李睿婷綜述 李濤審校

綜 述

特發(fā)性基底節(jié)鈣化的研究進展

李睿婷綜述 李濤審校

特發(fā)性基底節(jié)鈣化;Fahr病;家族遺傳性;雙側對稱性鈣化

特發(fā)性基底節(jié)鈣化(idiopathic basal ganglia calcification，IBGC)又稱Fahr病(FD)或家族性特發(fā)性基底節(jié)鈣化(FIBGC)，近年來有學者建議該病應更名為原發(fā)性家族性腦鈣化(PFBC)，是一種罕見的遺傳或散發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)病率低于1/100萬[1，2]。德國神經(jīng)病學家Karl Theodor Fahr于1930年首次描述了IBGC的疾病特征[3]，國內于1983年由蔣雨平首次報道[4]。該疾病主要特點為大腦運動控制區(qū)域包括基底節(jié)、下丘腦、齒狀核、大腦皮質、小腦皮質下白質等異常鈣化[2]。患者大多以椎體外系癥狀為首發(fā)癥狀，還可表現(xiàn)為小腦功能失調、語言障礙、癡呆、癲癇和神經(jīng)精神癥狀等[2]。部分患者在整個生命過程中均可無癥狀[1]。

1 病因與發(fā)病機制

盡管目前有許多臨床、影像、生化、分子基因和病理方面的研究，但IBGC的病因和發(fā)病機制至今仍不清楚。由于該病有家族性發(fā)病的特點，遺傳因素一直受到廣泛的關注。目前IBGC最常見的遺傳方式為常染色體顯性遺傳，也有常染色體隱性遺傳和散發(fā)病例的報道[2，5，6]

1999年Geschwind 等[7]報道美國1個多代常染色體顯性遺傳家系，并對該家系中三代成員采用多態(tài)衛(wèi)星標記物進行全基因組掃描，用連鎖分析法在14號染色體長臂上證實了該病的第一個致病基因位點14q11.2-21.3(IBGC1)。Oliveira 等[8]報道了1個美國IBGC家系，檢測發(fā)現(xiàn)IBGC1位點的CTAGE5基因存在錯義突變(P521A) 。然而，該突變在2個巴西和伊朗受累家系進行檢測時并未得到證實[9，10]。2008年Volpato等[11，12]報道了1個來自意大利南蒂羅爾的Fahr病多代家系，檢測IBGC1位點基因正常，隨后對該家系的全基因組掃描連鎖分析顯示一個新的突變位點2q37 (IBGC2)，而該位點的基因編碼蛋白包括泌磷蛋白2(secreted phosphoprotein 2，SPP2)對調節(jié)細胞鈣平衡尤為重要 。2010年Dai 等[13]在對中國的一個Farh病家系進行基因分析發(fā)現(xiàn)另一個與IBGC相關的基因位點8p21.1-8q11.23(IBGC3)，2012年Wang 等[14]發(fā)現(xiàn)該位點的SLC20A2基因為IBGC的可疑致病基因，其突變形式包括錯義突變、小片段刪除和剪接突變。該基因可編碼3型鈉-磷共同轉運體(PiT2)[15，16]，然而仍有部分IBGC患者的基因檢測這3個基因位點均為正常，提示該病的致病基因存在基因異質性。

