李睿婷綜述 李濤審校

綜 述

特發(fā)性基底節(jié)鈣化的研究進(jìn)展

李睿婷綜述 李濤審校

特發(fā)性基底節(jié)鈣化;Fahr病;家族遺傳性;雙側(cè)對(duì)稱性鈣化

特發(fā)性基底節(jié)鈣化(idiopathic basal ganglia calcification，IBGC)又稱Fahr病(FD)或家族性特發(fā)性基底節(jié)鈣化(FIBGC)，近年來有學(xué)者建議該病應(yīng)更名為原發(fā)性家族性腦鈣化(PFBC)，是一種罕見的遺傳或散發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)病率低于1/100萬[1，2]。德國(guó)神經(jīng)病學(xué)家Karl Theodor Fahr于1930年首次描述了IBGC的疾病特征[3]，國(guó)內(nèi)于1983年由蔣雨平首次報(bào)道[4]。該疾病主要特點(diǎn)為大腦運(yùn)動(dòng)控制區(qū)域包括基底節(jié)、下丘腦、齒狀核、大腦皮質(zhì)、小腦皮質(zhì)下白質(zhì)等異常鈣化[2]?；颊叽蠖嘁宰刁w外系癥狀為首發(fā)癥狀，還可表現(xiàn)為小腦功能失調(diào)、語言障礙、癡呆、癲癇和神經(jīng)精神癥狀等[2]。部分患者在整個(gè)生命過程中均可無癥狀[1]。

1 病因與發(fā)病機(jī)制

盡管目前有許多臨床、影像、生化、分子基因和病理方面的研究，但I(xiàn)BGC的病因和發(fā)病機(jī)制至今仍不清楚。由于該病有家族性發(fā)病的特點(diǎn)，遺傳因素一直受到廣泛的關(guān)注。目前IBGC最常見的遺傳方式為常染色體顯性遺傳，也有常染色體隱性遺傳和散發(fā)病例的報(bào)道[2，5，6]

1999年Geschwind 等[7]報(bào)道美國(guó)1個(gè)多代常染色體顯性遺傳家系，并對(duì)該家系中三代成員采用多態(tài)衛(wèi)星標(biāo)記物進(jìn)行全基因組掃描，用連鎖分析法在14號(hào)染色體長(zhǎng)臂上證實(shí)了該病的第一個(gè)致病基因位點(diǎn)14q11.2-21.3(IBGC1)。Oliveira 等[8]報(bào)道了1個(gè)美國(guó)IBGC家系，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)IBGC1位點(diǎn)的CTAGE5基因存在錯(cuò)義突變(P521A) 。然而，該突變?cè)?個(gè)巴西和伊朗受累家系進(jìn)行檢測(cè)時(shí)并未得到證實(shí)[9，10]。2008年Volpato等[11，12]報(bào)道了1個(gè)來自意大利南蒂羅爾的Fahr病多代家系，檢測(cè)IBGC1位點(diǎn)基因正常，隨后對(duì)該家系的全基因組掃描連鎖分析顯示一個(gè)新的突變位點(diǎn)2q37 (IBGC2)，而該位點(diǎn)的基因編碼蛋白包括泌磷蛋白2(secreted phosphoprotein 2，SPP2)對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞鈣平衡尤為重要 。2010年Dai 等[13]在對(duì)中國(guó)的一個(gè)Farh病家系進(jìn)行基因分析發(fā)現(xiàn)另一個(gè)與IBGC相關(guān)的基因位點(diǎn)8p21.1-8q11.23(IBGC3)，2012年Wang 等[14]發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)的SLC20A2基因?yàn)镮BGC的可疑致病基因，其突變形式包括錯(cuò)義突變、小片段刪除和剪接突變。該基因可編碼3型鈉-磷共同轉(zhuǎn)運(yùn)體(PiT2)[15，16]，然而仍有部分IBGC患者的基因檢測(cè)這3個(gè)基因位點(diǎn)均為正常，提示該病的致病基因存在基因異質(zhì)性。

