王國田，張洋洋，王志敏(綜述),李前文,杜云翔※(審校)

(1.蚌埠醫(yī)學院研究生部,安徽 蚌埠 233000; 2.南京軍區(qū)第八二醫(yī)院腫瘤中心,江蘇 淮安 223001)

腫瘤的浸潤和轉移是惡性腫瘤生物學特征之一，是導致治療方案失敗、預后不良、乃至患者死亡的重要因素,有關惡性腫瘤的浸潤和轉移一直是腫瘤研究的熱點和難點。上皮-間質(zhì)轉化(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)是上皮細胞來源的惡性腫瘤細胞獲得遷移和侵襲能力的重要生物學過程,有利于腫瘤轉移。我國是食管癌的高發(fā)區(qū)之一，其病死率在惡性腫瘤死因順位中高居第4位，占惡性腫瘤死亡數(shù)的11.19%[1]。食管癌起病隱匿，大部分患者就診時多已發(fā)生局部浸潤和遠處轉移。因此為改善食管癌的治療效果，對于EMT與食管癌侵襲轉移的相關性研究逐漸成為腫瘤研究的焦點。

1 EMT相關蛋白與食管癌

1.1上皮鈣黏素 上皮鈣黏素是一個相對分子質(zhì)量為120×103依賴Ca2+的細胞間跨膜糖蛋白，上皮鈣黏素與連環(huán)素蛋白(α、β和γ)結合，再連接到細胞骨架上，以維持細胞間的穩(wěn)定性和細胞的黏附極性。在食管癌中能觀察到上皮鈣黏素減少時腫瘤侵襲能力增加[2]，腫瘤轉移能力增強[3]。鈣黏素表達水平顯著低于癌旁組織和正常食管組織，并且在不同浸潤深度、有無淋巴結轉移、TNM分期及腫瘤分化程度不同的食管癌組織鈣黏素蛋白表達具有明顯差異。在OE33食管腺癌細胞株中，上皮鈣黏素表達沉默與食管腺癌進展密切相關[4]。

1.2波形蛋白 在EMT發(fā)生過程中，除了有上皮鈣黏素表達缺失，還伴有其他蛋白的生成。如在EMT發(fā)生后，波形蛋白表達增加，波形蛋白與上皮鈣黏素表達呈負相關[5-6]，波形蛋白是正常細胞和腫瘤間質(zhì)細胞之間的中間纖維的主要蛋白成分，經(jīng)常用來作為間充質(zhì)病變的鑒別診斷，現(xiàn)在認為波形蛋白是EMT的標志物。波形蛋白主要表達于腫瘤細胞質(zhì)，細胞表現(xiàn)梭形、多角形的形態(tài)，波形蛋白表達與遠處轉移密切相關，包括遠處淋巴結轉移，是淋巴結遠處轉移的一個獨立預測指標[7]。

1.3神經(jīng)鈣黏素 神經(jīng)鈣黏素是鈣黏素家族成員之一，相對分子質(zhì)量為127×103，早期的研究表明，神經(jīng)鈣黏素在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中起重要作用，現(xiàn)在越來越多的研究證實，神經(jīng)鈣黏素的高表達與惡性腫瘤的浸潤轉移密切相關[8-9]。食管鱗癌組織中神經(jīng)鈣黏素的高表達與食管鱗癌的浸潤、惡化有密切的關系。RNA干擾(RNA interference,RNAi)沉默神經(jīng)鈣黏素基因表達能夠使EC9706體外侵襲能力降低[10]。激活素A是轉化生長因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)家族成員之一，在胚胎干細胞分化方面發(fā)揮了重大作用。激活素A誘導神經(jīng)鈣黏素的表達與腫瘤侵襲和預后差有關[9]。