近年來，SLC20A2被認為是家族特發(fā)性基底節(jié)鈣化最常見的致病基因。Zhang等[16]研究認為機體局部磷失衡是IBGC的主要病理生理機制。磷為整個生命過程中所必需，而體內磷的平衡依賴于鈉—磷共同轉運體的調節(jié)。2型鈉—磷共同轉運體(SLC34)主要在腎臟和腸道黏膜表達，主要依靠腸道的吸收和腎臟的重吸收來維持體內磷的穩(wěn)定[17]。而SLC20A2編碼的3型鈉—磷共同轉運體在人體的所有組織和細胞均表達[18]。SLC20A1和SLC20A2在體內的廣泛表達提示它們在調節(jié)體內微環(huán)境中磷的平衡至關重要，而且這兩種蛋白在體內的不同部位的不同表達率將引起不同部位磷的水平不同。有學者認為這可能是磷依賴性鈣化的病理生理基礎，SLC20A1和SLC20A2 二種基因均在大腦各部位表達，但模式不同[19]。SLC20A2在IBGC患者常見的發(fā)生異常鈣化部位如基底節(jié)、大腦皮質、小腦皮質表達較高，而且在某些區(qū)域如黑質(SN)SLC20A2也呈高水平表達?；坠?jié)區(qū)的SLC20A2呈高表達而SLC20A1呈低表達，使得該區(qū)域更易受到SLC20A2基因突變的影響，而且SLC20A2在顱腦的表達是恒定的，不受調控，進一步解釋了鈣化更易發(fā)生在基底節(jié)的現(xiàn)象。雖然這兩種基因在黑質的表達模式與基底節(jié)相似，區(qū)別在于SLC20A1在該區(qū)域的表達是可以上調的，這種上調可以代償 SLC20A2突變所引起的變化，最終維持磷的平衡[19]。這種機制既可以解釋為什么黑質無鈣化，又可解釋為什么SLC20A2也在人體顱腦外組織表達，卻只在顱內形成鈣化灶。當然這種假設還需要更多的研究去證實。2013年Nicolas等[20]在對1個Fahr病家系進行全外顯子檢測時發(fā)現(xiàn)位于5q32位點的PDGFRB基因發(fā)生突變，家系中13例患者均有該基因的突變，而其中8例健康成員檢測正常，且對19例非家系內Fahr患者進行檢測，也發(fā)現(xiàn)PDGFRB基因的突變。PDGFRB基因編碼促血小板生長因子(PDGFRβ)，是一種細胞表面的酪氨酸蛋白激酶受體，受體激活可引起酪氨酸殘基磷酸化，從而激活下游的信號通路，包括細胞增殖、分化、存活和遷移。PDGFRB在人類大腦表達，特別是在基底節(jié)和小腦齒狀核，該區(qū)域也是IBGC患者大腦鈣化最易常見的部位[20]。鈣鹽沉積物主要出現(xiàn)在毛細血管、動脈和靜脈的血管周圍間隙及周圍，極少情況下出現(xiàn)在神經(jīng)纖維網(wǎng)中[21～24]。PDGFRB在神經(jīng)元、脈絡叢、血管平滑肌細胞(vSMC)和周細胞中表達[25～27]。血管平滑肌細胞的增殖、遷移需要PDGFRβ的信號轉導，缺乏鈣受體或配體的大鼠完全失去了中樞神經(jīng)系統(tǒng)周細胞，表現(xiàn)為內皮細胞增生、血管直徑增加、血管通透性增加，并于出生后不久死亡[25,28～30]。而且，周細胞在維持血腦屏障的完整性中發(fā)揮著重要作用[31]，因此有學者認為IBGC患者的周細胞也存在著缺陷[24,32]。另外，除了促進血管生成的作用，PDGFRβ通路也可以直接參與vSMC鈣化過程。在磷酸鹽濃度正常的條件下，將vSMC暴露在PDGF-BB中，將引起細胞內鈣離子(Ca2+)濃度增加，并誘導鈣化和骨軟骨細胞表型的改變，類似于無機磷酸鹽(P)誘導的vSMC鈣化。PDGF-BB可促進SLC20A1編碼的磷酸轉運體轉錄因子(Pit-1)的表達[20]。Pit-1在細胞膜和vSMC內質網(wǎng)中表達，有報道認為該轉錄因子的表達與vSMC的鈣化存在很大的相關性[33，34]。此外，SLC20A1/ Pit-1 RNA干擾可阻止vSMC的磷酸誘導鈣化過程[20]。以上資料提示PDGFRβ- Pit-1通路可能通過影響細胞內P的平衡來誘導vSMC的鈣化。這個研究結果也支持大腦內P平衡在IBGC患者病理生理中的重要作用。

