董 艷

(山東大學(xué)第二醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250033)

由于現(xiàn)代診斷和介入治療技術(shù)的發(fā)展，造影劑的應(yīng)用日益增多，造影劑引起的不良反應(yīng)引起人們的廣泛注意，尤其是腎臟損害。造影劑(又稱對(duì)比劑，contrast media)是為增強(qiáng)影像觀察效果而注入(或服用)到人體組織或器官的化學(xué)制品，是介入放射學(xué)中最常使用的藥物之一，主要用于血管、體腔的顯影。造影劑引起的急性腎衰竭已成為引起急性腎衰竭的第三位因素［1，2］，其病死率高達(dá) 34%［3］，是造影劑使用中最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。

1 定義

造影劑腎病(CIN，contrast induced nephropathy)指使用造影劑48 h內(nèi)血清肌酐清除率(Ccr)比造影前下降25%，或血清肌酐(Scr)增加了0.5mg·dL－1(44.2μmol·L－1)，并排除其他引起急性腎衰竭的因素［4，5］。近年來(lái)有人提出造影劑急性腎損傷(AKI，acute kidney injury)的概念，將造影劑急性腎損傷定義為應(yīng)用造影劑48 h內(nèi)血清肌酐(Scr)增加0.3mg·dL－1(26.5μmol·L－1)［6～8］。

2 臨床表現(xiàn)

CIN常見臨床表現(xiàn)有:①尿檢異常:一過(guò)性輕度的尿蛋白、小管上皮細(xì)胞管型、顆粒管型，尿酶(尿NAG γ－GT)等升高，一過(guò)性尿糖、尿鈉排泄增加及尿滲透壓下降;②腎功能損害:血清肌酐常于造影后24～48 h升高，其峰值出現(xiàn)在2～5 d，7～10 d 恢復(fù)到基線水平［13］;③患者尿量多無(wú)明顯變化。

因患者應(yīng)用造影劑后一般無(wú)明顯自覺癥狀，因此不進(jìn)行腎功能檢測(cè)很難發(fā)現(xiàn)異常。大部分患者腎功能可自行恢復(fù)至造影前水平，但有患者腎功能進(jìn)一步惡化，這可能與患者存在引發(fā)CIN的危險(xiǎn)因素有關(guān)。

3 發(fā)病機(jī)制

腎臟是人體排泄代謝產(chǎn)物和藥物的主要器官，因血流供應(yīng)大，幾乎占心臟搏出量的1/4，故容易受到藥物損害。由于大量血液流經(jīng)腎臟，同時(shí)把代謝產(chǎn)物和藥物大量地帶進(jìn)腎臟組織內(nèi)，有些藥物經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)后，又在腎小管內(nèi)返回?cái)U(kuò)散，集中在腎乳頭間質(zhì)及腎小管內(nèi)皮細(xì)胞，使其濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血液中濃度，導(dǎo)致腎臟的損害。CIN機(jī)制目前尚不完全清楚，可能與以下幾種因素有關(guān)。

3.1 腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變分布異常及腎髓質(zhì)缺氧 人們很早就認(rèn)識(shí)到CIN的發(fā)生與腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變有關(guān)。腎內(nèi)血流量分布及血流速度在腎臟的不同部位存在很大的差異，外層皮質(zhì)組織血流量最大，占腎總血流量的80%，內(nèi)層皮質(zhì)和外層髓質(zhì)腎血流量明顯減少，約占腎總血流量的15%，內(nèi)層髓質(zhì)和乳頭部最少，只有5%。另外，血流速度皮質(zhì)較髓質(zhì)明顯快，腎髓質(zhì)的血流緩慢而迂回，因此腎臟髓質(zhì)對(duì)缺血缺氧高度敏感。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，注射造影劑后首先引起腎血管短暫擴(kuò)張和腎血流量增加，隨后出現(xiàn)腎血管長(zhǎng)時(shí)間收縮。腎血管對(duì)注入造影劑的反應(yīng)可分為兩個(gè)時(shí)相，首先是血管擴(kuò)張階段，時(shí)間非常短暫，僅數(shù)分鐘;隨后進(jìn)入血管痙攣性收縮階段，時(shí)間長(zhǎng)達(dá)4 h以上。這種腎血管痙攣性收縮，與球管平衡失調(diào)及血管舒張收縮激素比例失衡有關(guān)。腎血管持續(xù)性收縮造成腎臟血流重新分配，大部分血流被腎皮質(zhì)截留，導(dǎo)致本來(lái)血液供應(yīng)就不豐富的腎髓質(zhì)顯著缺血，造成腎小管上皮細(xì)胞嚴(yán)重缺氧。同時(shí)使用非甾體類抗炎藥會(huì)加劇造影劑導(dǎo)致的腎臟血管痙攣性收縮，加重腎損傷。造影劑通過(guò)其滲透性利尿作用，增加外髓腎小管上皮細(xì)胞鈉轉(zhuǎn)運(yùn)負(fù)荷，使腎髓質(zhì)能量代謝和氧需求增加，進(jìn)一步加劇髓質(zhì)腎小管上皮細(xì)胞的缺血缺氧性損傷。發(fā)生CIN時(shí)，腎髓質(zhì)氧含量明顯降低，外髓髓袢升支粗段腎小管上皮細(xì)胞組織學(xué)改變最明顯，與該段鈉轉(zhuǎn)運(yùn)增加引起的氧代謝需求升高而供應(yīng)不足相吻合。CIN時(shí)，腎近曲小管上皮細(xì)胞也受到不同程度損傷，導(dǎo)致該段對(duì)鈉的重吸收量顯著下降(正常應(yīng)重吸收80%以上)，大量未被重吸收的鈉順?biāo)桉认铝鳎瑢?dǎo)致髓袢升支粗段鈉轉(zhuǎn)運(yùn)負(fù)荷顯著增加，也是導(dǎo)致髓袢升支粗段高代謝狀態(tài)的另一重要原因。腎髓質(zhì)缺血缺氧以及繼發(fā)的氧自由基產(chǎn)生增加、抗氧化機(jī)制減弱，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞損傷、凋亡或壞死。近年使用的非離子性等滲造影劑，雖減少了因高滲所造成的腎小管上皮細(xì)胞損傷，但注射造影劑所造成的腎血管痙攣性收縮仍未避免，所以仍可導(dǎo)致腎血管持續(xù)收縮引起腎內(nèi)血流重新分配，導(dǎo)致髓質(zhì)缺血［9］，最終引發(fā)CIN。