2 EMT相關轉錄調(diào)節(jié)因子與食管癌

2.1Twist轉錄因子 Twist是一個保守的堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉錄因子，已被明確作為上皮鈣黏素的抑制因子，能誘導EMT的發(fā)生。人類Twist基因位于染色體7q21.2處，含有2個外顯子和1個內(nèi)含子。人Twist蛋白分子包含202個氨基酸，由N端、堿性螺旋-環(huán)-螺旋、C端三個區(qū)域組成[11]。Twist作用于上皮鈣黏素上游合成過程，能識別上皮鈣黏素啟動子上的E-box序列，抑制上皮鈣黏素的轉錄表達促進EMT，使腫瘤細胞容易脫離原發(fā)灶向周圍組織侵襲，促進細胞的增殖，而抑制細胞的凋亡。Twist可以促進血管內(nèi)皮生長因子的合成，從而促進惡性腫瘤的發(fā)生。這些特性決定著Twist基因與惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展關系密切。轉錄因子Twist在食管鱗癌高表達，并且與預后差、遠處轉移和5年生存率低密切相關[12-14]。高表達的Twist腫瘤組織有更多的淋巴結轉移、遠處轉移、更高的分期和淋巴結浸潤，且Twist高表達和上皮鈣黏素減少有重要聯(lián)系，兩者呈負相關。Twist高表達和上皮鈣黏素缺失時，患者生存率也會降低。因此，Twist也可以作為判斷預后效果的標記和分子靶標。

2.2snail轉錄因子家族 snail轉錄因子家族包括snail(snail1)、slug(snail2)和無明顯特征的Smuc(snail3)，人類snail基因位于染色體20q13.13處。所有這些snail家族成員在結構上具有相似性，包括含有4～6個鋅指結構的高度保守的C端和一個高度可變的N端。Snail可與靶基因上含有的CAG-GTG核心堿基序列的E-box作用元件結合，從而調(diào)節(jié)其表達[15]。snail最初在果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，在胚胎發(fā)育中起重要作用，以后的研究也發(fā)現(xiàn)，snail和slug同Smad相互作用蛋白1(Smad-interacting protein-1，SIP-1)可競爭結合E-box序列，抑制上皮鈣黏素的表達和波形蛋白表達水平的上升。Snail通過直接抑制鈣黏素表達而誘導EMT，snail高表達更容易發(fā)生淋巴結轉移、血道轉移，與腫瘤分期密切相關[16-17]。slug是一個新的被認為是抑制上皮鈣黏素表達的轉錄因子，上皮鈣黏素表達與slug呈負相關，上皮鈣黏素表達減少或slug表達陽性更容易發(fā)生淋巴結轉移、浸潤更深，預后更差[18]，提示slug是一個與轉移高度相關的因子。Uchikido等[18]報道，slug在食管鱗癌高表達且與腫瘤侵襲、淋巴結轉移和遠處轉移密切相關。slug在腺癌高表達，與上皮鈣黏素低表達顯著相關，在OE33細胞中slug過表達，抑制了上皮鈣黏素的表達，誘導了間質(zhì)型標志物波形蛋白和纖維連接蛋白的表達[4]，提示slug在食管癌的轉移中發(fā)揮了重要的作用。

2.3ZEB家族轉錄因子 鋅指結構轉錄因子中的E盒結合鋅指蛋白(zinc finger E-box-binding protein，ZEB)是胚胎發(fā)育中的重要的轉錄因子。ZEB家族轉錄因子屬于鋅指蛋白類，包括ZEB1(δEF1)和ZEB2(SIP1)，ZEB1(δEF1)和ZEB2(SIP1)直接結合于受調(diào)節(jié)區(qū)域中的5′-CACCT序列，抑制鈣黏素的轉錄，誘導細胞發(fā)生EMT。ZEB家族能促進EMT的發(fā)生，它是鈣黏素的主要調(diào)節(jié)因子，在EMT發(fā)生過程中能夠下調(diào)鈣黏素的表達。最近研究表明，ZEB家族受微RNA的調(diào)節(jié)，ZEB家族水平與微RNA-200家族成員水平呈負相關，Notch蛋白的表達上調(diào)ZEB家族，下調(diào)微RNA-200，促進了細胞的增殖，抑制細胞向特定方向分化，Notch3是抑制ZEB家族表達的關鍵因素[19]。微RNA-205也可以調(diào)節(jié)ZEB1和ZEB2，抑制上皮鈣黏素的表達，而促進EMT的發(fā)生[20]。

