黃克華(綜述)，周國(guó)富(審校)

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院燒傷整形科，四川 南充 637000)

病理性瘢痕是皮膚組織受到創(chuàng)傷后在修復(fù)過程中以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)成分過度產(chǎn)生與沉積為特征的人皮膚真皮區(qū)內(nèi)特有的纖維代謝性疾病[1-3]。病理性瘢痕是創(chuàng)傷過度愈合的產(chǎn)物，包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，以突出皮膚表面或呈持續(xù)生長(zhǎng)的病理狀態(tài)為表現(xiàn)，可伴瘙癢、疼痛不適等，影響局部美觀，若在關(guān)節(jié)附近，可能影響其功能，也給患者帶來心理負(fù)擔(dān)[4]。國(guó)、內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)生機(jī)制是微循環(huán)、細(xì)胞增殖與凋亡失衡、膠原代謝和排列異常、基因表達(dá)、細(xì)胞因子等多因素導(dǎo)致[1-2,5]。病理性瘢痕形成機(jī)制尚未完全闡明，隨著細(xì)胞與分子生物學(xué)的深入研究，發(fā)現(xiàn)一些細(xì)胞因子在病理性瘢痕的形成過程中發(fā)揮著重要作用，通過復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，就幾個(gè)主要細(xì)胞因子在其形成機(jī)制中的研究現(xiàn)狀予以綜述。

1 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β

目前發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物體內(nèi)的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor，TGF-β)蛋白家族有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3這三種亞型，它們生物活性相似、抑制大多數(shù)細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)上皮細(xì)胞凋亡、刺激間質(zhì)細(xì)胞增殖、產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)、誘導(dǎo)體內(nèi)各種組織纖維化反應(yīng)[6]。其中參與瘢痕形成的是TGF-β1、TGF-β2，TGF-β3具有抗纖維化作用；TGF-β在細(xì)胞內(nèi)合成之初是無生物活性的前體蛋白，只有激活為成熟的TGF-β后才能與受體結(jié)合，再激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮生物效應(yīng)[7]。有研究認(rèn)為，一氧化氮/環(huán)鳥苷酸途徑促進(jìn)瘢痕疙瘩生長(zhǎng)是通過成纖維細(xì)胞表達(dá)的TGF-β1發(fā)揮重要作用的[8]。還有觀點(diǎn)認(rèn)為,TGF-β可激活Wnt途徑后促進(jìn)瘢痕組織生長(zhǎng)[9]。肖剛等[10]研究發(fā)現(xiàn),增生性瘢痕中成纖維細(xì)胞的增殖和凋亡與TGF-β1密切相關(guān)，與TGF-β1表達(dá)呈正相關(guān)時(shí)促進(jìn)瘢痕生長(zhǎng)，與TGF-β1表達(dá)呈負(fù)相關(guān)時(shí)抑制瘢痕生長(zhǎng)，從而推斷在創(chuàng)傷修復(fù)過程中TGF-β1調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞增殖-凋亡的動(dòng)態(tài)平衡受到破壞。TGF-β還能拮抗某些細(xì)胞因子的致絲裂作用，亦是成纖維細(xì)胞和單核細(xì)胞的有效趨化劑[11]。任麗虹等[12]研究表明，TGF-β具有抗炎和促炎的雙重生物活性，是有效的免疫調(diào)節(jié)劑。迄今為止，TGF-β是公認(rèn)的、與創(chuàng)傷愈合關(guān)系密切、最具有代表性的細(xì)胞因子之一[13]。TGF-β在病理性瘢痕形成中異常表達(dá)，導(dǎo)致以膠原蛋白為主的細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生和膠原蛋白降解的失衡，成纖維細(xì)胞增殖-凋亡的動(dòng)態(tài)平衡遭到破壞，最終發(fā)生細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積。但尚未系統(tǒng)而全面地闡釋TGF-β在病理性瘢痕中的所有相關(guān)作用，因此對(duì)該因子需進(jìn)一步深入研究。

