張婧嫻(綜述)，劉同庫(審校)

(吉林北華大學(xué)附屬醫(yī)院心血管診療中心， 吉林 132011)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)是嚴(yán)重危害人類健康的常見病，發(fā)病率逐年上升。自1977年Gruentzig開展經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)以來，冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)發(fā)展迅速，冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架植入己成為冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的主要方法，顯著地改善了患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。但支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)的發(fā)生成為目前影響預(yù)后的主要因素。降低ISR的發(fā)生率就成為支架植入術(shù)后亟待解決的重要課題。因此，了解支架內(nèi)再狹窄的臨床影響因素有助于判斷支架植入的適應(yīng)證以及降低支架內(nèi)再狹窄的概率。近年來，眾多學(xué)者已分別從以下方面針對ISR的臨床影響因素做了不同研究，研究人員主要關(guān)注的影響因素有：性別、年齡、吸煙、體質(zhì)量、高血壓、糖尿病、總膽固醇、心肌橋、支架因素、患者或疾病本身因素、術(shù)前血管狹窄程度、血管狹窄部位及類型、術(shù)前影響因素等。

1 糖代謝異常因素

目前，國內(nèi)糖尿病的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，糖尿病作為冠心病的主要危險(xiǎn)因素，其糖代謝異常與冠心病發(fā)病的關(guān)系也日益受到重視。

1.1糖尿病 需應(yīng)用胰島素才能將血糖水平控制達(dá)滿意程度的糖尿病患者，行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后，再狹窄率會(huì)顯著增加。而Scheen等[1]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)率約是其他因素的2倍。但上述是針對植入支架的所有長度及支架直徑進(jìn)行的綜合研究結(jié)果。將冠狀動(dòng)脈直徑<2.75 mm的血管稱為小血管，當(dāng)糖尿病患者冠狀動(dòng)脈小血管發(fā)生病變時(shí)，應(yīng)用藥物洗脫支架(drug-eluting stents，DES)的再狹窄率會(huì)顯著低于金屬裸支架[2]。當(dāng)冠狀動(dòng)脈直徑>4.0 mm時(shí)，糖尿病患者應(yīng)用藥物洗脫支架相對于應(yīng)用金屬裸支架(bare metal stents，BMS)，其再狹窄率均有所降低，但仍高于非糖尿病患者；而非糖尿病患者應(yīng)用兩種支架的再狹窄率近似。因此，非糖尿病患者應(yīng)用BMS可以節(jié)約治療費(fèi)用，是值得推廣的。

1.2胰島素抵抗 國內(nèi)外眾多研究已證實(shí)，在糖耐量受損及空腹血糖受損階段大血管病變就已啟動(dòng)。世界衛(wèi)生組織規(guī)定，當(dāng)空腹血糖>6.1 mmol/L時(shí)稱為空腹血糖受損狀態(tài)。也有不少學(xué)者認(rèn)為，胰島素抵抗與ISR顯著相關(guān)[3]。糖尿病患者發(fā)生ISR可能是由于胰島素抵抗所致內(nèi)皮功能受損，誘導(dǎo)血小板聚集并激活生長因子，加速平滑肌細(xì)胞和炎性細(xì)胞的增殖，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)形成，從而使冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜增生活躍。在目前100多種抗高血糖藥物中，噻唑烷二酮類藥物可以明顯降低糖尿病患者的瘦素水平，從而改善胰島素抵抗和內(nèi)皮功能，進(jìn)一步降低ISR的發(fā)生率。但因其價(jià)格較高，國內(nèi)應(yīng)用較少。吡格列酮是噻唑烷二酮類胰島素增敏劑，它可以抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖及遷移。由于部分非糖尿病患者也存在胰島素抵抗，因此有研究顯示它不僅可以降低糖尿病患者的ISR發(fā)生率，也可以降低非糖尿病但存在胰島素抵抗患者的ISR發(fā)生率[4]。

1.3術(shù)后用藥 冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后，抗血小板聚集是預(yù)防支架內(nèi)血栓發(fā)生的關(guān)鍵。有研究發(fā)現(xiàn)，部分患者存在阿司匹林抵抗和(或)氯吡格雷抵抗，而發(fā)生支架內(nèi)急性或亞急性血栓。而西洛他唑與阿司匹林、氯吡格雷組成的三聯(lián)抗血小板治療可以顯著降低支架內(nèi)血栓的發(fā)生率及主要不良心臟事件的發(fā)生率[5-6]。針對有關(guān)糖尿病相關(guān)臨床因素與支架內(nèi)再狹窄的文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀后發(fā)現(xiàn)，糖尿病是導(dǎo)致ISR發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，當(dāng)PCI術(shù)后出現(xiàn)糖代謝異常即要對血糖行早期干預(yù)，而已確診的糖尿病患者則要嚴(yán)格控制血糖。只有這樣，才能進(jìn)一步降低糖代謝異常患者PCI術(shù)后發(fā)生ISR的概率。