近年來，SLC20A2被認(rèn)為是家族特發(fā)性基底節(jié)鈣化最常見的致病基因。Zhang等[16]研究認(rèn)為機(jī)體局部磷失衡是IBGC的主要病理生理機(jī)制。磷為整個(gè)生命過程中所必需，而體內(nèi)磷的平衡依賴于鈉—磷共同轉(zhuǎn)運(yùn)體的調(diào)節(jié)。2型鈉—磷共同轉(zhuǎn)運(yùn)體(SLC34)主要在腎臟和腸道黏膜表達(dá)，主要依靠腸道的吸收和腎臟的重吸收來維持體內(nèi)磷的穩(wěn)定[17]。而SLC20A2編碼的3型鈉—磷共同轉(zhuǎn)運(yùn)體在人體的所有組織和細(xì)胞均表達(dá)[18]。SLC20A1和SLC20A2在體內(nèi)的廣泛表達(dá)提示它們?cè)谡{(diào)節(jié)體內(nèi)微環(huán)境中磷的平衡至關(guān)重要，而且這兩種蛋白在體內(nèi)的不同部位的不同表達(dá)率將引起不同部位磷的水平不同。有學(xué)者認(rèn)為這可能是磷依賴性鈣化的病理生理基礎(chǔ)，SLC20A1和SLC20A2 二種基因均在大腦各部位表達(dá)，但模式不同[19]。SLC20A2在IBGC患者常見的發(fā)生異常鈣化部位如基底節(jié)、大腦皮質(zhì)、小腦皮質(zhì)表達(dá)較高，而且在某些區(qū)域如黑質(zhì)(SN)SLC20A2也呈高水平表達(dá)?；坠?jié)區(qū)的SLC20A2呈高表達(dá)而SLC20A1呈低表達(dá)，使得該區(qū)域更易受到SLC20A2基因突變的影響，而且SLC20A2在顱腦的表達(dá)是恒定的，不受調(diào)控，進(jìn)一步解釋了鈣化更易發(fā)生在基底節(jié)的現(xiàn)象。雖然這兩種基因在黑質(zhì)的表達(dá)模式與基底節(jié)相似，區(qū)別在于SLC20A1在該區(qū)域的表達(dá)是可以上調(diào)的，這種上調(diào)可以代償 SLC20A2突變所引起的變化，最終維持磷的平衡[19]。這種機(jī)制既可以解釋為什么黑質(zhì)無鈣化，又可解釋為什么SLC20A2也在人體顱腦外組織表達(dá)，卻只在顱內(nèi)形成鈣化灶。當(dāng)然這種假設(shè)還需要更多的研究去證實(shí)。2013年Nicolas等[20]在對(duì)1個(gè)Fahr病家系進(jìn)行全外顯子檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)位于5q32位點(diǎn)的PDGFRB基因發(fā)生突變，家系中13例患者均有該基因的突變，而其中8例健康成員檢測(cè)正常，且對(duì)19例非家系內(nèi)Fahr患者進(jìn)行檢測(cè)，也發(fā)現(xiàn)PDGFRB基因的突變。PDGFRB基因編碼促血小板生長(zhǎng)因子(PDGFRβ)，是一種細(xì)胞表面的酪氨酸蛋白激酶受體，受體激活可引起酪氨酸殘基磷酸化，從而激活下游的信號(hào)通路，包括細(xì)胞增殖、分化、存活和遷移。PDGFRB在人類大腦表達(dá)，特別是在基底節(jié)和小腦齒狀核，該區(qū)域也是IBGC患者大腦鈣化最易常見的部位[20]。鈣鹽沉積物主要出現(xiàn)在毛細(xì)血管、動(dòng)脈和靜脈的血管周圍間隙及周圍，極少情況下出現(xiàn)在神經(jīng)纖維網(wǎng)中[21～24]。PDGFRB在神經(jīng)元、脈絡(luò)叢、血管平滑肌細(xì)胞(vSMC)和周細(xì)胞中表達(dá)[25～27]。血管平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移需要PDGFRβ的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，缺乏鈣受體或配體的大鼠完全失去了中樞神經(jīng)系統(tǒng)周細(xì)胞，表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞增生、血管直徑增加、血管通透性增加，并于出生后不久死亡[25,28～30]。而且，周細(xì)胞在維持血腦屏障的完整性中發(fā)揮著重要作用[31]，因此有學(xué)者認(rèn)為IBGC患者的周細(xì)胞也存在著缺陷[24,32]。另外，除了促進(jìn)血管生成的作用，PDGFRβ通路也可以直接參與vSMC鈣化過程。在磷酸鹽濃度正常的條件下，將vSMC暴露在PDGF-BB中，將引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子(Ca2+)濃度增加，并誘導(dǎo)鈣化和骨軟骨細(xì)胞表型的改變，類似于無機(jī)磷酸鹽(P)誘導(dǎo)的vSMC鈣化。PDGF-BB可促進(jìn)SLC20A1編碼的磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)錄因子(Pit-1)的表達(dá)[20]。Pit-1在細(xì)胞膜和vSMC內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中表達(dá)，有報(bào)道認(rèn)為該轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)與vSMC的鈣化存在很大的相關(guān)性[33，34]。此外，SLC20A1/ Pit-1 RNA干擾可阻止vSMC的磷酸誘導(dǎo)鈣化過程[20]。以上資料提示PDGFRβ- Pit-1通路可能通過影響細(xì)胞內(nèi)P的平衡來誘導(dǎo)vSMC的鈣化。這個(gè)研究結(jié)果也支持大腦內(nèi)P平衡在IBGC患者病理生理中的重要作用。

