馮超英,陳點點,于洋

(1.白求恩國際和平醫(yī)院藥劑科,石家莊 050082;2.北京軍區(qū)總醫(yī)院放療科,北京 100700)

偏頭痛預(yù)防性治療藥物研究進展

馮超英1,陳點點2,于洋1

(1.白求恩國際和平醫(yī)院藥劑科,石家莊 050082;2.北京軍區(qū)總醫(yī)院放療科,北京 100700)

該文通過檢索、查閱近年來預(yù)防性治療偏頭痛領(lǐng)域的有關(guān)藥物評價的文獻,對主要結(jié)果進行整理、歸納和總結(jié)。結(jié)果表明,預(yù)防性治療偏頭痛的藥物涉及抗癲 藥、β受體阻斷藥和鈣通道阻滯藥、抗抑郁藥、降壓藥、中草藥、維生素等多種藥物,作用機制多樣,臨床研究廣泛。針對丙戊酸鈉、托吡酯、美托洛爾、Petasites、普萘洛爾、夫羅曲坦等藥物開展的臨床評價已為臨床用藥提供多種選擇。

偏頭痛;藥物;預(yù)防性治療

偏頭痛是臨床上最常見的頭痛疾病,可進一步劃分為無先兆偏頭痛、先兆偏頭痛、家族或散發(fā)性偏頭痛等亞型。偏頭痛發(fā)作時常引起機體功能降低,并出現(xiàn)惡心、嘔吐、畏光、畏聲等癥狀。成年人群偏頭痛的發(fā)病率約為20%,其中僅有3%～13%接受預(yù)防治療[1-3]。據(jù)統(tǒng)計,僅在美國每年用于治療該病的費用超過10億美元,而患者因病造成的生產(chǎn)力的損失可能達到數(shù)十億美元[3]。許多國家都非常重視偏頭痛的預(yù)防治療,研究開發(fā)各種藥物,并相繼發(fā)布各種《指南》對臨床用藥進行指導(dǎo)。筆者重點對近年偏頭痛預(yù)防性治療的藥物研究進展進行綜述。

1 藥物預(yù)防偏頭痛的機制

許多藥物可用于預(yù)防偏頭痛,包括抗癲 藥、β-受體阻斷藥和鈣通道阻滯藥、抗抑郁藥、降壓藥、中草藥、維生素等。這些藥物通過多種途徑抑制皮質(zhì)神經(jīng)元的激活及緊隨其后的發(fā)作后神經(jīng)元放電抑制,緩解大腦皮質(zhì)擴散性抑制(cortical spreading depression,CSD)通過神經(jīng)炎癥、血管舒張、血漿蛋白質(zhì)外滲觸發(fā)的腦膜疼痛[4]。動物實驗結(jié)果表明,偏頭痛預(yù)防藥物能升高CSD的閾值,抑制CSD[5]。

某些藥物具有抗腎上腺素和5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)調(diào)節(jié)作用,從而抑制中樞神經(jīng)元過度興奮;它們可能會進一步增強神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid,GABA)的效應(yīng),從而增加抑制神經(jīng)元放電的效果。三環(huán)類抗抑郁藥均可抑制去甲腎上腺素和5-HT攝取,并進一步下調(diào)β-受體,導(dǎo)致神經(jīng)興奮性下降。在偏頭痛發(fā)作時可通過阻滯5-HT受體和抑制花生四烯酸代謝預(yù)防神經(jīng)源性炎癥。此外,三環(huán)類抗抑郁藥物也能上調(diào)GABA-B受體。鈣通道阻滯藥通過抑制鈣內(nèi)流抑制CSD減少谷氨酸釋放,并能抑制5-HT釋放。抗癲 藥加巴噴丁阻斷電壓門控鈣通道并通過增加GABA合成增加GABA濃度,這一作用可增加5-HT濃度從而產(chǎn)生抑制作用。托吡酯可阻斷鈣和鈉離子通道,抑制興奮性谷氨酸能受體,增強GABA的抑制活性。此外,托吡酯還能抑制三叉神經(jīng)核和脊髓上段的中樞活性[6]。