3 EMT相關微RNA與食管癌

微RNA是一類內(nèi)源性、高保守、大小為20～25個核苷酸的單鏈非編碼小分子RNA，在轉錄后水平調(diào)控基因的表達功能。一些微RNA位于腫瘤相關的脆性位點，而且微RNA在腫瘤組織中的表達水平與正常組織有明顯的差異，所以說，微RNA可能參與了腫瘤形成中生理和病理過程[21]。微RNA也參與對EMT的調(diào)控，在腫瘤浸潤轉移中發(fā)揮重要作用。利用微RNA靶基因預測算法(靶基因預測軟件)，ZEB家族被預測包括微RNA-200家族大量結合位點，而且兩個微RNA-205結合位點已明確。微RNA-205通過調(diào)節(jié)ZEB2的表達而誘導EMT。食管細胞株微RNA-205表達水平較其他惡性腫瘤細胞株及正常食管上皮細胞明顯增高，微RNA-205可以促使食管癌發(fā)生EMT，可能參與食管癌浸潤及轉移的發(fā)生機制[22]。

4 EMT相關生長因子與食管癌

EMT的發(fā)生是由腫瘤細胞之間以及腫瘤細胞與其細胞間質(zhì)之間的復雜的相互作用誘導的，包括基質(zhì)和細胞外成分，如通過自分泌和旁分泌產(chǎn)生的細胞因子和生長因子。EMT相關生長因子包括表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)、肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF)、TGF-β家族、成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factors,FGFs)、胰島素樣生長因子家族等。

4.1TGF-β 轉化生長因子家族包括激活素、抑制素、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、苗勒管抑制物等。TGF-β主要包括三個亞型：TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，其中TGF-β1是一種在調(diào)節(jié)細胞增殖、侵襲和凋亡具有雙重作用的細胞因子。TGF-β有三種高親和性受體：TGF-Ⅰ、TGF-Ⅱ和TGF-Ⅲ。TGF-Ⅲ隨TGF-β結合到兩種單跨膜絲氨酸/蘇氨酸受體，主要為Ⅰ型[人活化素受體樣激酶1(activin receptor-like kinase-1,ALK1),ALK2,ALK5]和Ⅱ型轉化生長因子受體，形成包括兩個Ⅰ型和Ⅱ型受體的異四聚體?；罨蘑裥褪荏w可以磷酸化其下游信號分子Smad-2與Smad-3，進而與Smad-4形成三聚體復合物，進入細胞核，與smad結合元件結合后誘導靶基因的轉錄。參與TGF-β的信號網(wǎng)絡，除了smad依賴通路，還有非smad依賴通路，如磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B通路、絲裂原活化蛋白激酶通路、Rho-GTP酶通路等[23]。TGF-β具有雙重作用，既能抑制腫瘤的生長，又能誘導EMT促使腫瘤發(fā)生遠處轉移。

在食管癌中，TGF-β被認為是誘導EMT的重要因子，是目前研究最廣泛的EMT誘導因子。TGF-β1誘導食管鱗癌細胞株EC9706發(fā)生EMT，將化學合成的TGF-β1的反義寡核苷酸(TGF-β1-Antisens Oligo Deoxy Nucleotides,TGF-β1-ASODN)轉染食管鱗癌細胞株EC9706，TGF-β1可導致食管鱗狀細胞癌上皮性標志物表達上調(diào)，間質(zhì)性標志物波形蛋白表達下調(diào)，形態(tài)發(fā)生改變以及細胞的移動能力降低，沉默TGF-β1可抑制食管鱗癌細胞株的EMT[24-25]。體內(nèi)實驗表證明，TGF-β誘導的小鼠乳腺上皮細胞，其上皮標志物上皮鈣黏素、緊密連接蛋白1、橋粒蛋白Ⅰ/Ⅱ表達下降，同時間質(zhì)標記纖維連接蛋白表達下降[26]。采用免疫組織化學技術檢測100例食管鱗癌手術切除標本中的TGF-β1、鈣黏素、波形蛋白的表達，TGF-β1蛋白在食管鱗癌組織中的表達顯著高于正常黏膜，其在深層浸潤組織中的表達高于淺層浸潤組織[27]。

有研究表明，胰島素生長因子結合蛋白3能促進TGF-β誘導的EMT，也促進了Smad2和Smad3的磷酸化[28]。但是，TGF-β誘導的EMT也能被骨形成蛋白7和Smad4 RNAi逆轉[29]。轉染TGF-β1-ASODN可特異性地抑制食管鱗癌細胞EC9706中TGF-β1表達。

