàng)侵入性操作等原因外，更重要的是與目前兒童臨床對(duì)GERC認(rèn)識(shí)模糊有關(guān)，總以為胃食管反流就是與溢乳、嘔吐有關(guān)，較少認(rèn)識(shí)到與慢性咳嗽的相關(guān)性[4]。GERC的咳嗽癥狀主要發(fā)生于夜間，可在進(jìn)食后加劇[13]。

4 輔助診斷方法

4.1過(guò)敏原檢測(cè) 《中國(guó)兒童慢性咳嗽診斷與治療指南(2013年修訂)》已明確，有過(guò)敏性疾病史以及過(guò)敏性疾病陽(yáng)性家族史是診斷CVA的條件之一[13]。因此，過(guò)敏原檢測(cè)陽(yáng)性有助于CVA的診斷。目前臨床檢測(cè)過(guò)敏原比較常見(jiàn)的方法有以下幾種。①皮內(nèi)注射法：主要針對(duì)吸入過(guò)敏原(如螨蟲(chóng)、花粉、動(dòng)物毛發(fā)等)的檢出；血中IgE檢測(cè)：②血中IgE基礎(chǔ)水平高的兒童更易誘發(fā)CVA[16]，因此這一檢測(cè)可以進(jìn)一步提高CVA的陽(yáng)性檢出率。

4.2支氣管激發(fā)試驗(yàn) CVA患者肺通氣功能可以正常，但存在呼吸道高反應(yīng)性，因此如果有一項(xiàng)檢查手段可以幫助判斷慢性咳嗽患兒是否存在呼吸道高反應(yīng)，對(duì)CVA的診斷將起重要作用。而多位學(xué)者關(guān)于CVA患者支氣管激發(fā)試驗(yàn)的研究證明，支氣管激發(fā)試驗(yàn)是測(cè)定患者呼吸道高反應(yīng)的重要方法之一，因此支氣管激發(fā)試驗(yàn)可視為CVA診斷的關(guān)鍵性指標(biāo)，對(duì)CVA的診斷具有較高的敏感性[17-19]。馬春苓等[20]對(duì)336例慢性咳嗽患者進(jìn)行支氣管激發(fā)試驗(yàn)，以1 s用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)降低至基礎(chǔ)值>20%時(shí),所需 PC20-FEV1(乙酰甲膽堿的藥物濃度)<8 mg/mL視為支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)118例患者支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性，其中112例確診為CVA，證實(shí)了支氣管激發(fā)試驗(yàn)在CVA診斷中的價(jià)值。

4.3呼出氣一氧化氮檢測(cè) 一氧化氮(nitric oxide,NO)是體內(nèi)多種組織或細(xì)胞產(chǎn)生的具有生物活性的無(wú)機(jī)小分子。CVA患者嗜酸性粒細(xì)胞炎性浸潤(rùn)，釋放NO，同時(shí)NO又促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的趨化并抑制其凋亡，因此CVA患者的NO水平明顯高于正常人[21]。呼出氣一氧化氮檢測(cè)(fractional exhaled nitric oxide,FENO)正是利用這一原理對(duì)呼吸道NO的濃度進(jìn)行檢測(cè)。美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸病學(xué)會(huì)也在2009年肯定了FENO作為呼吸道炎癥標(biāo)志物的價(jià)值[22]。張永明等[23]研究發(fā)現(xiàn)，診斷為CVA的患者FENO顯著高于其他病因所致的慢性咳嗽患者，根據(jù)增高的FENO水平診斷CVA具有較高的特異性。FENO檢測(cè)無(wú)創(chuàng)、快速、簡(jiǎn)便且患者配合度高，對(duì)于CVA的診斷具有一定的輔助價(jià)值；但FENO檢測(cè)也有一定的限制，如在檢查前1～2 h患者不可以進(jìn)行劇烈體力活動(dòng)、禁止吸煙、禁食富含氮的食物(如動(dòng)物內(nèi)臟、菠菜等)，禁喝含咖啡因的飲料等，否則易造成檢測(cè)數(shù)據(jù)的假陽(yáng)性[21]。支氣管激發(fā)試驗(yàn)對(duì)CVA診斷的敏感性較高，F(xiàn)ENO對(duì)CVA診斷的特異性較好，如果將支氣管激發(fā)試驗(yàn)和FENO檢測(cè)相結(jié)合，將有助于進(jìn)一步提高對(duì)CVA的診斷效率。

