武雙平，常麗萍，袁國強，李彥霞

絡(luò)病論壇

芪藶強心膠囊改善慢性收縮性心力衰竭患者血管內(nèi)皮功能的臨床觀察

武雙平，常麗萍，袁國強，李彥霞

目的觀察芪藶強心膠囊對慢性收縮性心力衰竭患者血管內(nèi)皮功能的影響。方法將130例慢性心力衰竭患者隨機分為對照組和治療組，對照組60例在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服卡托普利片，12.5 mg/次，每天3次；治療組70例在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服芪藶強心膠囊，4粒/次，每天3次。療程均為4周。分別觀察2組患者治療前后血漿內(nèi)皮素(ET)、一氧化氮(CNO)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、血清N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平以及心臟超聲心動圖等指標(biāo)變化。結(jié)果治療4周后，治療組患者血清ET水平明顯下降，NO、CGRP水平顯著上升(t=7.694、117.850、27.727，P均<0.01)，血清NT-proBNP水平明顯降低(t=26.862，P<0.01)，且治療組均明顯優(yōu)于對照組(P<0.05，P<0.01)。2組心功能及中醫(yī)證候均明顯改善，治療組總有效率均優(yōu)于對照組(χ2=2.357、2.589，P<0.05)。與治療前比較，2組治療后LVEDD、LVESD均下降，LVEF明顯提高(P均<0.01)，且治療組優(yōu)于對照組(P<0.05，P<0.01)。結(jié)論芪藶強心膠囊可保護(hù)慢性心收縮性力衰竭患者血管內(nèi)皮功能，改善心力衰竭癥狀及程度，有效治療慢性收縮性心力衰竭。

芪藶強心膠囊；心力衰竭，慢性，收縮性；血管內(nèi)皮功能；總有效率

心力衰竭是各種致病因素導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)改變和舒縮功能障礙，心排血量不足以維持組織代謝需要的一種病理狀態(tài)，屬于各種心血管疾病的終末階段,發(fā)病機制復(fù)雜。近年研究表明，血管內(nèi)皮功能障礙在心力衰竭的發(fā)病過程中起著十分重要的作用，可能是慢性心力衰竭患者病情惡化的重要因素之一[1]。中醫(yī)藥學(xué)的整體觀念辨證論治在心力衰竭這類復(fù)雜疾病的治療上體現(xiàn)了較明顯的優(yōu)勢[2]。芪藶強心膠囊是在中醫(yī)絡(luò)病理論指導(dǎo)下研制的中藥復(fù)方，前期臨床循證醫(yī)學(xué)研究證實芪藶強心膠囊降低慢性心力衰竭患者N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平，改善心功能，提高左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，有效改善生活質(zhì)量[3]。基礎(chǔ)研究證實其具有保護(hù)壓力超負(fù)荷大鼠心肌毛細(xì)血管內(nèi)皮，保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)和功能，改善心肌能量代謝等作用[4，5]。本研究欲在前期研究的基礎(chǔ)上觀察芪藶強心膠囊對慢性收縮性心力衰竭患者血管內(nèi)皮功能的保護(hù)作用，以期為臨床用藥提供試驗依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 研究對象來自河北醫(yī)科大學(xué)附屬以嶺醫(yī)院2012年7月—2014年5月在門診就診或病房住院的慢性收縮性心力衰竭患者，慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)參照“中國心力衰竭診斷和治療指南2014”[6]，心功能分級標(biāo)準(zhǔn)參照美國紐約心臟協(xié)會(NYHA) 心功能分級標(biāo)準(zhǔn)[7]。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)NYHA II～I(xiàn)II級；(2)LVEF≤40%,(3)年齡<70歲；(4)原發(fā)病為冠心病和/或高血壓患者；(5)簽署知情同意書，自愿接受臨床試驗者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷不明確者；(2)妊娠或哺乳期婦女；(3)伴有急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛，二度Ⅱ型以上傳導(dǎo)阻滯、心源性休克、致命性心律失常、慢性腎功能不全、腫瘤、自身免疫性疾病，以及心力衰竭合并未控制的感染，合并嚴(yán)重的肺、 肝、 腎功能障礙，內(nèi)分泌系統(tǒng)、 造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及因洋地黃類藥物中毒導(dǎo)致心力衰竭癥狀加重者。

入選慢性心力衰竭患者130例，其中男60例，女70例，平均年齡(64.1±17.2)歲；病程2～10(6.1±2.4)年；原發(fā)?。汗谛牟?0例，高血壓110例；心功能NYHA分級II級70例，III級60例。將130例患者隨機分為對照組60例和治療組70例。臨床基線資料見表1。