研究發(fā)現(xiàn),偏頭痛發(fā)作時腺苷二磷酸(adenosine diphosphate,ADP)向三磷腺苷(adenosine triphosphate, ATP)的磷酸化不足,推測線粒體功能障礙在偏頭痛的發(fā)病機制中具有一定作用。大劑量的維生素B2和輔酶Q10(coenzyme Q10,CoQ10)可能增加線粒體復(fù)合物的活性,因此可用于偏頭痛預(yù)防治療[7]。

2 預(yù)防偏頭痛藥物的臨床研究

2.1 抗癲 藥物 該類藥物主要有雙丙戊酸鈉、加巴噴丁、拉莫三嗪、奧卡西平和托吡酯,其中確定對偏頭痛的預(yù)防有效的藥物包括雙丙戊酸(鈉)和托吡酯[8]。

2.1.1 雙丙戊酸(鈉)一項隨機、雙盲、安慰藥對照研究對雙丙戊酸鈉緩釋制劑預(yù)防性治療偏頭痛的療效和安全性進行評價[9]。雙丙戊酸鈉治療組的劑量為500～1 000 mg·d-1,以受試者4周偏頭痛減少率(reductions in migraine headache rate,RMHR)作為主要療效評價指標(biāo)。結(jié)果,治療組平均4周RMHR為1.2%,顯著高于安慰藥組(0.6%);兩組患者的不良事件發(fā)生率相當(dāng)。長期應(yīng)用雙丙戊酸鈉可導(dǎo)致體質(zhì)量增加。此外,丙戊酸鈉也會引起嗜睡、脫發(fā)、震顫、胃腸道功能紊亂等不良反應(yīng)。其他不良反應(yīng)還包括骨髓功能障礙、胰腺炎、肝炎、腎功能障礙。雙丙戊酸鈉也可引起致畸性和神經(jīng)管缺陷。有研究顯示,10%育齡婦女服用雙丙戊酸鈉1年會出現(xiàn)多囊性卵巢[10]。

2.1.2 托吡酯 目前已有10余項研究報道托吡酯預(yù)防偏頭痛有效[11-14]。研究表明,托吡酯(50 mg·d-1)與普萘洛爾(80 mg·d-1)治療患者的頭痛頻率、持續(xù)時間和發(fā)作強度均顯著降低,而托吡酯組上述3項指標(biāo)的平均值均高于普萘洛爾組(每個月頭痛頻率下降:4.23和3.63次;持續(xù)時間減少:10.1 h和7.83 h;發(fā)作強度降低:3.43和2.3分)[13]。另有研究比較了托吡酯(50 mg·d-1)與丙戊酸鈉(400 mg·d-1)的療效,丙戊酸鈉組頭痛頻率降低25.9%,托吡酯組降低40.7%;持續(xù)時間丙戊酸鈉組下降了9.0 h,托吡酯組下降13.4 h;發(fā)作強度丙戊酸鈉組下降1.9分,托吡酯組下降3.2分[14]。托吡酯的主要不良反應(yīng)包括感覺異常、記憶和注意力下降、青光眼、高氯性酸中毒和腎結(jié)石。

2.2 抗抑郁藥 該類藥物中,文拉法辛和阿米替林對預(yù)防偏頭痛有效,氟西汀的臨床療效尚存爭議。

2.2.1 文拉法辛 一項納入60例偏頭痛患者的雙盲、安慰藥對照試驗結(jié)果表明,文拉法辛(150 mg·d-1)能顯著減少受試者頭痛天數(shù)[15]。文拉法辛在150 mg·d-1時可產(chǎn)生去甲腎上腺素能遞質(zhì)效應(yīng),而75 mg·d-1劑量治療則未見顯著療效。其不良反應(yīng)包括惡心(41.0%)和嗜睡(27.0%)。