2 血脂異常及他汀類藥物因素

血脂代謝異常與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關(guān)，血漿中脂類的總稱即為血脂，主要包括三酰甘油、磷脂、膽固醇及其酯，以及非酯化脂肪酸等，其中低密度脂蛋白膽固醇C(low density lipoprotein cholesterol-C，LDL-C)的升高已成為動(dòng)脈粥樣硬化和缺血性心血管病發(fā)生、發(fā)展的必備條件。眾多研究表明，凡是可以使血漿LDL-C的水平降低，即可以降低冠心病的發(fā)病率及病死率。而他汀類藥物是目前發(fā)現(xiàn)最有效的降低LDL-C的藥物[7]。不僅如此，在冠心病的Ⅰ級預(yù)防和Ⅱ級預(yù)防中，他汀類藥物的有效性已經(jīng)得到公認(rèn)。有報(bào)道稱，他汀類藥物還可以降低PCI術(shù)后ISR的發(fā)生率[8]。Sun等[9]認(rèn)為，阿托伐他汀不僅具備降脂功能，而且還有利于支架處的再內(nèi)皮化。與阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀在長期使用后僅降低了術(shù)后心絞痛的發(fā)生率，而對于預(yù)防ISR的發(fā)生與阿托伐他汀相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國外有報(bào)道指出，強(qiáng)化降脂要將高危患者LDL-C降至<2.0 mmol/L，極高?；颊週DL-C<1.8 mmol/L或LDL-C水平降低50%。只有大幅度降低LDL-C的水平，才能顯著減少心血管事件，而慢性炎性反應(yīng)也會(huì)隨即減輕或消失[10]。血脂指標(biāo)中的非高密度脂蛋白膽固醇C(non-high density lipoprotein cholesterol-C，non-HDLC)反映了含有載脂蛋白B的脂蛋白數(shù)量，包括LDL及脂蛋白A，所有這些成分都促進(jìn)了膽固醇在動(dòng)脈壁內(nèi)的蓄積[11]。徐凱等[12]對行PCI術(shù)3～6個(gè)月后復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影的948例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，ISR患者non-HDLC水平的變化值與ISR程度顯著相關(guān)，而隨訪時(shí)血清non-HDLC水平升高是再狹窄的預(yù)測因素。因此，PCI術(shù)后持續(xù)服用他汀類藥物可能會(huì)減少再狹窄的發(fā)生，這一作用可能與血清non-HDLC的降低有關(guān)。針對血脂相關(guān)因素，血脂中載脂蛋白B與ISR的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而他汀類藥物通過降脂降低了ISR的發(fā)生率。

3 年齡、性別、體質(zhì)量、吸煙因素

國內(nèi)有一組針對住院的150例老年冠心病行PCI的患者進(jìn)行年齡因素的研究，結(jié)果顯示，在老年患者中年齡不是再狹窄的相關(guān)因素[13]。這與王強(qiáng)等[14]對冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄所做的回顧性研究的結(jié)論近似，指出年齡、性別、吸煙、體質(zhì)量非ISR的預(yù)測因素，但同時(shí)指出高血壓、糖尿病、高脂血癥也非ISR的預(yù)測因素，這與眾多研究結(jié)論不相符，可能與其所研究的病例數(shù)較少有關(guān)。高血壓、糖尿病等冠心病危險(xiǎn)因素主要作用在于促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，而支架內(nèi)再狹窄主要是因?yàn)閮?nèi)膜、平滑肌增殖，兩者機(jī)制并非完全相同。

4 心電圖、心臟彩超及其相關(guān)因素

有關(guān)患者入院時(shí)的心電圖表現(xiàn)，如ST-T的改變與支架內(nèi)再狹窄的相關(guān)性報(bào)道甚少，并且擇期手術(shù)的患者心臟彩超的相關(guān)數(shù)據(jù)與支架內(nèi)再狹窄關(guān)系的相關(guān)研究也較少。而對于急性ST段抬高型心肌梗死患者，學(xué)者們研究更多的是使用何種支架能使患者在長期應(yīng)用中收獲“低投入高回報(bào)”的療效。

5 支架因素

眾多學(xué)者對急性ST段抬高型心肌梗死患者應(yīng)用不同類型的支架獲得的療效進(jìn)行回顧性總結(jié)。急性心肌梗死患者治療的關(guān)鍵是盡早、盡快再灌注、開通梗死相關(guān)血管、挽救瀕死心肌，改善預(yù)后。冠狀動(dòng)脈支架已由最初的BMS逐步發(fā)展為DES，在急性心肌梗死患者中，無論何種支架，都可以改善心肌供血，保護(hù)心功能。在臨床上，雷帕霉素藥物洗脫支架的應(yīng)用較為廣泛，其主要作用機(jī)制為：雷帕霉素進(jìn)入細(xì)胞后和FK506結(jié)合蛋白12受體蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，從而抑制蛋白激酶TOP(TOP是細(xì)胞循環(huán)過程中的重要調(diào)節(jié)物)的活性，阻止細(xì)胞周期G1/S期的轉(zhuǎn)換，從而抑制細(xì)胞增殖[15]。國內(nèi)外研究已證實(shí)，藥物洗脫支架再狹窄率顯著低于金屬裸支架[16-17]，近年來，國內(nèi)研發(fā)了數(shù)種不同類型的藥物洗脫支架，臨床證明部分支架效果較好，且國產(chǎn)藥物洗脫支架的價(jià)格較低，這也成為國產(chǎn)藥物洗脫支架的優(yōu)勢。在急性心肌梗死患者中，使用國產(chǎn)支架會(huì)有更好的性價(jià)比。因此，支架的植入數(shù)量逐年遞增。已有的臨床試驗(yàn)都證實(shí)，雙支架后再狹窄率高于單支架[18]，而雙支架或多支架再狹窄多發(fā)生于無支架覆蓋區(qū)[19]。

