秦 思 溫 炬 鄭榮昌 周貴濱 王 晶

白癜風(fēng)是一種常見的原發(fā)性的、局限性或泛發(fā)性的皮膚黏膜色素脫失癥，影響著全世界約1%的人口［1］。該病為多因性疾病，病因因人而異，有的病因單一，有的多種因素互為因果。近年來研究表明白癜風(fēng)可能的致病因素主要有:遺傳因素、神經(jīng)精神因素、黑素細(xì)胞自毀、免疫發(fā)病學(xué)說、細(xì)胞因子因素、自由基因素以及微量元素相對(duì)缺乏說［2］。黑素細(xì)胞的缺失在白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制中扮演著至關(guān)重要的角色［3］，而主導(dǎo)該機(jī)制的途徑并不單一，它由遺傳、環(huán)境、生化和免疫等多種因素相互作用而構(gòu)成。氧化應(yīng)激是由于生物組織活性氧的生成與抗氧化能力之失衡而引起的，其與白癜風(fēng)的發(fā)生和發(fā)展有著密切的關(guān)系［4］。當(dāng)今抗氧化已成為預(yù)防白癜風(fēng)重要手段之一。因此，本文將對(duì)近年來研究中，氧化應(yīng)激反應(yīng)參與白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制可能存在的途徑進(jìn)行歸納。

1 活性氧途徑

白癜風(fēng)遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，過氧化氫酶(Catalase，CAT)外顯子9單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphism，SNP)在白癜風(fēng)發(fā)病中起到了重要作用［5］。白癜風(fēng)氧化應(yīng)激系統(tǒng)的產(chǎn)生與線粒體損傷所引起的細(xì)胞內(nèi)活性氧產(chǎn)物的增加［6］和抗氧化系統(tǒng)的損傷［7-9］有著密切關(guān)系。氧化應(yīng)激的積累也會(huì)通過以下途徑導(dǎo)致蛋白質(zhì)的破壞，脂質(zhì)的過氧化反應(yīng)等［10-11］。

1.1 H2O2介導(dǎo)的氧化反應(yīng)使得許多蛋白質(zhì)功能、結(jié)構(gòu)均有不同程度的喪失或改變。H2O2有抑制酪氨酸酶活性及生成的功能，即二羥基苯丙氨酸在H2O2的作用下可以生成較為復(fù)雜的酪氨酸酶抑制劑［12］。白癜風(fēng)患者氧化應(yīng)激系統(tǒng)歸因于酶抗氧化系統(tǒng)和非酶抗氧化系統(tǒng)的不平衡［13-14］以及乙酰膽堿酯酶活性的顯著降低［15］，而研究顯示，這一切可能是H2O2介導(dǎo)的乙酰膽堿酯酶的過氧化所造成的［16］。

1.2 細(xì)胞內(nèi)H2O2和其他活性氧簇(Reactive Oxygen Species，ROS)影響細(xì)胞因子。H2O2和其他ROS的水平會(huì)使諸多細(xì)胞因子加強(qiáng)的應(yīng)答，如TNFα，TGFβ1，這對(duì)黑素合成有潛在的抑制作用［17-20］。高水平ROS會(huì)使諸多細(xì)胞因子數(shù)量增加，如IL-2，上調(diào)抗凋亡蛋白的表達(dá)，Bcl-2，使 T 細(xì)胞抗凋亡［21］。

1.3 此外，近來有部分研究支持一項(xiàng)假說，即非節(jié)段性白癜風(fēng)中，H2O2和腎上腺素的共同作用使得黑素細(xì)胞在表皮重建中的粘附功能受到了限制，導(dǎo)致黑素細(xì)胞的脫失，此類白癜風(fēng)患者體內(nèi)黑素細(xì)胞的生成是有固定缺陷的［22-23］。

2 自身免疫途徑

自身免疫和在氧化應(yīng)激介導(dǎo)的黑素細(xì)胞毒反應(yīng)是白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中主要的兩個(gè)理論。雖二者往往表現(xiàn)出相對(duì)立的狀態(tài)，但在白癜風(fēng)患者這種復(fù)雜且多變的體內(nèi)，兩種發(fā)病機(jī)制是可能同時(shí)存在并相互作用而共同導(dǎo)致黑素細(xì)胞脫失的［24］。