4.4誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)檢查 痰液嗜酸性粒細(xì)胞增多可以作為CVA診斷的一個(gè)條件。近年來(lái)還有文獻(xiàn)報(bào)道，嗜酸性粒細(xì)胞可以產(chǎn)生神經(jīng)生長(zhǎng)因子和白細(xì)胞介素4，在CVA患兒誘導(dǎo)痰中會(huì)出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞、炎性介質(zhì)神經(jīng)生長(zhǎng)因子及白細(xì)胞介素4升高，這3個(gè)指標(biāo)的檢測(cè)在小兒CVA的診斷和治療中具有一定的價(jià)值[24]。但是也有文獻(xiàn)報(bào)道，符合痰液嗜酸性粒細(xì)胞增多標(biāo)準(zhǔn)(>3%)的CVA患者可能僅有1/3左右，因此對(duì)痰嗜酸性粒細(xì)胞不高的慢性咳嗽患者也不能完全排除CVA的診斷，而且對(duì)痰嗜酸性粒細(xì)胞增多的慢性咳嗽患者尚需要與嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎鑒別[25]。因?yàn)閮和瘜?duì)誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)檢查的配合度不高，痰液留取困難，該項(xiàng)檢查在兒童中的推廣尚有待時(shí)日。

5 治 療

5.1吸入糖皮質(zhì)激素 因?yàn)镃VA具有與典型哮喘相似的呼吸道病理生理改變，因此推測(cè)，使用糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids,ICS)早期干預(yù)治療不但可以緩解咳嗽癥狀，還可改善CVA的預(yù)后，防止其遷延發(fā)展為典型哮喘。美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)指南認(rèn)為，絕大多數(shù)CVA患者吸入支氣管擴(kuò)張劑和吸入糖皮質(zhì)激素治療有效[26]。另有研究資料表明，早期吸入ICS治療的CVA發(fā)展為典型哮喘的比率僅為5.7%，且糖皮質(zhì)激素能有效降低CVA患者的呼吸道高反應(yīng)性[5]，但目前對(duì)于吸入治療的時(shí)間缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。有資料表明，CVA咳嗽癥狀完全緩解需吸入ICS 8周以上[26-27]，因此有學(xué)者推薦治療時(shí)間不少于8周[28]，但終止治療后咳嗽可能會(huì)復(fù)發(fā)[29]，目前對(duì)于其復(fù)發(fā)率的研究仍罕見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。孫麗紅等[30]曾給確診為CVA的患兒吸入二丙酸倍氯米松氣霧劑(50 μg/撳)，早晚各2撳治療6個(gè)月，咳嗽癥狀均可緩解，并且停藥后隨訪觀察2年，轉(zhuǎn)化為典型哮喘的比率僅為7.1%，證明ICS可以有效控制CVA患兒的咳嗽癥狀，而且長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)ICS還可以有效預(yù)防CVA轉(zhuǎn)化為典型哮喘。另外，孫建新等[31]研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期(12個(gè)月)規(guī)律吸入ICS治療CVA療效明顯優(yōu)于間斷(1個(gè)月)吸入ICS治療者，間斷吸入治療者更容易復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期吸入與間斷吸入ICS復(fù)發(fā)比例為1.00∶ 5.71；因此，長(zhǎng)期規(guī)律吸入ICS治療CVA能明顯減少咳嗽癥狀復(fù)發(fā)，而且確診CVA的患兒應(yīng)當(dāng)在臨床癥狀緩解后繼續(xù)以小劑量激素吸入維持治療，持續(xù)用藥至足夠療程可獲得較好的療效。但長(zhǎng)期吸入ICS是否會(huì)影響兒童的生長(zhǎng)發(fā)育，目前尚存在爭(zhēng)議，因此具體吸入ICS多長(zhǎng)時(shí)間既有效又安全尚有待于臨床進(jìn)一步的前瞻性研究。