2 血小板衍化生長(zhǎng)因子

血小板衍化生長(zhǎng)因子(plated-derived growth factor，PGDF)包括PGDF-AA、PGDF-AB、PGDF-BB三種亞型，主要由血小板α顆粒釋放。PGDF是單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的黏附趨化劑，通過對(duì)成纖維細(xì)胞促分裂增殖、趨化和刺激纖維粘連合成等作用參與創(chuàng)傷修復(fù)，也調(diào)節(jié)膠原合成與分解。較多研究認(rèn)為，瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞對(duì)PGDF的化學(xué)趨化和促進(jìn)有絲分裂較正常皮膚顯著增高，可能與細(xì)胞表面PGDF受體水平顯著增加有關(guān)[6-7,11,15]。Pierce等[14]研究發(fā)現(xiàn),PGDF可促進(jìn)成纖維細(xì)胞從G0/G1期進(jìn)入S期，從而合成DNA，促進(jìn)細(xì)胞增殖。Haisa等[15]的體外試驗(yàn)研究表明,病理性瘢痕中成纖維細(xì)胞PGDFα受體數(shù)量增加，成纖維細(xì)胞對(duì)PGDF敏感性要高于正常皮膚，提示PGDF的表達(dá)在創(chuàng)傷愈合及瘢痕形成中有較重要的作用。PGDF在創(chuàng)傷愈合過程中具有強(qiáng)烈趨化作用，且刺激成纖維細(xì)胞膠原以及細(xì)胞外基質(zhì)合成過度，最終導(dǎo)致瘢痕發(fā)生。

3 血管內(nèi)皮生成因子

血管內(nèi)皮生成因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)源于炎性細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞等多種組織細(xì)胞，在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、發(fā)育等方面起重要作用。相關(guān)試驗(yàn)揭示了病理性瘢痕與VEGF及其受體的過分表達(dá)有關(guān)，在創(chuàng)傷修復(fù)早期可有力促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、新血管長(zhǎng)入創(chuàng)傷局部進(jìn)而促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖、肉芽組織生成[16-19]。有研究證實(shí)，在病理性瘢痕浸潤(rùn)部位肌成纖維細(xì)胞持續(xù)表達(dá)VEGF，這可能是病理性瘢痕具有侵襲性生長(zhǎng)和異常瘢痕增生因子的病理學(xué)基礎(chǔ)[19]。另有研究發(fā)現(xiàn),在病理性瘢痕中細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶也參與了VEGF誘導(dǎo)的纖溶酶原激活物抑制物1的表達(dá)[20]。在病理性瘢痕發(fā)生過程中VEGF是否還有其他生物效應(yīng)機(jī)制、與其他細(xì)胞因子有何關(guān)系尚需進(jìn)一步探索。

4 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)廣泛存在于多種組織，包括酸性FGF和堿性FGF兩種，是細(xì)胞遷移所必需的因子，通過促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂并遷移到膠原基質(zhì)中，誘導(dǎo)肉芽組織新生上皮組織和血管的再生，加速傷口愈合。堿性FGF能刺激膠原酶生成，抑制Ⅰ型膠原的合成與沉積，負(fù)性調(diào)節(jié)膠原代謝導(dǎo)致膠原代謝失衡[21]。還有研究表明,堿性FGF通過下調(diào)Ⅰ型膠原蛋白信使MRA的水平和提高膠原酶信使MRA水平來刺激膠原酶生成及其活性，最終導(dǎo)致膠原蛋白過度沉積[22]。另有研究發(fā)現(xiàn),在增生性瘢痕中堿性FGF及其受體表達(dá)較正常皮膚顯著增加，推斷堿性FGF與瘢痕發(fā)生密切相關(guān)[23]。