2.1 ROS和自身抗原

黑素細(xì)胞中ROS水平的增加可能會(huì)使某些細(xì)胞凋亡缺陷而引起異常蛋白質(zhì)的釋放，這些異常蛋白質(zhì)有可能會(huì)作為自身抗原誘發(fā)自身免疫反應(yīng)［25］。

2.2 ROS和細(xì)胞毒作用

在白癜風(fēng)這一自身免疫性疾病機(jī)制中，免疫系統(tǒng)會(huì)營造一個(gè)慢性復(fù)發(fā)性炎癥環(huán)境，其中ROS可以使得周圍的細(xì)胞毒性作用積聚［26］。然而ROS究竟是慢性炎性和自身免疫的產(chǎn)物還是引起自身免疫反應(yīng)的原因尚未有定論。

2.3 ROS和抗氧化酶

ROS作為黑素合成的副產(chǎn)物另外還受到了抗氧化酶的調(diào)控。鑒于黑素生成和免疫系統(tǒng)中氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用，近來出現(xiàn)了如下假說:患者黑素生物合成途徑的生化缺陷與抗氧化酶的缺陷可能一樣，都是白癜風(fēng)患者表皮中ROS 的產(chǎn)生的原因［27］。

2.4 ROS與T細(xì)胞

ROS在白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制中涉及了早期T細(xì)胞的激活，而抗氧化劑能夠減少T細(xì)胞的增殖、IL-2R的表達(dá)和IL-2的產(chǎn)生［28］。ROS的積聚和可能存在的免疫系統(tǒng)缺陷造成了不恰當(dāng)?shù)暮谒丶?xì)胞抵抗的免疫應(yīng)答。

3 酚類/兒茶酚胺途徑

此外，白癜風(fēng)患者皮損區(qū)域中酚類/兒茶酚胺類的增加也參與了白癜風(fēng)疾病的發(fā)生和發(fā)展，它們可能為酪氨酸酶轉(zhuǎn)化為活性醌類提供底物和原料。同樣，白癜風(fēng)皮損中H2O2的增加會(huì)導(dǎo)致活性醌產(chǎn)物的增多，并能夠促使其與酪氨酸酶共價(jià)結(jié)合。這也許能夠產(chǎn)生一個(gè)新抗原，通過朗格漢斯細(xì)胞向局部淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，從而刺激細(xì)胞毒T細(xì)胞的增殖。在慢性氧化應(yīng)激和其他機(jī)制中，新抗原有可能引起組織損傷并且釋放大量的游離的自身抗原。這個(gè)過程被稱為“旁觀者效應(yīng)”。來自靶組織的自身抗原的出現(xiàn)，可能會(huì)放大新抗原的影響，導(dǎo)致自身耐受體系的崩潰。這些研究為氧化應(yīng)激反應(yīng)和免疫系統(tǒng)的相關(guān)性也提供了線索，通過氧化應(yīng)激反應(yīng)的途徑觀察自身免疫反應(yīng)的產(chǎn)生。KROLL等［29］也在研究中表明，4-叔丁基苯酚通過介導(dǎo)HSP70的釋放和樹突狀細(xì)胞的效應(yīng)功能增強(qiáng)黑素細(xì)胞對(duì)光的敏感度。

4 紫外線輻射途徑

ROS除了發(fā)揮黑素細(xì)胞毒性直接導(dǎo)致自身免疫以外，仍有其他幾個(gè)途徑攻擊黑素細(xì)胞。事實(shí)上，黑素生成的途徑涉及到酪氨酸酶的形成和聚合，它在鄰-苯醌作用下轉(zhuǎn)化為中間產(chǎn)物L(fēng)-多巴醌。長時(shí)間暴露在紫外線下，產(chǎn)生鄰-苯醌的同時(shí)會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物——H2O2。黑素細(xì)胞的大分子與小分子結(jié)構(gòu)，例如黑色素A和酪氨酸酶，可能因急、慢性氧化應(yīng)激而改變，產(chǎn)生自身抗原。此類具有同源性的特異性抗原模仿并表現(xiàn)出宿主自身抗原相同或相似的分子結(jié)構(gòu)，我們稱之謂“分子擬態(tài)”。白癜風(fēng)患者的血清以及皮損中能夠有類風(fēng)濕因子的出現(xiàn)估計(jì)也與該機(jī)制有關(guān)［30］。