6 病變血管因素

6.1心肌橋 通過冠狀動(dòng)脈造影可見，前降支中遠(yuǎn)段出現(xiàn)心肌橋的概率較大[20]。在有心肌橋存在的情況下，當(dāng)心臟收縮時(shí)冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重扭曲，可致內(nèi)膜損傷、內(nèi)皮細(xì)胞受損，在此情況下促進(jìn)了血小板聚集、血栓形成、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。當(dāng)有支架植入時(shí)，可能會(huì)加速上述過程的發(fā)生，形成惡性循環(huán)[21]。呂樹錚等[22]、蘇永才等[23]通過對不同地區(qū)合并有心肌橋的患者行支架介入治療后再狹窄的發(fā)生進(jìn)行回顧性分析得出了近似的結(jié)論，即合并有心肌橋的患者再狹窄發(fā)生率顯著高于無心肌橋的患者。

6.2病變部位、病變類型 有關(guān)病變部位及病變類型與再狹窄的相關(guān)性報(bào)道較少，而蘇永才等[23]通過研究后指出，不同病變部位及病變類型與再狹窄無明顯特殊性，最終通過分析數(shù)據(jù)后提出心肌橋是支架內(nèi)再狹窄發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因素。而韋艷[24]的一項(xiàng)研究指出，前降支是ISR的主要部位。兩者結(jié)果不一致，有待進(jìn)一步研究統(tǒng)計(jì)。

6.3病變血管直徑 Sahara等[25]研究指出，通過血管內(nèi)超聲檢出的軟斑塊是ISR的獨(dú)立預(yù)測因素，但血管內(nèi)超聲檢測手段在國內(nèi)的使用率較低。也有學(xué)者指出，當(dāng)病變血管直徑<2.8 mm時(shí)其冠脈支架內(nèi)再狹窄率明顯升高[24]。

7 血流動(dòng)力學(xué)

有學(xué)者提出，頻繁的ISR發(fā)生不僅和支架與血管的變形、支架與血管的順應(yīng)性失配有關(guān)，也和支架后局部血流動(dòng)力學(xué)變化引起的內(nèi)膜增生有關(guān)。由于目前還沒有一種理想的支架其順應(yīng)性可以與正常血管相比，因此當(dāng)前運(yùn)用計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)方法建立支架后冠狀動(dòng)脈的個(gè)體化模型，是研究冠狀動(dòng)脈分叉處血流動(dòng)力學(xué)形象的主要手段之一，也是現(xiàn)有分析分叉冠狀動(dòng)脈再狹窄最有效的方法之一[26]。

8 不穩(wěn)定型心絞痛及抑郁癥因素

目前人們更多致力于探究影響ISR的術(shù)后因素，而忽略了術(shù)前因素。從疾病預(yù)防的角度出發(fā)，術(shù)前因素顯得尤為重要。在行PCI的患者中，除急性心肌梗死患者以外，多數(shù)為不穩(wěn)定型心絞痛的患者。有研究表明，冠心病的發(fā)生、發(fā)展與炎性因子C反應(yīng)蛋白密切相關(guān)，而Bankier等[27]提出，隨著C反應(yīng)蛋白水平的升高，冠心病伴抑郁癥的發(fā)病率也逐漸增加。因此，有學(xué)者對此進(jìn)行進(jìn)一步研究后指出，不穩(wěn)定型心絞痛患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄的機(jī)制可能是由炎性因子及抑郁癥因素共同作用的結(jié)果[28]。

9 結(jié)語和展望

目前多數(shù)研究具有局限性，對于ISR的預(yù)測因子的研究更需要多中心、隨機(jī)、雙盲的前瞻性研究以證實(shí)各可能預(yù)測因子的預(yù)測價(jià)值。引起冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄的臨床因素眾多，行PCI的絕大多數(shù)患者都同時(shí)合并多個(gè)可能導(dǎo)致ISR發(fā)生的因素。只有對ISR的影響因素進(jìn)行認(rèn)識，采用多因素共同干預(yù)的手段降低ISR的發(fā)生率，才能提高支架術(shù)后遠(yuǎn)期療效，改善患者生活質(zhì)量。因此，全面認(rèn)識ISR的影響因素任重而道遠(yuǎn)，有待繼續(xù)研究。

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