IBGC的主要病理過程為糖蛋白和黏多糖混合于礦物質(zhì)，在血管的中膜和內(nèi)膜形成鈣化，包括小動(dòng)脈、小靜脈和毛細(xì)血管，隨后鈣化向血管周圍發(fā)展擴(kuò)展到神經(jīng)元。腦神經(jīng)組織的鈣化又可引起腦血管受壓，血流減慢，進(jìn)一步引起神經(jīng)組織損傷，礦物質(zhì)沉積，最終進(jìn)入惡性循環(huán)[2]。鈣化可造成相應(yīng)部位神經(jīng)元的喪失、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生和脫髓鞘改變，晚期病變腦實(shí)質(zhì)幾乎被鈣化和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞替代。Smeyers-Verbeke 等[35]報(bào)道 IBGC 顱內(nèi)高密度陰影的主要成分為羥磷灰石，與骨骼成分相似。鈣化過程可能為先形成小圓形體，而后相互黏合形成鈣化。除鈣、磷以外，還有錳、銅、鐵、鋅、鋁、鎂、銀、及少量鈷元素。頭部 PET 掃描發(fā)現(xiàn)局部的葡萄糖代謝和腦血流量明顯降低，IBGC 的氟-L-多巴吞噬正常提示黑質(zhì)紋狀體多巴胺途徑完整[36]。

2 臨床特點(diǎn)

IBGC患者多于30～60歲起病[37]，病程進(jìn)展緩慢，性別差異不大，家族性患者發(fā)病年齡有一代比一代提前的趨勢(shì)(遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象)，也可見于嬰幼兒、兒童或青春期起病[37]。

IBGC患者的神經(jīng)癥狀最常見于運(yùn)動(dòng)障礙，包括笨拙、易疲勞、步態(tài)蹣跚、說話緩慢、口齒不清、構(gòu)音障礙、吞咽困難、無意識(shí)的運(yùn)動(dòng)和肌肉痙攣等。Manyam等[37]研究認(rèn)為運(yùn)動(dòng)障礙癥狀出現(xiàn)率分別為：帕金森癥57%、舞蹈病19%、震顫8%、肌張力障礙8%、手足徐動(dòng)癥5%和口—面部運(yùn)動(dòng)障礙3%。IBGC病患者神經(jīng)功能方面的異常除運(yùn)動(dòng)障礙外，還可表現(xiàn)為各種類型的癲癇、暈厥、腦卒中事件、言語障礙、慢性頭痛、眩暈等。K?nig等[38]研究認(rèn)為近50%的IBGC病患者表現(xiàn)有神經(jīng)癥狀，然而Kazis等[39]研究顯示只有1/3的患者可出現(xiàn)神經(jīng)癥狀。

IBGC患者的神經(jīng)精神癥狀可表現(xiàn)為輕度的注意力和記憶力下降，情緒障礙、精神或情感失調(diào)、性格和行為學(xué)改變，甚至出現(xiàn)精神病和癡呆。有學(xué)者研究顯示99例IBGC病患者中有21例患者有精神癥狀，但精神癥狀的表現(xiàn)不同[1]。影像學(xué)顯示顱內(nèi)廣泛性鈣化患者出現(xiàn)神經(jīng)癥狀的比例(35.8%)相對(duì)于局限性鈣化(34.5%)沒有顯著性差異。但是前者出現(xiàn)精神癥狀的發(fā)生率(50.0%)明顯高于后者的發(fā)生率(34.5%)[2]。此外，有報(bào)道IBGC患者還可表現(xiàn)為尿急、尿失禁、陽(yáng)痿和嚴(yán)重高血壓等，但這些癥狀與該疾病的相關(guān)性尚不十分清楚[2]。