4.2EGF EGF通過與表皮生長因子受體結合誘導EMT。表皮生長因子受體在食管癌中表達，能促進EMT亞群細胞富集，并且與預后不良、化療抵抗等密切相關[30]。在EC109細胞中，maspin蛋白(一種抑制腫瘤的絲氨酸蛋白酶抑制劑，它在抑制腫瘤生長和轉移中發(fā)揮一定作用)抑制EGF誘導的EMT，改變了細胞的生長特性。一些具有選擇性EGF的酪氨酸酶抑制劑(如厄洛替尼、人類單克隆抗體西妥昔單抗等)已在臨床治療中顯示出良好的療效[31]。EGF誘導的EMT在腫瘤轉移中也發(fā)揮重要作用。有研究表明，EGF通過激活Janus蛋白酪氨酸激酶/信號轉導和轉錄活化因子3(Janus protein tyrosine kinse/signal transducers and activators of transcription 3,JAK/STAT3)信號通路而誘導EMT[31]。STAT蛋白是轉錄因子家族成員，這些多功能蛋白磷酸化激活后，可調(diào)節(jié)下游靶基因的轉錄，STAT3基因是該家族現(xiàn)已被公認的癌基因，持續(xù)活化的STAT3可調(diào)控下游多個與腫瘤細胞增殖、分化、凋亡及浸潤轉移有關的靶基因的轉錄，從而在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。信號蛋白STAT3可能參與了食管鱗癌的EMT過程，并與食管鱗癌的侵襲轉移相關[6]。

4.3HGF HGF是間質(zhì)型細胞的活性因子，可促進有絲分裂、細胞運動等，HGF是一個已知的能促進內(nèi)皮細胞生長、存活和侵襲的血管生長因子。HGF及其受體c-Met在腫瘤侵襲和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，食管癌患者血清中HGF的水平明顯高于對照組健康人，提示HGF的水平可能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有密切聯(lián)系，HGF在血清中的表達水平可以作為評價預后的一個獨立指標[32]。HGF能夠刺激食管鱗狀細胞表達血管內(nèi)皮細胞生長因子和白細胞介素8，從而增加細胞的侵襲和遷移能力[32]。

4.4FGFs 目前已發(fā)現(xiàn)有9種FGFs，分別為酸性FGF(FGF-1)，堿性FGF(FGF-2)，Int-2(FGF-3),FGF-4，F(xiàn)GF-5，F(xiàn)GF-6，角質(zhì)細胞生長因子(FGF-7)，雄激素誘導性生長因子(FGF-8)和神經(jīng)膠質(zhì)激活因子(FGF-9)。FGFs是促進生長、抗凋亡、能夠編碼肝素結合蛋白相關基因家族成員之一，能夠以自分泌和旁分泌的方式導致腫瘤的產(chǎn)生。目前有研究發(fā)現(xiàn)，食管癌中b-FGF的陽性表達率明顯高于對照組(食管炎組織),并且b-FGF的表達與食管癌的浸潤深度、淋巴結轉移情況及臨床分期顯著相關[33]。提示b-FGF可能在食管癌的發(fā)生、發(fā)展中起關鍵作用，作為食管癌治療中的一個新靶點對治療及預后有較好理論價值。

4.5胰島素樣生長因子家族 胰島素樣生長因子1是胰島素樣生長因子家族的成員,是由70個氨基酸組成的多肽。絕大部分的胰島素樣生長因子1與特異性胰島素樣生長因子結合蛋白3以結合形式存在。胰島素樣生長因子1促進腫瘤細胞分裂增殖,促進細胞向惡性表型轉化,并抑制腫瘤細胞的凋亡，從而參與了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。有研究報道，食管癌患者血清中胰島素樣生長因子1的水平明顯高于健康人，提示胰島素樣生長因子1的水平可能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關[34]。胰島素樣生長因子1可刺激腫瘤細胞生長、抑制凋亡，胰島素生長因子結合蛋白3則抑制胰島素樣生長因子1的生物活性[34]。另有研究表明，胰島素生長因子結合蛋白3能促進TGF-β誘導的EMT發(fā)生，也促進了Smad2和Smad3的磷酸化[28]。

5 結 語

腫瘤細胞的侵襲和轉移是腫瘤預后不良和導致死亡的主要原因，EMT是腫瘤侵潤轉移中的重要事件，在食管癌的侵襲轉移中發(fā)揮了重要作用，與患者的預后密切相關。目前對于EMT與食管癌的研究正不斷深入，其在食管癌侵襲轉移中的作用不斷被發(fā)現(xiàn)，探討EMT的發(fā)生機制及相關性可以為以后食管癌臨床治療提供新的路徑和靶點。

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