3.2 造影劑對(duì)腎小管的直接毒性 目前臨床所使用的造影劑主要是一類以三碘苯甲酸為基礎(chǔ)的含碘化合物。含碘造影劑均為水溶性，與血漿蛋白結(jié)合極少，血液中的造影劑主要通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)排泄，在腎小管不被分泌也不被重吸收。由于腎小管中的水分被重吸收，導(dǎo)致腎小管中造影劑高度濃縮，腎小管中造影劑的濃度可達(dá)血漿濃度的50～150倍，從而導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞損傷，表現(xiàn)為空泡變性和溶酶體改變。體外培養(yǎng)證實(shí)，造影劑對(duì)腎小管上皮細(xì)胞有直接毒性作用，缺氧可加重造影劑對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的毒性作用。其毒性機(jī)制可能與造影劑破壞腎小管上皮細(xì)胞線粒體、干擾細(xì)胞能量代謝有關(guān)。臨床研究證實(shí)，造影后患者尿中多種腎小管上皮細(xì)胞酶類，如N－乙酰－β－D葡萄苷酶(N－acetyl－β－glucosaminidase NAG)、丙氨酸氨基肽酶(AAP)、γ－谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ－GT)等顯著增高，說(shuō)明有顯著腎小管上皮細(xì)胞損傷。除了前述由缺血缺氧導(dǎo)致的繼發(fā)性氧自由基損傷外，造影劑本身也能引起氧自由基產(chǎn)生增加，過(guò)氧化氫酶和超氧化物歧化酶等抗氧化酶類活性降低，參與腎小管上皮細(xì)胞損傷機(jī)制。另有實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，造影劑可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞凋亡［11，12］。

4 危險(xiǎn)因素

4.1 患者因素 CIN的發(fā)生于患者自身的生理病理狀態(tài)密切相關(guān)。對(duì)于沒(méi)有并發(fā)癥的患者，CIN的發(fā)生率小于5%［14］。慢性腎臟病患者CIN的發(fā)生率明顯升高，特別是并發(fā)糖尿病患者［15，16］。Rihal等［15］分析 7586 名行冠狀動(dòng)脈介入術(shù)患者，其中CIN的發(fā)生率為3.3%，在基礎(chǔ)Scr小于2.0mg·dL－1的患者中，糖尿病患者CIN的發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者，在基礎(chǔ)Scr大于2.0mg·dL－1的患者中幾乎所有患者均出現(xiàn)CIN。CIN患者死亡率明顯增加，其幸存者1年及5年死亡率分別為12.1%和44.6%，較未發(fā)生CIN者(1年及5年死亡率分別為3.7%和14.5%)明顯升高。其他危險(xiǎn)因素包括高齡、急性心肌梗死、休克、充血性心力衰竭、血容量不足、合并使用腎毒性藥物、代謝綜合癥及高尿酸血癥等［17～19］。

4.2 造影劑 造影劑的劑量和種類會(huì)影響CIN的發(fā)生。與介入放射學(xué)的發(fā)展一樣，造影劑產(chǎn)品亦不斷的更新?lián)Q代。離子型造影劑的不良反應(yīng)發(fā)生率高，機(jī)體的耐受性差。非離子型造影劑可用于各種血管造影及經(jīng)血管的造影檢查。造影劑還按藥物的滲透壓分高滲、低滲和等滲三種。腎功能正常的患者中，CIN發(fā)生率很低，使用低滲造影劑和高滲造影劑的患者中CIN發(fā)生率亦無(wú)明顯差異，但在既往有腎功損害的患者中，低滲造影劑明顯降低CIN的發(fā)生率［20］。造影劑劑量越大，CIN的發(fā)生率越高，特別是基礎(chǔ)腎功能異常者。所以應(yīng)盡可能的控制造影劑劑量。一項(xiàng)對(duì)1826例冠脈造影患者的回顧性分析顯示，造影劑劑量小于100mL，一般不會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的需要透析治療的急性腎衰竭，在肌酐清除率大于47mL·min－1的患者，沒(méi)有一例造影后需要透析治療［21］。