IBGC在不同家系的不同患者臨床表現(xiàn)不同，而且同一家系的不同患者表現(xiàn)也可不同。因此，有學(xué)者認(rèn)為鈣化不是產(chǎn)生臨床癥狀的原因，而只能作為該病的一種標(biāo)記，不同的臨床表現(xiàn)可能與該病的遺傳異質(zhì)性有關(guān)。

3 臨床診斷

3.1 診斷方法

3.1.1 顱腦CT：一般認(rèn)為顱腦CT是評(píng)價(jià)腦鈣化程度和定位的最佳方法。鈣化灶最常見于豆?fàn)詈耍貏e是蒼白球內(nèi)部，也可見于小腦、腦干、半卵圓中心和皮質(zhì)下白質(zhì)。鈣化還可影響殼核、丘腦、尾狀核等。部分患者的鈣化灶也可出現(xiàn)在基底節(jié)以外的顱腦區(qū)域。顱腦CT可以評(píng)價(jià)高危個(gè)體出現(xiàn)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)，卻不能作為預(yù)測(cè)癥狀出現(xiàn)的時(shí)間、嚴(yán)重程度、癥狀類型或一個(gè)無癥狀個(gè)體的病情進(jìn)展速度。

3.1.2 顱腦MR：基底節(jié)鈣化灶在T2像表現(xiàn)為低信號(hào)，在T1加權(quán)像既可表現(xiàn)為低信號(hào)，也可表現(xiàn)為高信號(hào)。雖然MR顯示顱內(nèi)鈣化灶的敏感性遠(yuǎn)不如CT，但也有學(xué)者認(rèn)為MR在顯示小腦病灶時(shí)明顯優(yōu)于CT，而且梯度回波可改善對(duì)鈣化的顯示，能夠顯示病灶區(qū)和周圍膠質(zhì)增生與囊變的范圍及程度。因此，MR和CT相結(jié)合可以更加全面顯示病變范圍，為臨床診斷提供客觀依據(jù)。有時(shí)病灶在MR上可出現(xiàn)長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)，主要是由于病灶內(nèi)過多的神經(jīng)膠質(zhì)或退化組織的反應(yīng)[2，40]。

3.1.3 顱腦X線：在Fahr病的病變?cè)缙?，鈣化密度不是很高，顱腦平片容易造成小鈣化灶的遺漏。1982 年 Puvanendran等[41]在 CT 上發(fā)現(xiàn) 47例顱內(nèi)鈣化, 其中 42例不能在 X 線平片上證實(shí)。Kazis等[39]研究也顯示CT診斷的顱內(nèi)鈣化僅4.2%可被傳統(tǒng)的顱腦平片發(fā)現(xiàn)。因此，目前不推薦使用普通的頭部平片來診斷IBGC病。

3.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) Fahr病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)最先由Moskowitz等[42]制定，經(jīng)Ellie等[43]，Manyam等[44]修改后如下：(1)影像學(xué)檢查可見雙側(cè)基底節(jié)鈣化，也可累及顱腦其他部位，包括小腦、腦干、半卵圓中心和皮質(zhì)下白質(zhì)等。(2)進(jìn)行性神經(jīng)功能缺損，包括常見的運(yùn)動(dòng)障礙和/或神經(jīng)精神癥狀。發(fā)病年齡一般在30～60歲，也可見于兒童或嬰兒。(3)生化檢查正常，無線粒體疾病、代謝疾病和其他系統(tǒng)性疾病的癥狀和體征。(4)無感染、中毒、或外傷的病因。(5)家族史符合常染色體顯性遺傳特征。