IBGC的主要病理過程為糖蛋白和黏多糖混合于礦物質，在血管的中膜和內膜形成鈣化，包括小動脈、小靜脈和毛細血管，隨后鈣化向血管周圍發(fā)展擴展到神經(jīng)元。腦神經(jīng)組織的鈣化又可引起腦血管受壓，血流減慢，進一步引起神經(jīng)組織損傷，礦物質沉積，最終進入惡性循環(huán)[2]。鈣化可造成相應部位神經(jīng)元的喪失、神經(jīng)膠質細胞增生和脫髓鞘改變，晚期病變腦實質幾乎被鈣化和神經(jīng)膠質細胞替代。Smeyers-Verbeke 等[35]報道 IBGC 顱內高密度陰影的主要成分為羥磷灰石，與骨骼成分相似。鈣化過程可能為先形成小圓形體，而后相互黏合形成鈣化。除鈣、磷以外，還有錳、銅、鐵、鋅、鋁、鎂、銀、及少量鈷元素。頭部 PET 掃描發(fā)現(xiàn)局部的葡萄糖代謝和腦血流量明顯降低，IBGC 的氟-L-多巴吞噬正常提示黑質紋狀體多巴胺途徑完整[36]。

2 臨床特點

IBGC患者多于30～60歲起病[37]，病程進展緩慢，性別差異不大，家族性患者發(fā)病年齡有一代比一代提前的趨勢(遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象)，也可見于嬰幼兒、兒童或青春期起病[37]。

IBGC患者的神經(jīng)癥狀最常見于運動障礙，包括笨拙、易疲勞、步態(tài)蹣跚、說話緩慢、口齒不清、構音障礙、吞咽困難、無意識的運動和肌肉痙攣等。Manyam等[37]研究認為運動障礙癥狀出現(xiàn)率分別為：帕金森癥57%、舞蹈病19%、震顫8%、肌張力障礙8%、手足徐動癥5%和口—面部運動障礙3%。IBGC病患者神經(jīng)功能方面的異常除運動障礙外，還可表現(xiàn)為各種類型的癲癇、暈厥、腦卒中事件、言語障礙、慢性頭痛、眩暈等。K?nig等[38]研究認為近50%的IBGC病患者表現(xiàn)有神經(jīng)癥狀，然而Kazis等[39]研究顯示只有1/3的患者可出現(xiàn)神經(jīng)癥狀。

IBGC患者的神經(jīng)精神癥狀可表現(xiàn)為輕度的注意力和記憶力下降，情緒障礙、精神或情感失調、性格和行為學改變，甚至出現(xiàn)精神病和癡呆。有學者研究顯示99例IBGC病患者中有21例患者有精神癥狀，但精神癥狀的表現(xiàn)不同[1]。影像學顯示顱內廣泛性鈣化患者出現(xiàn)神經(jīng)癥狀的比例(35.8%)相對于局限性鈣化(34.5%)沒有顯著性差異。但是前者出現(xiàn)精神癥狀的發(fā)生率(50.0%)明顯高于后者的發(fā)生率(34.5%)[2]。此外，有報道IBGC患者還可表現(xiàn)為尿急、尿失禁、陽痿和嚴重高血壓等，但這些癥狀與該疾病的相關性尚不十分清楚[2]。

IBGC在不同家系的不同患者臨床表現(xiàn)不同，而且同一家系的不同患者表現(xiàn)也可不同。因此，有學者認為鈣化不是產(chǎn)生臨床癥狀的原因，而只能作為該病的一種標記，不同的臨床表現(xiàn)可能與該病的遺傳異質性有關。

3 臨床診斷

3.1 診斷方法

3.1.1 顱腦CT：一般認為顱腦CT是評價腦鈣化程度和定位的最佳方法。鈣化灶最常見于豆狀核，特別是蒼白球內部，也可見于小腦、腦干、半卵圓中心和皮質下白質。鈣化還可影響殼核、丘腦、尾狀核等。部分患者的鈣化灶也可出現(xiàn)在基底節(jié)以外的顱腦區(qū)域。顱腦CT可以評價高危個體出現(xiàn)癥狀的風險，卻不能作為預測癥狀出現(xiàn)的時間、嚴重程度、癥狀類型或一個無癥狀個體的病情進展速度。

