溫 燕，方 潔，何 娟，陳萬生*

(1.第二軍醫(yī)大學長征醫(yī)院藥學部，上海 200003；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科，上海 200025)

隨著新型免疫抑制劑的使用，腎移植作為最常見的器官移植，其預后已有很大改善。然而肺部感染仍然是腎移植術(shù)后最常見的感染性并發(fā)癥之一，發(fā)生率近40%。腎移植術(shù)后肺部感染具有病原體種類繁多、病情危重、進展迅速，如未得到及時、有效的治療，常危及生命等特點。該手術(shù)開展早期，肺部感染所致術(shù)后病人病死率高達70%[1]，近年來，病死率已降至27.7%[2]。早期診斷和正確的治療是提高治愈率的關(guān)鍵。腎移植術(shù)后肺部感染與許多潛在的病原體有關(guān)，近年來通過運用新的診斷技術(shù)，臨床發(fā)現(xiàn)一些罕見的微生物，如呼吸道病毒、蠊纓滴蟲也是導致肺部感染的病原體，這些病原體在腎移植術(shù)后肺部感染中的報道較少，而腎移植術(shù)后肺吸蟲感染更是相當罕見的。此外，由于該類病人在應用免疫抑制劑的基礎上，通常需要聯(lián)合應用多種抗感染、營養(yǎng)支持及免疫調(diào)節(jié)劑等藥物，是發(fā)生潛在藥物相互作用和不良反應的高風險人群。本文通過介紹臨床藥師對1例腎移植術(shù)后肺吸蟲感染病人開展的藥學服務，總結(jié)該類病人的藥學服務要點，為臨床用藥提供參考。

1 病例概況

病人，男性，59歲，主訴：腎移植術(shù)后3年半，發(fā)熱3 d。病人于2010-09-02因“多囊腎、腎衰竭(尿毒癥期)”于第二軍醫(yī)大學長征醫(yī)院行同種異體尸腎移植術(shù)。術(shù)后使用“環(huán)孢素+麥考酚鈉+潑尼松”三聯(lián)免疫抑制方案，之后改為“環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+潑尼松”，定期門診隨訪，肌酐有緩慢升高現(xiàn)象，目前維持在160～180 μmol/L。病人2 d前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱， 體溫最高38.7 ℃， 伴咳嗽、咳痰， 肌酐升高至198 μmol/L， 移植腎區(qū)無脹痛。 追問病史， 病人有高血壓病史13年， 最高時血壓達160/85 mm Hg，目前口服甲磺酸多沙唑嗪片2 mg/次，qd，聯(lián)合厄貝沙坦片150 mg/次，bid，血壓維持在150/80 mm Hg左右。 輔助檢查：(1)腎功能 肌酐198 μmol/L， 尿素氮10.6 mmol/L， 尿酸350 μmol/L；(2)血常規(guī) WBC 15.1×109/L，中性粒細胞百分比0.902，紅細胞計數(shù)2.98×1012/L，血紅蛋白89 g/L，血小板計數(shù)342×109/L。門診擬以“移植腎功能不全，肺部感染”收治入院。