3.3 診斷路徑 (1)患者影像學(xué)檢查顯示雙側(cè)基底節(jié)鈣化，伴或者不伴有臨床癥狀，考慮為IBGC時(shí)，在進(jìn)行基因檢測(cè)之前應(yīng)先完善實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血鈣、磷、降鈣素、甲狀旁腺激素(PTH)，血清堿性磷酸酶(ALP)、尿環(huán)磷腺苷酸(cAMP)、尿肌酐、骨鈣素、靜息時(shí)與活動(dòng)后的血清乳酸水平和1,25-二羥基維生素D3水平等。(2)如果沒有檢測(cè)到可引起顱腦鈣化的病因或有明顯的家族史提示為常染體顯性遺傳，此時(shí)應(yīng)考慮進(jìn)行分子基因檢測(cè)。首先對(duì)最為常見的致病基因SLC20A2進(jìn)行測(cè)序，分析該基因位點(diǎn)是否有該序列的突變。若SLC20A2基因檢測(cè)正常，可對(duì)PDGFRB基因進(jìn)行檢測(cè)分析。如果這兩種常見的基因檢測(cè)均正常，可對(duì)引起該病的其他基因進(jìn)行檢測(cè)如：SPP2、THAP1、TULiP1等。(3)在患者確診為IBGC(先證者)后，應(yīng)對(duì)其家系內(nèi)高危成年成員進(jìn)行顱腦CT的檢查，觀察是否有顱腦鈣化。如此時(shí)有成員顱內(nèi)有鈣化灶，即使沒有分子基因檢測(cè)的證據(jù)，也預(yù)示著該疾病的存在。如果家系內(nèi)的高危無癥狀患者的CT掃描未發(fā)現(xiàn)鈣化，應(yīng)首先檢測(cè)出該家系的致病基因，再進(jìn)行預(yù)測(cè)。產(chǎn)前診斷和胚胎植入前的基因診斷同樣需要首先明確該高危孕婦所在家系的致病基因[2]。(4)當(dāng)無癥狀高危個(gè)體涉及財(cái)務(wù)、職業(yè)規(guī)劃或婚育時(shí)，應(yīng)做該疾病方面的檢查。檢查結(jié)果為陰性的患者應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期追蹤隨訪。很多學(xué)者一致認(rèn)為年齡<18歲的無癥狀家系成員應(yīng)不做該疾病的檢查，該檢查可給患者及其父母帶來心理壓力，增加其焦慮和抑郁的發(fā)生率[2]，而且即使診斷出該疾病，在無癥狀時(shí)也無特效藥物可以延緩或阻止疾病的發(fā)生和進(jìn)展。

3.4 鑒別診斷 基底節(jié)區(qū)輕度鈣化在日常CT檢查經(jīng)常見到，特別是在老年人中多見。基底節(jié)鈣化的發(fā)生率為 12.5%，其中蒼白球鈣化的出現(xiàn)頻率最高，約占其中的96.4%[45]。CT 掃描的患者中，1.02%出現(xiàn)顱內(nèi)對(duì)稱性鈣化[39]。IBGC的神經(jīng)影像學(xué)特點(diǎn)主要表現(xiàn)為顱內(nèi)鈣化灶。但顱內(nèi)異常鈣化的病因很多，在考慮診斷為IBGC時(shí)應(yīng)進(jìn)行鑒別診斷，(1)甲狀旁腺疾?。杭谞钆韵俟δ軠p退(HP)特發(fā)性或手術(shù)后引起的HP是最常見的引起對(duì)稱性基底節(jié)鈣化的病因。HP通常在兒童或青少年期起病，血清甲狀旁腺激素(PTH)水平降低、血鈣降低、血磷升高，針對(duì)HP治療可顯著改善臨床癥狀。假性甲狀旁腺功能減退(PHP)和假假性甲狀旁腺功能減退(PPHP)：PHP患者的血清甲狀旁腺激素(PTH)水平升高、血鈣降低、血磷升高，尿cAMP排泄基線水平低于正常。PPHP主要表現(xiàn)為骨營(yíng)養(yǎng)不良、血清鈣、磷正常，對(duì)PTH刺激反應(yīng)正常。(2)線粒體疾?。壕€粒體疾病患者基底節(jié)和顱腦其他部位均可出現(xiàn)礦物質(zhì)異常沉積。部分患者僅累及單個(gè)器官，大多數(shù)患者可出現(xiàn)多個(gè)器官系統(tǒng)受累。(3) 感染性疾?。簩m內(nèi)或圍產(chǎn)期感染弓形體、風(fēng)疹、巨細(xì)胞病毒或單純皰疹病毒可引起基底節(jié)鈣化，甚至出現(xiàn)遍布全腦的大片鈣化灶。影像學(xué)顯示顱腦鈣化，且無家族史的患者可考慮病毒性腦炎可能。艾滋病患者的機(jī)會(huì)性感染和炎性改變可能引起基底節(jié)鈣化，多見于兒童。細(xì)菌或寄生蟲感染，如布魯氏菌病、弓形體病、囊蟲病等，其鈣質(zhì)沉積的分布與形狀與IBGC患者有著明顯的區(qū)別。(4)遺傳先天性或早期發(fā)病的綜合征、 柯凱因綜合征、結(jié)節(jié)硬化癥、腦視網(wǎng)膜血管鈣化和囊腫等均可表現(xiàn)為顱內(nèi)鈣化。(5) 其他：由創(chuàng)傷、中毒等引起的神經(jīng)組織壞死，包括圍產(chǎn)期缺氧、一氧化碳中毒、汞和鉛中毒、輻射等可產(chǎn)生顱內(nèi)鈣化灶。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的顱內(nèi)鈣化及老年患者的生理性鈣化也應(yīng)考慮。