1.2 治療方法 慢性心力衰竭的常規(guī)治療包括利尿劑、ACEI類、β-受體阻滯劑、ARB類等藥物治療[6]。對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服卡托普利片12.5 mg，每天3次；治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服芪藶強心膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))4粒，每天3次。療程均為4周。

1.3 觀測指標(biāo) 采用放射免疫法觀察2組患者治療前后血漿內(nèi)皮素(ET)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)水平變化，采用硝酸還原酶法檢測血清一氧化氮(CNO)水平變化，全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測血清 NT-proBNP 變化水平，彩色超聲心動圖檢測心功能，并檢測治療前后肝腎功能及電解質(zhì)的變化。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[8]

1.4.1 心功能療效判定標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)“中國心力衰竭診斷和治療指南2014”[6]心功能判定標(biāo)準(zhǔn)，顯效：心功能達(dá)到I級或心功能提高2級及以上，癥狀、體征及各項檢查明顯改善者；有效：心功能提高1級，但不足2級，癥狀、體征及各項檢查有所改善；無效：心功能分級無變化或者惡化者。以(顯效+有效)/總例數(shù)×100%計算總有效率。

1.4.2 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)證候觀察心悸、氣短、面浮肢腫、畏寒肢冷、倦怠乏力、胸部悶痛、自汗、小便短少，依據(jù)無、輕、中、重采用0～3分半定量計分法。顯效：臨床癥狀基本或完全消失，證候積分減少>70%；有效：臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，證候積分減少30%～70%；無效：治療后證候積分減少<30%。以(顯效+有效)/總例數(shù)×100%計算總有效率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，計量資料(均值±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，組間比較采用t檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料比較 2組治療前年齡、性別、病程、心功能分級等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

2.2 治療前后血管內(nèi)皮功能變化比較 治療前2組血清ET、 NO、CGRP水平無顯著性差異(P>0.05)；治療組治療后較治療前血清ET水平明顯下降(t=87.694，P<0.01)，血清NO、CGRP水平明顯上升(t=117.850、27.727，P<0.01)；與對照組治療后比較，治療組ET明顯下降，NO、 CGRP顯著上升(t=6.530、5.955、9.748，P<0.05，P<0.01)。見表2。

2.3 治療前后血清NT-proBNP水平變化比較 治療前2組血清NT-proBNP水平無顯著性差異(P>0.05)；治療4周后，對照組和治療組血清NT-proBNP水平與治療前比較均明顯下降[(856.7±79.3)pg/ml vs.(1 425.9±96.4)pg/ml，(468.5±84.5)pg/ml vs. (1 450.4±76.6)pg/ml，t=242.253、892.953，P<0.01]；與對照組治療后比較，治療組血清NT-proBNP水平明顯降低(t=26.862，P<0.01)。

2.4 治療前后心功能及中醫(yī)證候比較 治療4周后，治療組心功能和中醫(yī)證候均有改善，治療組心功能和中醫(yī)證候總有效率優(yōu)于對照組(χ2=2.357、2.589，P<0.05)。見表3。

注：與治療前比較，aP<0.01；與對照組治療后比較，bP<0.05，cP<0.01

注：與對照組比較，aP<0.05

2.5 治療前后超聲結(jié)果 治療前2組左心室舒張末期內(nèi)徑 (LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)無顯著性差異(P>0.05)；對照組治療后與治療前比較LVEDD、LVESD均下降(t=31.722、41.828，P<0.05)；LVEF明顯提高(t=15.492，P<0.05)，治療組治療后與治療前比較LVEDD、LVESD均明顯下降(t=78.822、27.540，P<0.01)；EF顯著提高(t=28.154，P<0.01)；與對照組治療后比較，治療組LVEDD、LVESD、LVEF改善有顯著性差異(t=4.958、0.218、7.892，P<0.05，P<0.01)，見表4。

注:與治療前比較，aP<0.05，bP<0.01；與對照組治療后比較，cP<0.05，dP<0.01

2.4 不良反應(yīng) 治療期間對照組發(fā)生不良反應(yīng)1例(1.67%)，表現(xiàn)為心悸。服藥4周后2組均未見明顯的不良反應(yīng)，未見肝腎功能損害和明顯的電解質(zhì)紊亂。