我們可以看到，越來越多的研究為氧化應(yīng)激在白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中的重要性提供了有利證據(jù)。最近，ELASSIUTY等表明［31］，血紅素加氧酶-1超表達(dá)的抗氧化的功能，有著減少應(yīng)激氧化反應(yīng)導(dǎo)致黑素細(xì)胞死亡的作用。不少相關(guān)研究也共同證明了抗氧化途徑在黑素細(xì)胞的生成、白癜風(fēng)的治療中起到了至關(guān)重要的作用。NARESH C.LADDHA等［32］最近在病程小于3月的白癜風(fēng)患者血清中檢測(cè)到其抗黑素細(xì)胞抗體明顯地低于病程大于3月的白癜風(fēng)患者，前者的紅細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)明顯地低于后者，于是推測(cè)，氧化應(yīng)激反應(yīng)可能是白癜風(fēng)的發(fā)病過程中最早誘因。因此，氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)的研究為白癜風(fēng)的治療研究的推動(dòng)起到了巨大作用，同時(shí)指引了研究方向。

［1］TAIEB A，PICARDO M，VETF MEMBERS.The definition and assessment of vitiligo:a consensus report of the Vitiligo European Task Force［J］.Pigment Cell Res，2007，20(1):27-35.

［2］趙 辨.中國臨床皮膚病學(xué)［M］.江蘇科學(xué)技術(shù)出版社，2010.

［3］LE POOLE I C，DAS P K，VAN DEN WIJNGAARD R M，et al.Review of the etiopathomechanism of vitiligo:a convergence theory［J］.Exp Dermatol，1993，2(4):146-153.

［4］蔄茂強(qiáng)，PETER M.Elias，氧化應(yīng)激與表皮通透屏障功能降低性皮膚?。跩］.中國皮膚性病學(xué)雜志，2013，27(4):408-410.

［5］ELASSIUTY YE，KLARQUIST J，SPEISER J，et al.Heme oxygenase-1 expression protects melanocytes from stress-induced cell death:implications for vitiligo［M］.Exp Dermatol，2011，20(6):496-501.

［6］DELL'ANNA M L，MARESCA V，BRIGANTI S，et al.Mitochondrial impairment in peripheral blood mononuclear cells during the active phase of vitiligo［J］.J Invest Dermatol，2001，117(4):908-913.

［7］MARESCA V，ROCCELLA M，ROCCELLA F.Increased sensitivity to peroxidative agents as a possible pathogenic factor of melanocyte damage in vitiligo［J］.J Invest Dermatol，1997，109(3):310-313.

［8］SCHALLREUTER K U，WOOD J M，BERGER J.et al.Low catalase levels in the epidermis of patients with vitiligo［J］.J Invest Dermatol，1991，97(6):1081-1085.

［9］SRAVANI P V，BABU N K，GOPAL K V T，et al.Herpes zoster motor neuropathy:a clinical and electrophysiological study［J］.Indian J Dermatol Venereol Leprol，2009，75(5):268-271.

［10］SALEM M M，SHALBAF M，GIBBONS N C J，et al.Enhanced DNA binding capacity on up-regulated epidermal wild-type p53 in vitiligo by H2O2-mediated oxidation:a possible repair mechanism for DNA damage［J］.FASEB J，2009，23(11):3790-3807.

［11］GIOVANNELLI L，BELLANDI S，PITOZZI V，et al.Increased oxidative DNA damage in mononuclear leukocytes in vitiligo［J］.Mutat Res，2004，556(1-2):101-106.

［12］WESTERHOF W，D'ISCHIA M.Vitiligo puzzle:the pieces fall in place［J］.Pigment Cell Res，2007，20(5):345-359.

［13］AGRAWAL D，SHAJIL E M，MARFATIA Y S，et al.Study on the antioxidant status of vitiligo patients of different age groups in Bar-oda［J］.Pigment Cell Res，2004，17(3):289-294.

［14］SHAJIL E M，BEGUM R.Antioxidant status of segmental and non-segmental vitiligo［J］.Pigment Cell Res，2006b，19(2):179-180.

［15］SHAJIL E M，MARFATIA Y S，BEGUM R.Acetylcholine esterase levels in different clinical types of vitiligo in Baroda，Gujarat［J］.Ind J Dermatol，2006，51(4):289-291.