4 治 療

IBGC目前尚無特效的治療方法，主要是對(duì)癥治療以緩解或穩(wěn)定癥狀。藥物治療可以用于改善焦慮、抑郁、強(qiáng)迫癥和改善肌張力?？古两鹕幬锖椭委熓肿阈靹?dòng)癥的藥物也可用于改善癥狀。有精神異常者可使用抗精神病藥物。奧西布林可用于治療尿失禁，抗癲癇藥可用于治療癲癇發(fā)作[2]。但在使用鋰鹽治療時(shí)應(yīng)更加謹(jǐn)慎，因?yàn)殇嚳稍黾覫BGC綜合征患者發(fā)生癲癇的風(fēng)險(xiǎn)。卡馬西平、巴比妥類藥物可加重原有的步態(tài)障礙[2]。由于缺少大量的臨床試驗(yàn)和試驗(yàn)數(shù)據(jù)證據(jù)，神經(jīng)科和精神科醫(yī)師在使用常規(guī)抗抑郁和抗焦慮藥物是應(yīng)保持警惕，這些藥物在體內(nèi)聚集產(chǎn)生不良反應(yīng)的閾值要比其他疾病疾病或健康人更低[2]。近年來，基于多種生物學(xué)原理的幾種治療方法正在研究中，并且部分已經(jīng)計(jì)劃進(jìn)行小規(guī)模的臨床試驗(yàn)。有報(bào)道1例表現(xiàn)為精神障礙的IGBC患者，使用多種抗精神病藥物無效后使用電休克治療，治療效果好[46]。

5 展 望

近年來，IGBC病的研究取得了很大的進(jìn)展，尤其在病因、疾病表型譜和診斷方面。但目前仍無特效的方法可治療和延緩或阻止疾病的進(jìn)展，且當(dāng)前的藥物大多效果不佳或耐受性較差。未來的方向應(yīng)主要集中研究IGBC病發(fā)生雙側(cè)顱腦鈣化的病理生理機(jī)制和該病安全有效的治療方法。

1 Manyam BV, Walters AS, Narla KR. Bilateral striopallidodentate calcinosis: Clinical characteristics of patients seen in a registry[J]. Movement Disorders, 2001, 16(2): 258-264.

2 Saleem S, Aslam HM，Anwar M,et al. Fahr’s syndrome: literature review of current evidence[J]. Orphanet J Rare Dis, 2013, 8:156

3 Fahr T. Idiopathische verkalkung der hirngefsse[J]. Zentrabl Allg Pathol, 1930, 50:129-133.

4 蔣雨平，秦芝九，印美韻．特發(fā)性兩側(cè)對(duì)稱性大腦基底節(jié)鈣化癥[J]．中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，1983，9(2)：95-97, 129．

5 Brunoni AR, Nakata AC, Tung TC, et al. Vitamin-D resistant rickets type II-A,basal ganglia calcification,and catatonia:a casual or causal relationship[J]. Psychosomatics, 2009, 50(4): 420-424.

6 Oliveira JR, Spiteri E, Sobrido MJ, et al. Genetic heterogeneity in familial idiopathic basal ganglia calcification (Fahr disease)[J]. Neurology, 2004, 63(11): 2165-2167.