5.2支氣管擴(kuò)張劑 對(duì)支氣管擴(kuò)張劑治療有效是CVA具有特征性的診斷證據(jù)，《中國(guó)兒童慢性咳嗽診斷與治療指南(2013年修訂)》已明確[13]。對(duì)于有間斷咳嗽癥狀的CVA患者可按需使用支氣管擴(kuò)張劑，以短效β2受體激動(dòng)劑為主，但對(duì)于有持續(xù)頻繁咳嗽癥狀或吸入ICS仍不能有效控制癥狀的，可以加用長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑[32]。由于β2受體激動(dòng)劑有震顫、心動(dòng)過(guò)速的不良反應(yīng)，且長(zhǎng)期、大量使用后可使機(jī)體β2受體數(shù)量減少或敏感性降低，因此建議按需短期使用[33]。茶堿類(lèi)藥物因?yàn)槠渲委煗舛确秶邢?，安全劑量與中毒劑量過(guò)于接近，在兒童已不作為常規(guī)CVA治療藥物。

5.3白三烯調(diào)節(jié)劑 白三烯主要致病成分為半胱氨酰白三烯，是引發(fā)哮喘的一種重要炎性遞質(zhì)，能導(dǎo)致呼吸道平滑肌收縮，黏液分泌過(guò)度、支氣管黏膜水腫和血管通透性增高，進(jìn)一步加重支氣管阻塞[34]。孟魯司特作為白三烯受體拮抗劑，能特異性地抑制半胱氨酰白三烯受體，有效阻斷白三烯與受體結(jié)合，因此能有效控制并預(yù)防哮喘的發(fā)作[35]。有許多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，半胱氨酰白三烯產(chǎn)生及其介導(dǎo)的呼吸道炎癥途徑，糖皮質(zhì)激素不能阻斷，所以加用白三烯受體拮抗劑可以更全面地抑制炎性反應(yīng)[36-37]。美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)也指出，對(duì)于吸入激素及支氣管擴(kuò)張劑效果不佳者，在排除了存在并發(fā)癥及其他疾病的前提下，可在治療升級(jí)前加用白三烯調(diào)節(jié)劑(B類(lèi)證據(jù))[26]。

6 預(yù) 后

目前有關(guān)CVA轉(zhuǎn)化為典型哮喘的相關(guān)危險(xiǎn)因素尚不明確。Nakajima等[8]研究發(fā)現(xiàn)，咳嗽病程長(zhǎng)的更容易發(fā)展為典型哮喘，提示咳嗽病程長(zhǎng)短是影響CVA預(yù)后的因素之一。孫麗紅等[30]的研究顯示，濕疹和過(guò)敏性鼻炎也是CVA發(fā)展為典型哮喘的危險(xiǎn)因素?？梢?jiàn)，對(duì)于CVA預(yù)后的影響因素尚未得到統(tǒng)一結(jié)論，尚有待于臨床大樣本、多中心的流行病學(xué)調(diào)查以進(jìn)一步明確。

7 小 結(jié)

CVA作為兒童慢性咳嗽病因中占據(jù)首位的疾病，成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)，其中有很多已經(jīng)達(dá)成一致的共識(shí)(如CVA與哮喘相似的病理生理特點(diǎn)、診斷依據(jù)等)，但同時(shí)還有一些不確定的因素(如治療的療程、影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素等)有待于在今后的臨床工作中進(jìn)一步總結(jié)、分析?？傊?，只有通過(guò)正確的診斷和積極有效的治療才可以減少CVA發(fā)展為典型哮喘的比例，兒科醫(yī)師只有隨時(shí)關(guān)注CVA的國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展，才可以為中國(guó)CVA患兒的健康帶來(lái)福音。

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