［16］SCHALLREUTER K U，ELWARY S M，GIBBONS C J，et al.Activation/deactivation of acetylcholinesterase by H2O2:more evidence for oxidative stress in vitiligo.Biochem Biophys Res Commun，2004，315(2):502-508.

［17］JIM ENEZ-CERVANTES C，MART NEZ-ESPARZA M，PEREZ C，et al.Inhibition of melanogenesis in response to oxidative stress:transient downregulation of melanocyte differentiation markers and possible involvement of microphthalmia transcription factor［J］.J Cell Sci，2001，114(12):2335-2344.

［18］SWOPE V，ABDEL-MALEK Z，KASSEM L，et al.Interleukins 1α and 6 and Tumor Necrosis Factor-α Are Paracrine Inhibitors of Human Melanocyte Proliferation and Melanogenesis［J］.J Invest Dermatol，1991，96:180-185.

［19］MARTINEZ-ESPARZA M，JIMENEZ-CERVANTES C，BEERMANN F，et al.Transforming growth factor-betal inhibits basal melanogenesis in B16/F10 mouse melanoma cells by increasing the rate of degradation of tyrosinase and tyrosinase-related protein-1［J］.J Biol Chem，1997，272(7):3967-3972.

［20］MARíA MARTíNEZ-ESPARZA，CELIA JIMéNEZ-CERVANTES，F(xiàn)RANCISCO SOLANO，et al.Mechanisms of melanogenesis inhibition by tumor necrosis factor-α in B16/F10 mouse melanoma cells［J］.Eur J Biochem，1998，255(1):139-146.

［21］CLEMENS M J，VAN VENROOIJ W J，VAN DE PUTTE L B A.Apoptosis and Autoimmunity［J］.Cell Death Differ，2000，7(1):131-133.

［22］YVON GAUTHIER，MURIEL CARIO ANDRE，ALAIN TA?EB.A Critical Appraisal of Vitiligo Etiologic Theories.Is Melanocyte Loss a Melanocytorrhagy?［J］.Pigment Cell Res，2003，16(4):322-332.

［23］NAMAZI M R.Neurogenic dysregulation，oxidative stress，autoimmunity，and melanocytorrhagy in vitiligo:can they be interconnected?［J］.Pigment Cell Res，2007，20(5):360-363.

［24］CARIO-ANDR_E M，PAIN C，GAUTHIER Y，et al.The melanocytorrhagic hypothesis of vitiligo tested on pigmented，stressed，reconstructed epidermis［J］.Pigment Cell Res，2007，20(5):385-393.

［25］KüHTREIBER WM W M，HAYASHI T，DALE E A，et al.Central role of defective apoptosis in autoimmunity［J］.J Mol Endocrinol，2003，31(3):373-399.

［26］TA?EB A.Vitiligo as an inflammatory skin disorder:a therapeutic perspective［J］.Pigment Cell Melanoma Res，2012，25(1):9-13.

［27］CASP C B，SHE J X，MCCORMACK W T.Genetic association of the catalase gene(CAT)with vitiligo susceptibility［J］.Pigment Cell Res，2002，15(1):62-66.

［28］CHAUDHRI G，HUNT N H，CLARK I A，et al.Antioxidants inhibit proliferation and cell surface expression of receptors for interleukin-2 and transferrin in T lymphocytes stimulated with phorbol myristate acetate and ionomycin［J］.Cell Immunol，1988，115(1):204-213.

［29］KROLL T M，BOMMIASAMY H，BOISSY R E，et al.4-Tertiary butyl phenol exposure sensitizes human melanocytes to dendritic cell-mediated killing:relevance to vitiligo［J］.Invest Dermatol，2005，124(4):798-806.

［30］VAHEDI DARMIAN F，JOUBEH S，DOROUDCHI M，et al.Detection of Rheumatoid Factors in Sera and Biops Lesions of Vitiligo Patients［J］.Iran J Immunol，2004，1:48-55.

［31］KANNAN S.Free radical theory of autoimmunity［J］.Theor Biol Med Model 2006，7(3):22.

［32］LADDHA N C，DWIVEDI M，MANSURI M S，et al.Vitiligo:interplay between oxidative stress and immune system［J］.Exp Dermatol，2013，22(4):245-250.