7 Geschwind DH, Loginov M, Stern JM. Identification of a locus on chromosome 14q for idiopathic basal ganglia calcification(Fahr's disease)[J]. Am J Hum Genet, 1999, 65(3): 764-772.

8 Oliveira JR, Sobrido MJ, Spiteri E, et al. Analysis of candidate genes at the IBGC1 locus associated with idiopathic basal ganglia calcification(Fahr's disease)[J]. J Mol Neurosci, 2007, 33(2): 151-154.

9 Lemos Rr OD, computational analysis of the MGEA6 P521A variation as a risk factor for familial idiopathic basal ganglia calcification. Fahr's disease[J]. J Mol Neurosci, 2011, 43(3): 333-336.

10 Saliminejad K, Ashtari F, Kamali KA, et al. Analysis of the CTAGE5 P521A variation with the risk of familial idiopathic basal ganglia calcification in an iranian population[J]. J Molecul Neurosc, 2013, 49(3): 614-617.

11 Volpato CB, De Grandi A, Buffone EA, et al. Exclusion of linkage to chromosome 14q in a large South tyrolean family with idiopathic basal ganglia calcification (IBGC)[J]. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 2008, 147B(7): 1319-1322.

12 Volpato CB, De Grandi A, Buffone E, et al. 2q37 as a susceptibility locus for idiopathic basal ganglia calcification(IBGC)in a large South Tyrolean family[J]. J Mol Neurosc, 2009, 39(3): 346-353.

13 Dai XH, Gao Y, Xu ZP, et al. Identification of a novel genetic locus on chromosome 8p21.1-q11.23 for idiopathic basal ganglia calcification[J]. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 2010, 153B(7): 1305-1310.

14 Wang C, Li Y, Shi L, et al. Mutations in SLC20A2 Link familial idiopathic basal ganglia calcification with phosphate homeostasis[J]. Nat Genet, 2012, 44(3): 254-256.

15 Hsu SC, Sears RL, Lemos RR, et al. Mutations in SLC20A2 are a major cause of familial idiopathic basal ganglia calcification[J]. Neurogenetics, 2013, 14(1): 11-22.

16 Zhang Y, Guo X, Wu A. Association between a novel mutation in SLC20A2 and familial idiopathic basal ganglia calcification[J]. PLoS One, 2013, 8(2): e57060.

17 Werner A, Dehmelt L, Nalbant P. Na+-dependent phosphate cotransporters: The NaPi protein families[J]. J Exp Biol, 1998, 201(23): 3135-3142.

18 Uckert W, Willimsky G, Pedersen FS, et al. RNA levels of human retrovirus receptors Pit1 and Pit2 do not correlate with infectibility by three retroviral vector pseudotypes[J]. Hum Gene Ther, 1998, 9(17): 2619-2627.

19 Lagrue E, Abe H, Lavanya M, et al. (2010)Regional characterization of energy metabolism in the brain of normal and MPTP-intoxicated mice using new markers of glucose and phosphate transport[J]. J Biomed Sci, 2010, 17(1): 91.

20 Nicolas G, Pottier C, Maltete D, et al. Mutation of the PDGFRB gene as a cause of idiopathic basal ganglia calcification[J]. Neurology, 2013, 80(2): 181-187.

21 Duckett S, Galle P, Escourolle R, et al. Presence of Zinc, Aluminum, Magnesium in striopalledodentate (SPD) calcifications (Fahr's disease): electron probe study[J]. Acta Neuropathol, 1977, 38(1): 7-10.

22 Kobayashi S, Yamadori I, Miki H, et al. Idiopathic nonarteriosclerotic cerebral calcification(Fahr's disease):an electron microscopic study[J]. Acta Neuropathol, 1987, 73(1): 62-66.

23 Warren JD, Kimber TE, Blumbergs PC, et al. Eighty-nine-year-old man with generalised chorea and basal ganglia mineralization[J]. Movement Disorders, 2001, 16(2): 362-363.

24 Miklossy J, Mackenzie IR, Dorovini-Zis K, et al. Severe vascular disturbance in a case of familial brain calcinosis[J]. Acta Neuropathol, 2005, 109(6): 643-653.