2 主要治療過程

入院后完善相關(guān)化驗及檢查，予以頭孢他啶2 g，ivgtt，q12 h抗感染治療。入院第3天(d 3)，病人自覺胸悶、氣喘，給予吸氧、心電監(jiān)護，停用原有免疫抑制方案，予以氟康唑200 mg,qd,更昔洛韋250 mg,qd，聯(lián)合頭孢他啶治療。入院d 10，體溫最高至39.5 ℃，加用復方磺胺甲唑480 mg，po，bid,萬古霉素0.5 g，ivgtt，q12 h，莫西沙星400 mg，ivgtt，qd，頭孢他啶升級為美羅培南1 g，q12 h，ivgtt，氟康唑升級為伏立康唑200 mg，po，qd。入院d 13，該藥物治療方案效果不理想。外院會診建議調(diào)整抗微生物治療，給予復方磺胺甲唑960 mg，po，bid，抗病原菌治療，卡泊芬凈50 mg，ivgtt，抗真菌治療，保留更昔洛韋抗病毒、美羅培南抗細菌治療，效果仍不理想。考慮病人有可能合并其他感染，結(jié)合病人浙江省沿海地區(qū)飲食習慣，再次詳細詢問病史，雖病人本人極力否認，但其女承認父親有服用嗆蝦、嗆蟹史，故懷疑病人有寄生蟲感染。建議其至寄生蟲病防治中心行相關(guān)檢查，于入院d 14出報告，結(jié)果診斷為“肺吸蟲感染”。遂給予廣譜抗吸蟲藥物吡喹酮2 g，po，tid，抗寄生蟲治療兩個療程。入院d 21將卡泊芬凈改為氟康唑200 mg，ivgtt，qd，將美羅培南改為頭孢吡肟2 g，ivgtt，q12 h，停用其他抗菌藥物。入院d 33，復查肺吸蟲抗體滴度，結(jié)果為弱陽性。因腎移植病人免疫力低下，建議再追加吡喹酮口服一個療程，繼續(xù)給予氟康唑、頭孢吡肟抗感染治療。入院d 40復查肺吸蟲抗體滴度，為陰性。遂恢復“環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+潑尼松”三聯(lián)免疫抑制藥物口服，病人情況穩(wěn)定，予以出院。

3 藥學服務

3.1 抗感染方案的選擇與調(diào)整 臨床藥師考慮該病人為腎移植術(shù)后病人，院外長期口服免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素，既往多次住院、反復應用廣譜抗生素，可能感染院內(nèi)獲得性多重耐藥菌，給予頭孢他啶抗感染，3 d后病人仍有輕度發(fā)熱，咳嗽咳痰，抗感染效果欠佳，臨床藥師建議停用免疫抑制劑，醫(yī)師采納并靜推地塞米松維持基礎免疫，但病人體溫未得到有效控制?？紤]到腎移植術(shù)后肺部感染病原體主要有細菌、病毒、真菌、結(jié)核分枝桿菌、卡氏肺孢子菌等，其他病原體較少見，以雙重和混合感染較多見，約60%的重癥肺部感染屬于混合感染，未能明確病原體者可能達60%以上[2]。因此，決定在選用頭孢他啶抗細菌的同時給予氟康唑抗真菌，更昔洛韋抗病毒治療，以該方案治療6 d。d 10病人體溫最高至39.5 ℃，考慮可能有之前未覆蓋到的卡氏肺囊蟲或耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，故加用復方磺胺甲唑及注射用萬古霉素，且考慮原先抗細菌及真菌的方案仍有未覆蓋的病原菌，遂將頭孢他啶升級為碳青霉烯類抗菌藥物美羅培南，將抗真菌藥物氟康唑升級為更廣譜高效的伏立康唑，并加用了氟喹諾酮類藥物莫西沙星抗非典型性病原體。d 13，外院會診，專家考慮伏立康唑雖僅用3 d，但其藥物不良反應較多，且該病人目前腎功能不理想，改用安全性較好的棘白菌素類藥物卡泊芬凈抗真菌治療。在d 14病原學檢驗結(jié)果出來后，根據(jù)結(jié)果選用吡喹酮，其余藥物降階梯。治療2個療程后，病人氣促明顯改善，其余藥物降階梯治療。

3.2 抗肺吸蟲方案的選擇與調(diào)整 肺吸蟲病為一種人獸共患疾病，臨床表現(xiàn)主要有發(fā)熱、咳嗽、胸痛、咳痰等。凡在痰、糞便中能夠檢出蟲卵的動物和人均可作為此病的傳染源而傳播疾病。其病因主要是人們吃了生的或不熟的帶有肺吸蟲囊蚴的溪蟹或蝲蛄而感染，也可因吃了生的或不熟的帶有肺吸蟲童蟲的豬、野豬、雞、鴨等轉(zhuǎn)續(xù)宿主的肉而感染。人群易感性為普遍易感。肺吸蟲感染在腎移植術(shù)后病人中并不常見，因此該病人在入院前期給予了一系列經(jīng)驗用藥，均療效不佳。該病例提示，積極尋找病原菌在腎移植術(shù)后感染病人中的重要性。應在明確病原菌后，對癥治療。肺吸蟲感染的治療方案為吡喹酮25 mg/kg，tid，連服3 d?？紤]病人為腎移植術(shù)后病人，長期服用免疫抑制劑，延長單次療程至5 d，連用2個療程。后復查肺吸蟲抗體滴度，結(jié)果為弱陽性，故再重復1療程，復查結(jié)果轉(zhuǎn)陰。