3.1.2 顱腦MR：基底節(jié)鈣化灶在T2像表現(xiàn)為低信號，在T1加權像既可表現(xiàn)為低信號，也可表現(xiàn)為高信號。雖然MR顯示顱內鈣化灶的敏感性遠不如CT，但也有學者認為MR在顯示小腦病灶時明顯優(yōu)于CT，而且梯度回波可改善對鈣化的顯示，能夠顯示病灶區(qū)和周圍膠質增生與囊變的范圍及程度。因此，MR和CT相結合可以更加全面顯示病變范圍，為臨床診斷提供客觀依據(jù)。有時病灶在MR上可出現(xiàn)長T1、長T2信號，主要是由于病灶內過多的神經(jīng)膠質或退化組織的反應[2，40]。

3.1.3 顱腦X線：在Fahr病的病變早期，鈣化密度不是很高，顱腦平片容易造成小鈣化灶的遺漏。1982 年 Puvanendran等[41]在 CT 上發(fā)現(xiàn) 47例顱內鈣化, 其中 42例不能在 X 線平片上證實。Kazis等[39]研究也顯示CT診斷的顱內鈣化僅4.2%可被傳統(tǒng)的顱腦平片發(fā)現(xiàn)。因此，目前不推薦使用普通的頭部平片來診斷IBGC病。

3.2 診斷標準 Fahr病的臨床診斷標準最先由Moskowitz等[42]制定，經(jīng)Ellie等[43]，Manyam等[44]修改后如下：(1)影像學檢查可見雙側基底節(jié)鈣化，也可累及顱腦其他部位，包括小腦、腦干、半卵圓中心和皮質下白質等。(2)進行性神經(jīng)功能缺損，包括常見的運動障礙和/或神經(jīng)精神癥狀。發(fā)病年齡一般在30～60歲，也可見于兒童或嬰兒。(3)生化檢查正常，無線粒體疾病、代謝疾病和其他系統(tǒng)性疾病的癥狀和體征。(4)無感染、中毒、或外傷的病因。(5)家族史符合常染色體顯性遺傳特征。

3.3 診斷路徑 (1)患者影像學檢查顯示雙側基底節(jié)鈣化，伴或者不伴有臨床癥狀，考慮為IBGC時，在進行基因檢測之前應先完善實驗室檢查，包括血鈣、磷、降鈣素、甲狀旁腺激素(PTH)，血清堿性磷酸酶(ALP)、尿環(huán)磷腺苷酸(cAMP)、尿肌酐、骨鈣素、靜息時與活動后的血清乳酸水平和1,25-二羥基維生素D3水平等。(2)如果沒有檢測到可引起顱腦鈣化的病因或有明顯的家族史提示為常染體顯性遺傳，此時應考慮進行分子基因檢測。首先對最為常見的致病基因SLC20A2進行測序，分析該基因位點是否有該序列的突變。若SLC20A2基因檢測正常，可對PDGFRB基因進行檢測分析。如果這兩種常見的基因檢測均正常，可對引起該病的其他基因進行檢測如：SPP2、THAP1、TULiP1等。(3)在患者確診為IBGC(先證者)后，應對其家系內高危成年成員進行顱腦CT的檢查，觀察是否有顱腦鈣化。如此時有成員顱內有鈣化灶，即使沒有分子基因檢測的證據(jù)，也預示著該疾病的存在。如果家系內的高危無癥狀患者的CT掃描未發(fā)現(xiàn)鈣化，應首先檢測出該家系的致病基因，再進行預測。產(chǎn)前診斷和胚胎植入前的基因診斷同樣需要首先明確該高危孕婦所在家系的致病基因[2]。(4)當無癥狀高危個體涉及財務、職業(yè)規(guī)劃或婚育時，應做該疾病方面的檢查。檢查結果為陰性的患者應進行長期追蹤隨訪。很多學者一致認為年齡<18歲的無癥狀家系成員應不做該疾病的檢查，該檢查可給患者及其父母帶來心理壓力，增加其焦慮和抑郁的發(fā)生率[2]，而且即使診斷出該疾病，在無癥狀時也無特效藥物可以延緩或阻止疾病的發(fā)生和進展。