2.2.2 阿米替林 研究結(jié)果顯示,阿米替林具有與文拉法辛[16]和托吡酯[17]類似的效果。

2.3 降壓藥 該類藥物包括血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥和血管緊張肽受體阻斷藥。目前已有3項研究涉及此類藥物。賴諾普利和坎地沙坦可能對預(yù)防偏頭痛有效,而替米沙坦無效[18]。

2.3.1 賴諾普利 有研究比較了賴諾普利和安慰藥的療效,每月頭痛天數(shù)為19.7和23.7 d,偏頭痛天數(shù)為14.5和18.5 d,頭痛時間為129和162 h。未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。其他不良反應(yīng)包括咳嗽(26%)、頭暈(23%)和暈厥(10%)[19]。

2.3.2 坎地沙坦 該藥為血管緊張肽受體阻斷藥。一項為期12周的臨床研究顯示,坎地沙坦組患者每月頭痛13.6 d,安慰藥組為18.5 d[20]。安慰藥組和坎地沙坦組頭痛減少時間為139和95 h,偏頭痛天數(shù)為12.6和9.0 d,頭痛嚴(yán)重指數(shù)為293和191。最常見的副作用包括頭暈(41%)、肌肉癥狀(21%)和疲勞(14%),兩組發(fā)生率相當(dāng)。

2.4 β-受體阻斷藥 普萘洛爾、美托洛爾被證明是有效的偏頭痛預(yù)防藥物;普萘洛爾與賽庚啶療效相似;美托洛爾的療效與萘比洛爾或阿司匹林相似。

2.4.1 美托洛爾 研究表明,與阿司匹林(300 mg·d-1)相比,美托洛爾(200 mg·d-1)偏頭痛降低率可達到50%[21]。另一項由30例患者(偏頭痛發(fā)作史＞1年)參加的隨機、雙盲、對照試驗研究以萘比洛爾為對照,二者的療效相當(dāng)[22]。

2.4.2 普萘洛爾 普萘洛爾一直被評為有效預(yù)防偏頭痛的藥物。有研究表明,普萘洛爾(80 mg·d-1)和安慰藥組比較,與賽庚啶同樣有效[23]。其副作用包括睡眠障礙、體質(zhì)量增加、疲勞。

2.5 曲坦類藥物 三個曲坦類藥物(夫羅曲坦、那拉曲坦和佐米曲坦)被證明對短期預(yù)防經(jīng)期相關(guān)偏頭痛(menstrually related migraine,MRM)有效。該類藥物通常在女性月經(jīng)期前或MRM預(yù)期發(fā)生前服用,持續(xù)用藥5～6 d后停止。這種方法只用來防止在月經(jīng)期發(fā)生的偏頭痛。

2.5.1 夫羅曲坦 一項由546例MRM患者參加的雙盲、安慰藥對照試驗結(jié)果表明,夫羅曲坦組(2.5 mg, bid)與安慰藥組相比顯著降低受試患者的頭痛頻率[24]。夫羅曲坦組經(jīng)期前無頭痛時間高于安慰藥組。另一項研究顯示,夫羅曲坦組(10 mg負荷劑量+ 2.5 mg,bid)患者在經(jīng)期前6 d的MRM頭痛發(fā)生率顯著低于安慰藥組[25]。其不良反應(yīng)與安慰藥組相似。

2.5.2 那拉曲坦 一項由287例MRM患者參加的雙盲、安慰藥對照試驗結(jié)果顯示,那拉曲坦組(1 mg, bid)患者的MRM天數(shù)為5.0～5.3 d,顯著低于安慰藥組(6.0～6.5 d),偏頭痛天數(shù)和經(jīng)期前偏頭痛天數(shù)均顯著減少[26]。

2.5.3 佐米曲坦 一項由244例MRM患者參加的雙盲、安慰藥對照試驗評價佐米曲坦的臨床療效,口服佐米曲坦(2.5 mg,bid或tid),患者MRM頻率總體下降;與每天2次給藥方案比較,每天3次方案并未顯示明顯優(yōu)勢[27]。