吡喹酮不良反應較少，但由于蟲體被殺死后釋放出大量的抗原物質(zhì)，可引起發(fā)熱、皮疹、噬酸性粒細胞增多等，查房前應及時查看檢驗指標是否有異常，查房時應密切觀察病人癥狀。

3.3 腎功能不全病人藥物劑量的調(diào)整及藥物不良反應監(jiān)控 病人初始抗細菌方案選用頭孢他啶，2 g，q12 h，根據(jù)當時病人的肌酐及體重，估算肌酐清除率為32 ml/min，推薦方案應為1 g，q12 h。臨床藥師干預，醫(yī)師以該疾病異常兇險為由未調(diào)整用藥方案，但建議臨床藥師協(xié)助保障用藥安全，關(guān)注藥物不良反應。該藥總體不良反應較少，但藥師仍對血液和淋巴系統(tǒng)檢驗值進行了關(guān)注，并未發(fā)生嗜酸性粒細胞增多和血小板增多等現(xiàn)象，另外亦未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應，如震顫、肌陣攣、驚厥、腦病和昏迷等。

抗病毒藥物選用更昔洛韋250 mg，qd，根據(jù)當時病人的肌酐清除率，給藥劑量應為2.5 mg/kg，qd。考慮該藥易引起粒細胞減少癥、貧血和血小板減少癥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如精神異常、緊張、震顫等，臨床藥師觀察全血細胞計數(shù)、血小板計數(shù)及肌酐等指標均無明顯變化，病人精神狀況無特殊。藥師告知護士該藥為強堿性，應避免與皮膚或黏膜接觸，每次滴注1 h以上，并給予病人充足水分，護士采納建議。

醫(yī)師選用萬古霉素0.5 g，ivgtt，q12 h，預防耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染，給藥劑量合理。該藥滴注速度過快可引起組胺釋放，導致紅人綜合征、低血壓等副作用，藥師告知護士注意滴注時間>1 h，并建議在第4次給藥之前檢測萬古霉素血藥濃度，醫(yī)師采納建議。另外，金黃色葡萄球菌暴露于萬古霉素谷濃度<10 mg/L時，可誘導產(chǎn)生萬古霉素中介金黃色葡萄球菌，因此推薦其血藥濃度谷值應保持在10～20 mg/L，以避免發(fā)生耐藥。藥師應關(guān)注用藥后不良反應，有研究認為，高齡、長療程、谷濃度過高(30～65 mg/L)是導致腎毒性的危險因素[3]。該病人血藥濃度為7.63 mg/L，考慮到該病人無明確G+球菌感染指征，故未增加給藥劑量。該病人用藥后未見肌酐明顯上升、腎臟毒性、聽力損害及其他癥狀。

醫(yī)師選用莫西沙星400 mg，qd，抗非典型性病原菌，給藥方案合理。該藥主要不良反應為惡心、腹痛、頭暈、光敏性皮炎、肝功能異常等。雖然莫西沙星光敏性皮炎不良反應少見，但臨床藥師仍建議護士勿將病人病床置于陽光直射的位置，以免發(fā)生不良反應。另外住院期間監(jiān)測肝功能未見異常。

醫(yī)師選用伏立康唑抗真菌。由于中度到重度腎功能減退(肌酐清除率<50 ml/min)的病人應用注射用伏立康唑時，可發(fā)生賦形劑磺丁倍他環(huán)糊精鈉(SBECD)蓄積，因此建議臨床醫(yī)師采用伏立康唑片劑，有效避免了由于腎功能不全可能導致的SBECD蓄積中毒。另外該藥通過肝臟細胞色素P450(CYP450)同工酶、CYP2C19、CYP2C9 和CYP3A4代謝，其藥動學個體間差異很大。研究表明，CYP2C19在本品的代謝中有重要作用，這種酶具有基因多態(tài)性，可對其進行基因多態(tài)性檢測來決定用藥方案。臨床藥師告知護士該藥應在餐后或餐前至少1 h服用，并且在用藥期間應避免將病床安放在窗口，以免強烈的、直接的陽光照射導致光敏性皮炎等不良反應；告之病人藥物可能會引起視覺改變，包括視力模糊和畏光等。

