吳 軍

（貴州省黔東南州人民醫(yī)院內(nèi)四科，貴州凱里556000）

2型糖尿病（T2DM）患者的胰島B細(xì)胞功能隨著病程的延長(zhǎng)而逐漸衰退，當(dāng)生活方式和口服降糖藥治療血糖未達(dá)標(biāo)時(shí)，聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素是一種較為理想的治療方案［1-2］。2009年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（american diabetes association，ADA）和歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（european association for the study of diabetes，EASD）的T2DM共識(shí)中，推薦基礎(chǔ)胰島素＋OAD為生活方式＋OAD血糖控制不佳患者的優(yōu)選方案［3］。因此，在口服降糖藥基礎(chǔ)上增加基礎(chǔ)胰島素是T2DM患者起始胰島素治療的一種有效選擇［4］。而對(duì)于超重或肥胖的T2DM患者，胰島素的選擇除了考慮降糖的有效性、安全性外，是否引起體質(zhì)量的增加或增加的幅度顯得尤為重要。地特胰島素是一種新型基礎(chǔ)胰島素類似物，本文觀察口服降糖藥血糖控制不佳的T2DM超重或肥胖患者，在原有口服降糖藥基礎(chǔ)上加用地特胰島素后的有效性、安全性及體質(zhì)量變化，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年9～12月在本院內(nèi)分泌科住院的T2DM超重或肥胖患者60例，其中，男37例，女23例，平均年齡（54.3±7.4）歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）24.1～29.1 kg／m2。糖尿病診斷均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；超重、肥胖診斷符合中國(guó)成人超重和肥胖預(yù)防控制指南（2006版）。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡大于或等于35歲，經(jīng)嚴(yán)格飲食、運(yùn)動(dòng)控制及口服2種以上降糖藥（二甲雙胍、胰島素促泌劑、α糖苷酶抑制劑）至

表1 兩組患者治療前各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s，n＝30）

表1 兩組患者治療前各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s，n＝30）

組別 性別（男／女）年齡（歲） 病程（年） BMI（kg／m2） FBG（mmol／L） Hb A1c（%）對(duì)照組 16／1454.0±7.611.8±6.826.6±2.310.9±2.69.6±2.31治療組 17／1353.6±7.410.7±7.227.2±2.110.8±1.99.7±2.70 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

少3 個(gè)月以上，且達(dá)到最大推薦劑量，糖化血紅蛋白（Hb A1c）＞7.0 mmol／L，未使用胰島素治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1 型糖尿??；已知或可能對(duì)基礎(chǔ)胰島素或其輔料過(guò)敏；糖尿病急性并發(fā)癥；感染；嚴(yán)重心腦血管病變、嚴(yán)重肝、腎功能異常者。所有患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為甘精胰島素組（對(duì)照組）和地特胰島素組（治療組），每組30例。兩組患者性別、年齡、病程、BMI、血糖（FPG）、Hb A1c 等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

1.2 方法 對(duì)入選患者進(jìn)行糖尿病教育，嚴(yán)格生活方式干預(yù)，在原口服藥治療基礎(chǔ)上，分別于每日睡前（22：00）加用一次甘精胰島素（賽諾菲公司）皮下注射，或地特胰島素（諾和諾德公司）。起始劑量為10～16 U，每3 d 調(diào)整1 次劑量，2～4 U／次，以FPG在5.0～7.0 mmol／L 為目標(biāo)值，觀察12 周。采用羅氏羅康全血糖儀監(jiān)測(cè)血糖，Hb A1c 采用高壓液相法測(cè)定，測(cè)定基線及12 周FPG、Hb A1c、體質(zhì)量，并要求患者記錄低血糖事件。有低血糖癥狀或血糖低于3.9 mmol／L定義為低血糖事件。全部患者在治療開(kāi)始前進(jìn)行血糖測(cè)試及胰島素注射技術(shù)培訓(xùn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS13.0 軟件進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料以±s表示，治療前、后及組間比較采用t 檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較治療后兩組患者FPG、Hb A1 c 均較基線明顯下降（P＜0.05），但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示2 種基礎(chǔ)胰島素均有明顯降糖效果，且效果相當(dāng)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前、后各指標(biāo)情況比較（±s）