5 預(yù)防

5.1 危險(xiǎn)因素評(píng)估 對(duì)于有造影劑應(yīng)用指征的患者，造影前必須認(rèn)真了解患者有無(wú)前述易患因素，常規(guī)檢測(cè)腎功能、電解質(zhì)、尿常規(guī)、血糖等指標(biāo)。對(duì)患者造影后發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于存在多種高危險(xiǎn)因素的患者，能用其他非造影方法(例如超聲、磁共振、核素技術(shù))診斷的，盡量避免造影，有條件的可選用二氧化碳動(dòng)脈造影。對(duì)于不能用其他方法替代而必須造影的患者，在滿足顯影的前提下盡量減少造影劑用量。

5.2 預(yù)防性水化 造影前水化早已被證實(shí)可以減少CIN的發(fā)生，水化療法簡(jiǎn)單易操作，水化后可補(bǔ)充血容量，加速造影劑排泄，降低造影劑對(duì)腎組織的破壞。水化治療的補(bǔ)液方式有3種:口服、靜脈輸注、口服和靜脈輸注相結(jié)合。液體種類包括0.9%氯化鈉溶液、0.45%氯化鈉溶液、碳酸氫鈉溶液、5%葡萄糖液等。目前水化治療的具體實(shí)施方案并沒(méi)有固定規(guī)范或標(biāo)準(zhǔn)，因此具體的補(bǔ)液起止時(shí)間、補(bǔ)液速度及劑量大多源于經(jīng)驗(yàn)，存在差異。多數(shù)采用0.45%氯化鈉，以1mg·(kg·h)－1的速度在造影前后12 h靜脈滴注［22］。但對(duì)于心功能不全患者補(bǔ)液應(yīng)慎重。國(guó)內(nèi)外學(xué)者就水化治療的不同補(bǔ)液方式進(jìn)行了研究。有研究前瞻性分析53例造影患者，靜脈鹽水組造影劑發(fā)生率較口服飲水組造影劑發(fā)生率明顯減低［23，24］。Dussol等［25］前瞻性分析 312 例慢性腎臟病患者應(yīng)用造影劑后CIN的發(fā)生情況，口服補(bǔ)液組CIN發(fā)生率為6.6%，靜脈補(bǔ)液組CIN發(fā)生率5.2%，二者無(wú)明顯差異。另有研究比較造影前應(yīng)用碳酸氫鈉溶液與氯化鈉溶液對(duì)CIN的預(yù)防效果，結(jié)果顯示應(yīng)用碳酸氫鈉預(yù)防CIN取得更好的效果［26，27］。

5.3 預(yù)防性治療 國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道可能對(duì)CIN起預(yù)防作用的藥物有N－乙酰半胱氨酸(NAC，N－acetylcysteine)、他汀類藥物、多巴胺、鈣通道阻滯劑、阿魏酸鈉、β受體阻滯劑、心房肽等。但具體實(shí)施方案沒(méi)有固定規(guī)范或標(biāo)準(zhǔn)。NAC為抗氧化劑，其含有巰基，可以清除活性氧(reactive oxygen species)，促進(jìn)合成一氧化氮和增強(qiáng)一氧化氮功能，改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)［28，29］。有 Meta分析研究顯示，應(yīng)用大劑量 NAC(日劑量超過(guò)1200mg或造影前4 h超過(guò)600mg)能明顯減少CIN的發(fā)生率［30］。亦有Meta分析顯示NAC與碳酸氫鈉聯(lián)用能將CIN的發(fā)生率降低35%［31］。另有文獻(xiàn)顯示，某些中藥對(duì)CIN也有一定的預(yù)防與治療作用［32］。

盡量用最少劑量的造影劑，選用低滲或等滲造影劑，充分水化，避免腎毒性藥物，避免24 h內(nèi)重復(fù)應(yīng)用造影劑，及時(shí)監(jiān)測(cè)腎功能目前仍然是目前臨床最有效的預(yù)防CIN的方法。

6 治療

目前沒(méi)有針對(duì)CIN的特異性治療措施，如果患者發(fā)生急性腎損傷，則應(yīng)按急性腎損傷處理，必要時(shí)給與透析處理。對(duì)于慢性腎病、糖尿病、老年患者等易發(fā)生CIN的高危人群，應(yīng)盡量避免造影，確需造影者，應(yīng)盡量減少造影劑使用劑量，并可結(jié)合患者具體情況有針對(duì)性地選用預(yù)防措施。一旦發(fā)生CIN，按急性腎損傷處理。

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