3.4 藥物相互作用 伏立康唑為CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4抑制劑，會導致環(huán)孢素血藥濃度升高，故臨床藥師告之病人出院后仍要定期復查血藥濃度，以免血藥濃度過高增加藥物毒性。該藥對質(zhì)子泵抑制劑類藥物的代謝有競爭性抑制作用，因此應注意調(diào)整奧美拉唑用量。該病人奧美拉唑用量為40 mg，qd,建議將奧美拉唑改為口服并將劑量減半為20 mg，qd,醫(yī)師予以采納。

另外，萬古霉素pH值為2.5～4.5，病人使用美羅培南與萬古霉素時，由于兩藥pH值不同，應告知護士盡量間隔使用。如要連續(xù)輸注，應注意沖管，避免兩藥性狀改變。

3.5 病人用藥教育 腎移植病人的用藥依從性普遍偏低，研究發(fā)現(xiàn)，23%～37%的腎移植病人不依從于免疫抑制劑治療[4]。研究證實，服藥不依從是導致后期急性排斥反應的重要原因，是繼急性排斥反應和感染之后導致移植物丟失的第三大原因[4]。

病人住院期間，針對其用藥目的(如多聯(lián)抗感染治療的必要性、停用免疫抑制劑的原因)、服藥方法(潑尼松清晨頓服、服用復方磺胺甲唑需多飲水并同服碳酸氫鈉等)、出院后定期隨訪(監(jiān)測環(huán)孢素濃度，肝、腎功能，血糖、血脂、血壓等)的重要性，臨床藥師反復多次與病人溝通和交流，取得了病人的理解與配合，提高了其用藥依從性。

考慮到病人需長期服用免疫抑制劑，結(jié)合其出院帶藥，臨床藥師制訂了出院用藥指導單，詳細羅列了出院后的用藥方法、注意事項、健康教育，并留下臨床藥師的聯(lián)系方式，以便病人咨詢。

4 討 論

感染性疾病的治療效果及預后與抗感染藥物的合理使用密切相關(guān)。腎移植術(shù)后病人肺部感染存在病原體復雜、混合感染和細菌耐藥率高、起病隱匿、癥狀不典型、病情變化快等特點，常引起嚴重并發(fā)癥，甚至導致多器官功能衰竭，及時、合理的抗感染治療尤為重要。此外，腎移植術(shù)后病人作為一類特殊群體，其長期服用免疫抑制劑及其他藥物等因素，肝臟、腎臟負擔較重，多為不穩(wěn)定狀態(tài)，可對藥物的吸收、分布、代謝、排泄產(chǎn)生不同的影響，決定了該類病人用藥的特殊性，需要根據(jù)肌酐清除率和病人總體病情綜合考慮，制定給藥方案。且該類病人常合并多種基礎疾病，需同時使用多種藥物，存在復雜的藥物相互作用，不良反應發(fā)生率高。綜上所述，對腎移植術(shù)后肺部感染病人應給予特殊的藥學服務：(1)恰當把握治療時機，及時減量或停用免疫抑制劑；(2)綜合考慮病原體、病人的病理生理特點以及藥物三方面因素，合理選擇抗菌藥物；(3)依據(jù)血清肌酐清除率精確評估病人腎功能水平，確定適宜的給藥劑量，實施個體化給藥；(4)在選擇適宜藥物、按正確給藥途徑給予正確藥物劑量的同時，仍應對可預測的潛在藥物不良反應進行嚴密的動態(tài)監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應并給出合理的干預建議；(5)全面了解病人所用藥物的特點，避免發(fā)生潛在的不良藥物相互作用[5]。

腎移植術(shù)后病人用藥種類繁多，對于臨床藥師而言應盡量全面、詳細地對其進行藥學服務，及時為醫(yī)師、護士提供有效的藥學幫助，共同為病人營造一個良好的治療環(huán)境，保障用藥的安全、有效和經(jīng)濟。

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