5 結(jié)締組織生長(zhǎng)因子

結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connective tissue growth factor，CTGF)是一類具有調(diào)節(jié)機(jī)體有關(guān)組織生長(zhǎng)的細(xì)胞因子，通過促進(jìn)細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)基因表達(dá)，介導(dǎo)細(xì)胞黏附及刺激細(xì)胞遷移和促進(jìn)新生血管形成等作用發(fā)揮生物效應(yīng)。在人的正常皮膚中，僅間質(zhì)細(xì)胞中有少量的CTGF表達(dá)，主要作用于結(jié)締組織。王少華等[24]研究證實(shí),CTGF是一種促纖維化的生長(zhǎng)因子，在某些增生性或纖維化疾病的發(fā)生中過度表達(dá)；CTGF作為TGF-β1的下游反應(yīng)介質(zhì)，刺激成纖維細(xì)胞增殖和以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)沉積，增殖的成纖維細(xì)胞不斷分泌CTGF，最終導(dǎo)致纖維化促進(jìn)病理性瘢痕形成。有學(xué)者通過檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，病理性瘢痕中的成纖維細(xì)胞所釋放的CTGF顯著增加，在TGF-β1刺激下其水平可增加到150倍[25]。Igarashi等[26]和劉劍毅等[27]均發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩中CTGF廣泛存在，且瘢痕增生程度與CTGF的表達(dá)程度呈正相關(guān)。Kothapalli等[28]研究發(fā)現(xiàn),CTGF在細(xì)胞周期G1期和S期通過調(diào)節(jié)周期素依賴性蛋白激酶的活性,介導(dǎo)TGF-β1誘導(dǎo)的膠原合成,環(huán)腺苷酸可在細(xì)胞G1期抑制CTGF誘導(dǎo)DNA合成。Twigg等[29]和Shiwen等[30]的研究表明,CTGF能像TGF-β1一樣誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)的合成和結(jié)締組織細(xì)胞的增殖。眾多研究揭示CTGF和TGF-β1在病理性瘢痕中同時(shí)過度表達(dá)，而兩者之間是否還存在其他相關(guān)性尚需進(jìn)一步研究。

6 腫瘤壞死因子α

腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)有促進(jìn)和抑制皮膚成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)的雙向性效應(yīng)，其生物效應(yīng)是通過與其表面高親和力的特異性受體結(jié)合后發(fā)揮，與腫瘤壞死因子受體1結(jié)合發(fā)揮多數(shù)生物學(xué)效應(yīng)，與腫瘤壞死因子受體2 結(jié)合發(fā)揮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。TNF-α水平與成纖維細(xì)胞增殖和膠原等基質(zhì)的合成存在負(fù)相關(guān)性，即高水平時(shí)抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原等基質(zhì)的合成，低水平時(shí)促進(jìn)其合成[31-32]。章建林等[33]從基因角度研究發(fā)現(xiàn)，增生性瘢痕組織內(nèi)TNF-α水平與瘢痕穩(wěn)定性呈正相關(guān)。通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，注射TNF-α后瘢痕組織變小，成纖維細(xì)胞Ⅰ、Ⅲ型前膠原信使RNA表達(dá)及膠原合成均顯著減少，膠原纖維重新排列；在培養(yǎng)的瘢痕成纖維細(xì)胞中加入TNF-α后，膠原沉積減少，從而證實(shí)TNF-α是通過減少成纖維細(xì)胞膠原合成和促進(jìn)降解來抑制瘢痕發(fā)生[34]。

7 表皮生長(zhǎng)因子

表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)源于巨噬細(xì)胞、血小板及上皮細(xì)胞，EGF為其受體天然配基之一，結(jié)合后產(chǎn)生一系列與體內(nèi)外細(xì)胞增值調(diào)節(jié)有關(guān)的細(xì)胞反應(yīng)。EGF同時(shí)能加強(qiáng)TGF-β在膠原形成中的誘導(dǎo)作用，而TGF-β與EGF受體結(jié)合后又能促進(jìn)EGF的生物效應(yīng)發(fā)揮，兩者在病理性瘢痕形成中具有協(xié)同作用[35]。在人的成纖維細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞中均有EGF受體，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)EGF為膠原及肉芽生長(zhǎng)所必需，在燒傷及整形患者供皮區(qū)創(chuàng)面中運(yùn)用EGF可加快愈合[36]。通過瘢痕疙瘩和正常成纖維細(xì)胞對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)EGF和組胺可顯著增加瘢痕疙瘩Ⅰ型膠原合成。也有研究表明EGF可通過提高基質(zhì)金屬蛋白酶1的表達(dá)促進(jìn)Ⅰ型膠原蛋白的降解[9,22]，在病理性瘢痕中的綜合效應(yīng)表現(xiàn)是否與其他細(xì)胞因子有某種關(guān)系尚需深入研究。

8胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ

胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor，IGF)受體分Ⅰ、Ⅱ型兩種，其中Ⅰ型能夠降低膠原酶和膠原酶信使RNA表達(dá)，增加Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白信使RNA表達(dá)，促進(jìn)膠原蛋白合成及降低燒傷后增生性瘢痕膠原酶的合成，還能使瘢痕組織中細(xì)胞外基質(zhì)膠原蛋白過度沉積[1，37]。研究表明，IGF-Ⅰ受體在瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞中的表達(dá)顯著高于正常皮膚成纖維細(xì)胞，且IGF-Ⅰ和IGF-Ⅰ受體途徑活化與瘢痕疙瘩的侵襲性相關(guān)[38]。Ishihara等[39]研究發(fā)現(xiàn)，IGF-Ⅰ受體在瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞中的過度表達(dá)與抗凋亡有關(guān)，從而導(dǎo)致瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞獲得持續(xù)增殖和產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)的能力。

9 干擾素γ

干擾素γ(interferon γ，IFN-γ)是被激活的T淋巴細(xì)胞分泌的一種具有抗腫瘤、抗病毒作用的細(xì)胞因子，通過阻斷或延緩成纖維細(xì)胞從G0期進(jìn)入G1期再過度到S期的過程，發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用而抑制病理性瘢痕中成纖維細(xì)胞增殖。下調(diào)Ⅰ、Ⅲ型膠原基因表達(dá)，促進(jìn)膠原酶的產(chǎn)生，其機(jī)制可能是IFN-γ與其受體結(jié)合后致使核因子1結(jié)合位點(diǎn)下調(diào)而抑制膠原基因表達(dá)[9,33,37]。在體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞中加入INF-γ，其成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成能力受到顯著抑制。不同轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑實(shí)驗(yàn)表明，INF可通過活化蛋白激酶C信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑暫時(shí)增加瘢痕中成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成，而通過活化蛋白激酶A信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可長(zhǎng)期抑制瘢痕中成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成[7-8,28]。IFN-γ還能減少瘢痕成纖維細(xì)胞α平滑肌肌動(dòng)蛋白的表達(dá)，據(jù)此推斷可能有抗瘢痕攣縮效應(yīng)[40]。

10白細(xì)胞介素

白細(xì)胞介素(interleukin，IL)主要源于單核/巨噬細(xì)胞，其中IL-1、IL-8、IL-13、IL-15在瘢痕中高表達(dá)，通過上調(diào)正常皮膚成纖維細(xì)胞、瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞膠原的合成，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶1和基質(zhì)金屬蛋白酶3等膠原酶的產(chǎn)生，導(dǎo)致膠原過度沉積。有研究證實(shí)，IL-8趨化角質(zhì)細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，促進(jìn)上皮細(xì)胞及白細(xì)胞增生，其表達(dá)增高可導(dǎo)致創(chuàng)面進(jìn)行性加重[40]。IL-13能夠增強(qiáng)膠原纖維的反應(yīng)性，但I(xiàn)L-4、IL-6、IL-10對(duì)瘢痕中成纖維細(xì)胞進(jìn)行負(fù)性調(diào)節(jié)，抑制成纖維細(xì)胞增殖及合成能力。有研究發(fā)現(xiàn)，位于瘢痕疙瘩不同部位的成纖維細(xì)胞和正常皮膚成纖維細(xì)胞對(duì)IL-1的反應(yīng)性不同，表現(xiàn)為IL-1能刺激正常皮膚中成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)及抑制瘢痕疙瘩增生部位成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)，對(duì)老化部位和浸潤(rùn)部位成纖維細(xì)胞無影響[41]。

11小結(jié)

隨著現(xiàn)代細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)的研究進(jìn)展，從分子之間相互關(guān)系、基因水平等方面深入研究瘢痕發(fā)生機(jī)制中相關(guān)的細(xì)胞因子的生物活性和作用，明確病理性瘢痕的發(fā)生機(jī)制，為病理性瘢痕的預(yù)防和治療提供理論依據(jù)，這將解決人類又一大醫(yī)學(xué)難題。

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