2.6 非甾體類抗炎藥和其他替代的干預(yù)措施

2.6.1 非甾體類抗炎藥 涉及該類藥物的臨床研究較少。雖有研究顯示阿司匹林預(yù)防偏頭痛和美托洛爾療效相似;但其預(yù)防偏頭痛的療效尚不確定。有證據(jù)表明,日常預(yù)防性應(yīng)用非甾體類抗炎藥可能會引起藥物過量使用性頭痛(medication overuse headache, MOH),存在偏頭痛的惡化風(fēng)險,同時也會加重胃腸和腎臟的不良反應(yīng)[28]。當(dāng)高頻率使用此類藥物(每月10～15 d)時,發(fā)生MOH的風(fēng)險大大增加[29]。因此,臨床上使用該類藥物應(yīng)注意控制用藥頻率。

2.6.2 組胺 皮下注射組胺是一種可能有效的預(yù)防偏頭痛的治療措施,有研究評價其有效性。一項研究表明,皮下注射N-α-甲基組胺(1～10 ng,每周2次,逐步加量)4周,治療組的頭痛頻率較安慰藥顯著減少[30]。治療組由3.8次降到0.5次(安慰藥組分別為2.9和3.6次)。唯一的不良反應(yīng)是在注射部位出現(xiàn)瞬態(tài)瘙癢。另一項研究顯示,皮下注射組胺(1～2 ng,每周2次)在減少偏頭痛發(fā)作頻率方面與丙戊酸鈉(500 mg·d-1)療效相當(dāng),而在減少頭痛強度和持續(xù)時間方面則優(yōu)于后者[31]。組胺組未見不良反應(yīng)發(fā)生;丙戊酸鈉組則出現(xiàn)惡心、震顫和體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)。

2.6.3 其他 研究發(fā)現(xiàn),賽庚啶(4 mg·d-1)與普萘洛爾(80 mg·d-1)在減少偏頭痛嚴(yán)重程度和頻率方面療效一致[23]。另有幾項研究針對Petasites、核黃素(維生素B2)、CoQ10、鎂等預(yù)防偏頭痛的有效性進行了評價。結(jié)果表明,Petasites對偏頭痛的預(yù)防是有效的[32];核黃素、CoQ10和鎂對偏頭痛的預(yù)防尚需進一步的研究來確定[33-34]。

3 結(jié)束語

目前,人們對偏頭痛的發(fā)病機制尚不清楚,偏頭痛的治療仍然頗具挑戰(zhàn)性,對其進行預(yù)防性干預(yù)也就顯得十分重要。多年來的臨床實踐為認(rèn)識各種藥物的療效及其作用特點提供廣泛的基礎(chǔ)。針對丙戊酸鈉、托吡酯、美托洛爾、普萘洛爾、夫羅曲坦等眾多藥物開展的臨床評價已為臨床用藥提供了多種選擇。隨著新的研究結(jié)果不斷涌現(xiàn),更多的臨床證據(jù)也將不斷完善對預(yù)防偏頭痛藥物的再認(rèn)識。

對偏頭痛患者實施預(yù)防性治療時,應(yīng)該牢記這一疾病的發(fā)作頻率、嚴(yán)重程度及其導(dǎo)致殘疾的可能性。進行藥物的選擇時,應(yīng)該關(guān)注研究結(jié)果的證據(jù)效力、不良反應(yīng)特性以及患者的病情,為患者選擇合適的藥物治療方案,提高患者的生活質(zhì)量和依從性。

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DOI 10.3870/yydb.2014.10.027

R971;R741.041

A

1004-0781(2014)10-1352-05

2013-06-10

2013-10-17

馮超英(1958-),女,河北石家莊人,副主任藥師,主要研究方向:臨床藥學(xué)。電話:0311-87978496,E-mail:13931853218@163.com。

于洋(1971-),男,天津人,副主任藥師,博士,主要研究方向:神經(jīng)和臨床藥理學(xué)。電話:0311-87978503,E-mail:yu_younger@163.com。