3.4 鑒別診斷 基底節(jié)區(qū)輕度鈣化在日常CT檢查經(jīng)常見到，特別是在老年人中多見?；坠?jié)鈣化的發(fā)生率為 12.5%，其中蒼白球鈣化的出現(xiàn)頻率最高，約占其中的96.4%[45]。CT 掃描的患者中，1.02%出現(xiàn)顱內對稱性鈣化[39]。IBGC的神經(jīng)影像學特點主要表現(xiàn)為顱內鈣化灶。但顱內異常鈣化的病因很多，在考慮診斷為IBGC時應進行鑒別診斷，(1)甲狀旁腺疾病：甲狀旁腺功能減退(HP)特發(fā)性或手術后引起的HP是最常見的引起對稱性基底節(jié)鈣化的病因。HP通常在兒童或青少年期起病，血清甲狀旁腺激素(PTH)水平降低、血鈣降低、血磷升高，針對HP治療可顯著改善臨床癥狀。假性甲狀旁腺功能減退(PHP)和假假性甲狀旁腺功能減退(PPHP)：PHP患者的血清甲狀旁腺激素(PTH)水平升高、血鈣降低、血磷升高，尿cAMP排泄基線水平低于正常。PPHP主要表現(xiàn)為骨營養(yǎng)不良、血清鈣、磷正常，對PTH刺激反應正常。(2)線粒體疾?。壕€粒體疾病患者基底節(jié)和顱腦其他部位均可出現(xiàn)礦物質異常沉積。部分患者僅累及單個器官，大多數(shù)患者可出現(xiàn)多個器官系統(tǒng)受累。(3) 感染性疾?。簩m內或圍產(chǎn)期感染弓形體、風疹、巨細胞病毒或單純皰疹病毒可引起基底節(jié)鈣化，甚至出現(xiàn)遍布全腦的大片鈣化灶。影像學顯示顱腦鈣化，且無家族史的患者可考慮病毒性腦炎可能。艾滋病患者的機會性感染和炎性改變可能引起基底節(jié)鈣化，多見于兒童。細菌或寄生蟲感染，如布魯氏菌病、弓形體病、囊蟲病等，其鈣質沉積的分布與形狀與IBGC患者有著明顯的區(qū)別。(4)遺傳先天性或早期發(fā)病的綜合征、 柯凱因綜合征、結節(jié)硬化癥、腦視網(wǎng)膜血管鈣化和囊腫等均可表現(xiàn)為顱內鈣化。(5) 其他：由創(chuàng)傷、中毒等引起的神經(jīng)組織壞死，包括圍產(chǎn)期缺氧、一氧化碳中毒、汞和鉛中毒、輻射等可產(chǎn)生顱內鈣化灶。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的顱內鈣化及老年患者的生理性鈣化也應考慮。

4 治 療

IBGC目前尚無特效的治療方法，主要是對癥治療以緩解或穩(wěn)定癥狀。藥物治療可以用于改善焦慮、抑郁、強迫癥和改善肌張力?？古两鹕幬锖椭委熓肿阈靹影Y的藥物也可用于改善癥狀。有精神異常者可使用抗精神病藥物。奧西布林可用于治療尿失禁，抗癲癇藥可用于治療癲癇發(fā)作[2]。但在使用鋰鹽治療時應更加謹慎，因為鋰可增加IBGC綜合征患者發(fā)生癲癇的風險?？R西平、巴比妥類藥物可加重原有的步態(tài)障礙[2]。由于缺少大量的臨床試驗和試驗數(shù)據(jù)證據(jù)，神經(jīng)科和精神科醫(yī)師在使用常規(guī)抗抑郁和抗焦慮藥物是應保持警惕，這些藥物在體內聚集產(chǎn)生不良反應的閾值要比其他疾病疾病或健康人更低[2]。近年來，基于多種生物學原理的幾種治療方法正在研究中，并且部分已經(jīng)計劃進行小規(guī)模的臨床試驗。有報道1例表現(xiàn)為精神障礙的IGBC患者，使用多種抗精神病藥物無效后使用電休克治療，治療效果好[46]。

5 展 望

近年來，IGBC病的研究取得了很大的進展，尤其在病因、疾病表型譜和診斷方面。但目前仍無特效的方法可治療和延緩或阻止疾病的進展，且當前的藥物大多效果不佳或耐受性較差。未來的方向應主要集中研究IGBC病發(fā)生雙側顱腦鈣化的病理生理機制和該病安全有效的治療方法。

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430061 武漢大學人民醫(yī)院神經(jīng)內科

李濤，E-mail：ltll@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.08.035

2014-03-07)