表2 兩組患者治療前、后各指標(biāo)情況比較（±s）

＊：P＜0.05，與基線時(shí)比較。

組別 時(shí)間 FBG（mmol／L）Hb A1c（%）胰島素用量（U／d）體質(zhì)量增加（kg）24.60±4.501.50±0.1312 周 6.70±1.606.80±0.50治療組 基線10.80±1.90＊ 9.70±2.70＊ 25.20±4.200.60±0.1712 周 6.40±1.406.60±0.40 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜對(duì)照組 基線10.90±2.60＊ 9.60±2.31＊0.01

2.2 兩組患者體質(zhì)量變化比較 治療組體質(zhì)量增加較對(duì)照組明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見(jiàn)表2。對(duì)照組和治療組在基線BMI 為24.0～27.9 kg／m2時(shí)體質(zhì)量增加分別為1.56、1.62 kg，對(duì)照組和治療組在基線BMI≥28 kg／m2時(shí)體質(zhì)量增加分別為0.63、0.26 kg（圖1），對(duì)照組體質(zhì)量增加的幅度隨BMI 增加無(wú)改變，而治療組體質(zhì)量增加的幅度隨BMI 增加而減少。提示地特胰島素在減少體質(zhì)量增加方面尤其在超重或肥胖患者中更有優(yōu)勢(shì)。

圖1 兩組患者不同基線BMI 的體質(zhì)量變化

2.3 低血糖事件對(duì)照組發(fā)生2例次低血糖，治療組發(fā)生2例次低血糖，均為輕度低血糖，無(wú)夜間低血糖及嚴(yán)重低血糖發(fā)生，發(fā)生率均為6.6%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示兩種基礎(chǔ)胰島素具有相似的安全性。

3 討 論

地特胰島素是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局繼甘精胰島素后推出的又一種長(zhǎng)效胰島素類似物，是第1 個(gè)采用化學(xué)修飾方法獲得的長(zhǎng)效胰島素。但胰島素治療難以克服的不良反應(yīng)是體質(zhì)量的增加，通?；颊咴诮邮芤葝u素治療的第1年體質(zhì)量會(huì)增加2.5～7.5 kg［5］，體質(zhì)量增加是T2DM患者胰島素治療難以達(dá)到理想血糖控制的重要障礙，尤其是超重或肥胖患者［6］，體質(zhì)量的增加會(huì)帶來(lái)心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，控制和減少體質(zhì)量的增加顯得尤為重要。

本研究結(jié)果顯示，口服降糖藥血糖控制不佳的T2DM超重或肥胖患者聯(lián)合地特胰島素治療，地特胰島素具有和甘精胰島素相似的降糖療效和低血糖風(fēng)險(xiǎn)，但地特胰島素更具有減少體質(zhì)量增加的作用；進(jìn)一步證實(shí)了地特胰島素對(duì)于T2DM超重或肥胖患者的優(yōu)越性，與國(guó)內(nèi)周智廣研究及國(guó)外的研究結(jié)果一致［7-10］。其減輕體質(zhì)量增加的機(jī)制尚不明確，可能與地特胰島素獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)和延遲作用有關(guān)，后者可改變地特胰島素在肝臟和外周組織的分布，并增強(qiáng)腦組織胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)，減少防御性熱量攝入，從而減少體質(zhì)量增加［11］。Tinahones 等［12］研究發(fā)現(xiàn)，地特胰島素減輕體質(zhì)量可能主要由于內(nèi)臟脂肪的減少，由此對(duì)改善胰島素抵抗、減少心血管風(fēng)險(xiǎn)有更多益處。本研究還發(fā)現(xiàn)治療組減少體質(zhì)量增加的幅度與基線時(shí)的BMI 呈負(fù)相關(guān)，即BMI 越高的患者體質(zhì)量增加越少，這使得超重或肥胖的T2DM患者更能獲益。但本研究例數(shù)較少，觀察時(shí)間較短，需更大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。