3 討 論

心力衰竭是心血管疾病患者的最終階段，是心血管疾病死亡的主要原因之一。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為心力衰竭是包括血流動力學(xué)異常和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活的復(fù)雜疾病，血流動力學(xué)異常及神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活可導(dǎo)致血管內(nèi)膜增厚、冠狀動脈微血管結(jié)構(gòu)功能損傷[9]，微血管內(nèi)皮功能損傷、炎性因素、血管栓塞等可引起心肌灌注不足、能量代謝異常并與心室重構(gòu)的發(fā)生密切相關(guān)[10]。由高血壓、冠心病等導(dǎo)致慢性心力衰竭可損害血管內(nèi)皮功能甚至導(dǎo)致心肌微血管結(jié)構(gòu)破壞，引發(fā)心肌灌注不足，臟器循環(huán)功能障礙可直接導(dǎo)致臟器功能的損害，Meyer等[11]研究顯示慢性心力衰竭早期即存在著內(nèi)皮功能不全，且心力衰竭的嚴(yán)重程度與內(nèi)皮損害程度有關(guān)。正常的血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能可保持心臟、微循環(huán)功能和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[12]，血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的NO、ET失衡造成內(nèi)皮依賴性血管舒縮異常，動脈阻力增加，心肌細(xì)胞壞死、纖維化、心肌肥厚，從而使泵功能受損，從而出現(xiàn)明顯的不適癥狀[1]。目前研究表明NO具有舒張血管、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、抑制血小板聚集等作用，在體內(nèi)可有效保護(hù)心血管系統(tǒng)[13]，其對維持正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能完整性起著非常重要的作用[14]。ET是由21個氨基酸組成的多肽物質(zhì)，是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的最強縮血管肽，具有強大的縮血管及正性肌力作用。CGRP由37個氨基酸組成，與受體結(jié)合后，使ATP產(chǎn)生，增加心臟指數(shù)和心肌收縮力，促進(jìn)前列環(huán)素釋放，發(fā)揮舒血管效應(yīng)，是體內(nèi)最強的血管擴張劑之一[15]，因此血清NO、ET、CGRP水平是可以反映血管內(nèi)皮功能的重要指標(biāo)。心室重構(gòu)是心力衰竭基本病理機制，重構(gòu)的心肌中，心室肌細(xì)胞受牽張刺激后釋放了NT-proBNP，因此它是一項反映心臟損傷的金指標(biāo)[16]，因此該研究觀察了慢性心力衰竭患者血清NT-proBNP水平變化來反映心力衰竭的治療效果。

慢性心力衰竭屬于中醫(yī)“心積、心水”范疇，表現(xiàn)為心悸氣短、難以平臥、水腫等，是多種心血管或其他臟器疾病引起的心功能代償不全的后期轉(zhuǎn)歸。運用絡(luò)病理論探討慢性心力衰竭發(fā)病機制，認(rèn)為心力衰竭以氣陽虛乏為發(fā)病之本，氣虛失于推動溫煦導(dǎo)致脈絡(luò)瘀阻，津血互換障礙發(fā)為水飲停聚為關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)，絡(luò)息成積為其發(fā)展加重的結(jié)果，與西醫(yī)學(xué)提出的多重因素導(dǎo)致心室重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的病理機制相吻合[17]。針對心力衰竭“氣陽虛乏、絡(luò)瘀水停、絡(luò)息成積”的中醫(yī)病機，確立“氣血水同治分消”治療組方原則，研制出芪藶強心膠囊。組方中黃芪、制附子為君藥，黃芪益氣利水以治心氣虛乏之本，配伍附子補氣溫陽、固表止汗，人參、黃芪相須為用，人參益元氣、黃芪補衛(wèi)氣；丹參、紅花活血行血，通利脈絡(luò)；葶藶子、香加皮、澤瀉強心利水；佐以玉竹養(yǎng)心陰防利水傷正，陳皮暢氣機防壅補氣滯，桂枝為使溫陽通絡(luò)兼引藥入絡(luò)。諸藥合效則心氣充，陽氣復(fù)，脈絡(luò)通，水腫消，心慌氣短、不能平臥、尿少水腫諸癥自除。

該研究表明芪藶強心膠囊能夠有效保護(hù)慢性心力衰竭患者血管內(nèi)皮，改善心功能和中醫(yī)證候，提高心臟射血分?jǐn)?shù)，且無明顯不良反應(yīng)。進(jìn)一步佐證了芪藶強心膠囊可有效改善慢性心力衰竭患者的血管內(nèi)皮功能，有效防治慢性心力衰竭。

1 黃妹芬.單硝酸異山梨醋對冠心病心力衰竭患者血管內(nèi)皮功能的影響[J].吉林醫(yī)學(xué),2007,28(2):171-173.

2 Stenestrand U, Lindback J，Wallcntin L, et al. Long-term outcome of primary percutancous coronary intervention vs prchospital and in-hospital thrombolysis for paticnts with ST-elevation myocardial infarction [J]. JAMA, 2006, 296(14):1749-1756.

3 Li XL,Zhang J,Huang J,et al.A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Parallel-Group, Placebo-Controlled Study of the Effects of Qili Qiangxin Capsules in Patients With Chronic Heart Failure [J].J Am Coll Cardiol，2013,62(12)：1065-1072.