25 Lindahl P, Johansson BR, Leveen P, et al. Pericyte loss and microaneurysm formation in PDGF-B-deficient mice[J]. Science, 1997, 277(5323): 242-245.

26 Hutchins JB, Jefferson VE. Developmental distribution of platelet-derived growth factor in the mouse central nervous system[J]. Brain Res Dev Brain Res, 1992, 67(2): 121-135.

27 Ishii Y, Takeshi O, Zheng LH, et al. Mouse brains deficient in neuronal PDGF receptor-beta develop normally but are vulnerable to injury[J]. J Neurochem, 2006, 98(2): 588-600.

28 Tallquist MD, French WJ, Soriano P. Additive effects of PDGF receptor beta signaling pathways in vascular smooth muscle cell development[J]. PLoS Biol, 2003, 1(2): 288-299.

29 Hellstr?m M, Gerhardt H, Kalén M, et al. Lack of pericytes leads to endothelial hyperplasia and abnormal vascular morphogenesis[J]. J Cell Biol, 2001, 153(3): 543-553.

30 Daneman R, Zhou L, Kebede AA, et al. Pericytes are required for blood-brain barrier integrity during embryogenesis[J]. Nature, 2010, 468(7323): 562-566.

31 Armulik A, Genove G, Mae M, et al. Pericytes regulate the blood-brain barrier[J]. Nature, 2010, 468(7323): 557-561.

32 Casanova MF, Araque JM. Mineralization of the basal ganglia: implications for neuropsychiatry, pathology and neuroimaging[J]. Psychiatry Res, 2003, 121(1): 59-87.

33 Giachelli CM, Jono S, Shioi A, et al. Vascular calcification and inorganic phosphate[J]. Am J Kid Dis, 2001, 38(4, 1): S34-S37.

34 Lau WL, Festing MH, Giachelli CM. Phosphate and vascular calcification:emerging role of the sodium-dependent phosphate co-transporter PiT-1[J]. Thromb Haemost, 2010, 104(3): 464-470.

35 Smeyers-Verbeke J, Michotte Y, Pelsmaeckers J, et al. The chemical composition of idiopathic nonarteriosclerotic cerebral calcifications[J]. Neurology, 1975, 25(1): 48-57.

36 Benke T, Karner E, Seppi K, et al. Subacute dementia and imaging correlates in a case of Fahr's disease[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2004, 75(8): 1163-1165.

37 Manyam BV, Bhatt MH, Moore WD, et al. Bilateral striopallidodentate calcinosis:cerebrospinal fluid,imaging,and electrophysiological studies[J]. Ann Neurol, 1992, 31(4): 379-384.

38 K?nig P. Psychopathological alterations in cases of symmetrical basal ganglia sclerosis[J]. Biol Psychiatry, 1989, 25(4): 459-468.

39 Kazis AD. Contribution of CT scan to the diagnosis of Fahr's syndrome[J]. Acta Neurol Scand, 1985, 71(3): 206-211.

40 Avrahami E, Cohn DF, Feibel M, et al. MRI demonstration and CT correlation of the brain in patients with idiopathic intracerebral calcification[J]. J Neurol, 1994, 241(6): 381-384.

41 Puvanendran K, Low CH, Boey HK, et al. Basal ganglia calcification on computer tomographic scan. A clinical and radiological correlation[J]. Acta Neurol Scand, 1982, 66(3): 309-315.

42 Moskowitz M, Winickoff RN, Heinz ER. Familial calcification of the basal ganglions:a metabolic and genetic study[J]. N Engl J Med, 1971, 285(2): 72-77.

43 Ellie E, Julien J, Ferrer X. Familial idiopathic striopallidodentate calcifications[J]. Neurology, 1989, 39(3): 381-385.

44 Manyam BV. What is and what is not'Fahr's disease[J]. Parkinsonism Relat Disord, 2005, 11(2): 73-80.

45 Gomille T, Meyer RA, Falkai P, et al. Prevalence and clinical significance of computerized tomography verified idiopathic calcinosis of the basal ganglia[J]. Radiologe, 2001, 41(2): 205-210.

46 Casamassima F, Lattanzi L, Perlis RH, et al. Efficacy of electroconvulsive therapy in Fahr disease associated with bipolar psychotic disorder a case report[J]. J ECT, 2009, 25(3): 213-215.

430061 武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

李濤，E-mail：ltll@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.08.035

2014-03-07)