有研究表明，血糖波動(dòng)影響內(nèi)皮功能，比慢性持續(xù)高血糖更能觸發(fā)氧化應(yīng)激，可使C反應(yīng)蛋白合成增加，進(jìn)而激活補(bǔ)體，促進(jìn)動(dòng)脈硬化和血栓形成，增加大血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)［13］。因此，保持血糖平穩(wěn)，減少血糖波動(dòng)至關(guān)重要。而地特胰島素能在有效控制血糖的同時(shí)降低全天血糖波動(dòng)幅度和日間血糖的變異程度，顯示了地特胰島素在降低血糖變異性的優(yōu)勢(shì)［14］。本研究不足之處是本院內(nèi)分泌科目前無(wú)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)，無(wú)法進(jìn)一步提供地特胰島素減少血糖變異性的證據(jù)。

綜上所述，地特胰島素在有效控制血糖的同時(shí)具有較低的低血糖發(fā)生率和更少的體質(zhì)量增加，且地特胰島素減少體質(zhì)量增加的幅度與基線時(shí)的BMI 呈負(fù)相關(guān)，這將增加超重或肥胖的T2DM患者使用時(shí)的有效性、安全性、依從性和耐受性。

［1］ 陳麗，韓萍.甘精胰島素和門(mén)冬胰島素30 治療2 型糖尿病的療效比 較［J］.實(shí) 用 藥 物 與 臨 床，2011，14（4）：344-345.

［2］ 畢明慧.甘精胰島素對(duì)老年2 型糖尿病患者B細(xì)胞功能的影響［J］.中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)，2011，18（3）：367-368.

［3］ Nathan DM，Buse JB，Davidson MB，et al.Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus：a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy［J］.Diabetologia，2009，52（1）：17-30.

［4］ Hirsch IB.Intensifying insulin therapy in patients with type 2 diabetes mellitus［J］.Am J Med，2005，118（Suppl 5A）：S21-S26.

［5］ 陸菊明.地特胰島素的臨床實(shí)踐：PREDICTIVE研究結(jié)果分析［J］.中華糖尿病雜志，2010，2（1）：72-74.

［6］ 楊穎，田源，高凌.口服降糖藥血糖控制不佳的2 型糖尿病加用地特胰島素或甘精胰島素的療效比較［J］.實(shí)用藥物與臨床，2012，15（3）：140-142.

［7］ 周智廣.地特胰島素——一種個(gè)體變異性更低的基礎(chǔ)胰島素［J］.中國(guó)糖尿病雜志，2010，18（7）：558-560.

［8］ Home P，Bartley P，Russell-Jones D，et al.Insulin detemir offers improved glycaemic control compared with NPH insulin in people with type 1 diabetes［J］.Diabetes Care，2004，27（5）：1081-1087.

［9］ Philis-Tsimikas A，Charpentier G，Clauson P，et al.Comparison of once-daily insulin detemir with NPH insulin added to a regimen of oral antidiabetic drugs in poorly controlled type 2 diabetes［J］.Clin Ther，2006，28（10）：1569-1581.

［10］ Raskin P，Gylvin T，Weng W，et al.Comparison of insulin detemir and insulin glargline using a basal-bolus regimen in arandomized，controlled clinical study in patients with type 2 diabetes［J］.Diabetes Metab Res Rev，2009，25（6）：542-548.

［11］ 高妍，張俊清.新型長(zhǎng)效胰島素——地特胰島素減少體重增加［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)，2009，1（15）：1140.

［12］ Tinahones FJ，Martin M，Cordona F，et al.Visceral fat mass in patients with type 2 diabetes is reduced during insulin detemirbased bolus therapy，whereas it is increased during NPH-insulin based bolus therapy［J］.Obesity and Metabolism，2008，4：165-168.

［13］ Monnier L，Mas E，Ginet C，et al.Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 didabetes［J］.JAMA，2006，295（14）：1681-1687.

［14］ 牛曉紅，孫衍，周瑞君，等.應(yīng)用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)地特胰島素作為基礎(chǔ)胰島素治療的優(yōu)越性［J］.中國(guó)糖尿病雜志，2012，20（11）：839-842.