4 Zhang JF,Wei C,Wang HT,et al.Protective effect of Qili Qiangxin capsule on energy metabolism and myocardial mitochondria in pressure overload heart failure rats [J]. Evid Based Complement Alternat Med,2013：378298[Epub 2013 Sep 2]

5 楊立波,陳延軍,張喜芬.芪藶強心膠囊治療慢性收縮性心力衰竭的臨床研究[J].疑難病雜志,2010,9(10):805-807.

6 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2014[J].中華心血管病雜志，2014，,4(2)：98-104.

7 ACC/AHA Task Force. Guideline for the evaluation and mament of heart failure[J]. Circulation，1995，(92):2764-2784.

8 張軍芳,魏聰,王宏濤,等.脈絡(luò)學(xué)說指導(dǎo)慢性心力衰竭病機與組方探討[J].中醫(yī)雜志,2013,51(14):1221-1225.

9 孫莉,李樹青.高血壓致左室肥厚的發(fā)生機制及其治療進(jìn)展[J].中國心血管病研究雜志,2007,5(4):315-317.

10 王瑋,方志成,黃從新.心血管疾病與心肌微血管病變關(guān)系研究現(xiàn)狀[J].心血管病學(xué)進(jìn)展,2006,27(4):463-466.

11 Meyer B, Mortl D, Strecker K, et al. Flow-mediated vasodilation predicts outcome in patients with chronic heart failure: comparison with B-type natriuretic peptide [J]. J Am Coll Cardiol, 2005, 46(6): 1011-1018.

12 Schulz R, Rassaf T, Massion PB,et al. Recent advances in the understanding of the role of nitric oxide in cardiovascular homeostasis [J].Pharmacol Ther, 2005, 108(3): 225-256.

13 Hattori Y, Kasai K, Gross S. NO suppresses while peroxynitrite sustains NF-kappa B: a paradigm to rationalize cytoprotective and cytotoxic actions attribrted to NO [J]. Cardiovasc Res, 2004, 63(1):31-40.

14 Ester WA, Coena S, Peter H, et al. Protective role of endothelial nitric oxide synthase[J]. J Pathol, 2003, 56(1):8-17.

15 吳蘭,李元建.降鈣素基因相關(guān)膚和高血壓研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)理論與實踐，2007,20(1):27-30.

16 Galema TW，Yap SC，Geleijnes ML，et al. Early detection of left ventricular dysfunction by Doppler tissue imaging and N-terminalpro-B-type natriuretic peptide in patients with symptomatic serene aortic stenosis[J]. JAM Soc Echocardiogr，2007(10):34.

17 袁國強,李彥霞,魏聰.從脈絡(luò)學(xué)說論治慢性心力衰竭[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2012,18(8):820-822.

ClinicalobservationofQiliqiangxincapsulesimprovedvascularendothelialfunctiononpatientswithchronicsystolicheartfailure

WUShuangping*,CHANGLipingYUANGuoqiang,LIYanxia.

*DepartmentofCardiology,YilingHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050035,China

WUShuangping,E-mail：wushuangping@yiling.cn

ObjectiveTo observeQiliqiangxincapsule on vascular endothelial function of patients with chronic heart failure.Methods130 cases with chronic heart failure were randomly divided into control group (oral captopril tablets,12.5mg/times, three times a day in the conventional therapy) 60 cases, the treatment group (conventional treatment based on oral stilbene Lepidii cardiac capsules, 4/times, three times daily) in 70 cases, treatment for four weeks. Two groups of patients before and after treatment were observed plasma endothelin (ET), nitric oxide (NO), calcitonin gene-related peptide (CGRP), and left ventricular ejection fraction (EF) and other indicators of change.ResultsQiliqiangxintreatment group after 4 weeks of treatment, serum ET and NT-proBNP levels in patients decreased significantly(t=6.530,26.862，P<0.01), NO, CGRP levels increased significantly (t=5.955,9.748，P<0.05,P<0.01), significantly improved symptoms of heart failure, the total efficiency of the treatment group was significantly better than the control group (χ2=2.357,2.589，P<0.05).ConclusionQiliqiangxincapsules effectively protect endothelial function of patients with chronic systolic heart failure,and improve heart failure symptoms and the degree of chronic heart failure.

Qiliqiangxincapsules；Heart failure,chronic,systolic；Vascular endothelial function；Total efficiency

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(973計劃)項目(No.2012CB518606)

050035 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)附屬以嶺醫(yī)院心內(nèi)科(武雙平、袁國強、李彥霞)； 050017 石家莊,河北以嶺醫(yī)藥 研究院(常麗萍)

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.08.021

2014-06-15)