呂玉花，譚 戈

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 400016）

腦血管病是神經(jīng)內(nèi)科的常見疾病，缺血性卒中是常見類型，約占全部腦血管病的80%［1］。缺血性卒中以其高致殘率和致死率給患者及社會帶來了沉重的經(jīng)濟和醫(yī)療負擔。頭痛是缺血性卒中急性期常見癥狀，可出現(xiàn)在局部神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和／或體征出現(xiàn)之前、同時或者之后［2］。國際頭痛診斷標準（第3版）［3］把這類頭痛定義為缺血性卒中所致頭痛，系新發(fā)頭痛（非已有頭痛加重）與缺血性卒中局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和／或體征有密切的時間相關(guān)性，或者頭痛隨著缺血性卒中局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和／或體征變化而變化。據(jù)統(tǒng)計，其發(fā)生率為10%～34%［4-5］。女性、既往有頭痛病史及后循環(huán)區(qū)域的卒中患者易患頭痛［6-9］。頭痛癥狀和梗死大小及病因無關(guān)［7］。

缺血性卒中所致頭痛發(fā)病機制尚不十分清楚。研究發(fā)現(xiàn)可能涉及偏頭痛發(fā)病機制，系梗死灶直接或者間接刺激三叉神經(jīng)分泌血清素和血管活性物質(zhì)，這些神經(jīng)遞質(zhì)作用于顱內(nèi)外血管，引起血管舒縮功能障礙而誘發(fā)頭痛［10-11］。此外，血栓或栓子對血管壁刺激、血管局部狹窄而引起周圍血管代償性擴張或血流障礙、腦水腫、梗死出血性轉(zhuǎn)化、腦組織缺血缺氧導致組織內(nèi)一氧化氮（NO）和谷氨酸升高、血管壁及缺血組織無菌炎癥反應均可導致頭痛發(fā)作［2，4，10-11］。總的說來，缺血性卒中所致頭痛主要是血管性頭痛和牽張性頭痛［12］。

對于缺血性卒中所致頭痛的治療，目前沒有統(tǒng)一治療方案，文獻報道一般止痛藥對其有效［2］。麥角堿制劑在國內(nèi)外主要用于偏頭痛急性期治療，關(guān)于治療卒中相關(guān)性頭痛的報道較少。鑒于缺血性卒中所致頭痛和偏頭痛的發(fā)病機制，作者嘗試用甲磺酸雙氫麥角毒堿治療卒中相關(guān)性頭痛，分析探討其臨床療效。

1 資料與方法

1．1 一般資料 收集2013年8月至2014年2月重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診和住院部收治的缺血性卒中所致頭痛患者78例，診斷采用頭痛協(xié)會（第3版）診斷標準。所有患者均要求在頭痛期間完成頭痛日記，頭痛日記主要包括：（1）頭痛發(fā)病時間及其與卒中關(guān)系（前、同時或者后）、發(fā)作類型，頭痛性質(zhì)、部位和程度，程度的評估使用VAS評分，分數(shù)越高，疼痛越嚴重［13］；（2）既往頭痛病史（頻發(fā)頭痛：近年內(nèi)每月頭痛發(fā)作大于1 d／月；偶發(fā)頭痛：近1年內(nèi)頭痛發(fā)作小于1 d／月）；頭顱CT、CTA或MRI檢查結(jié)果；入院第1天內(nèi)神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)功能缺損評估（national institutes of health stroke scale，NIHSS）［14］；采用急性缺血性腦卒中試驗（trial oforG 10172 in acute str oke treat ment，TOAST）對缺血性卒中進行分型，分為大動脈硬化、心源性栓塞、小動脈狹窄、其他原因或不明原因所致缺血性卒中［15］。入組標準：（1）18～75歲；（2）缺血性卒中起病后24 h入院；（3）自愿參加并填寫知情同意書。排除標準：（1）出血性卒中、短暫性腦缺血（transient ischemic attack，TIA）及大面積腦梗死患者；（2）有意識障礙、失語、精神錯亂、癡呆、長期臥床等不能提供詳細病史患者；（3）有嚴重肝、腎疾病及心、肺疾病，心動過緩，惡性腫瘤、精神病、癲癇、孕婦及哺乳期婦女；（4）調(diào)查期間服用硝酸鹽制劑、阿司匹林及其他止痛藥物的患者。本實驗研究符合赫爾辛基宣言，患者中途有權(quán)自動退出試驗。

1．2 方法 （1）入組患者采用簡單隨機分組法分為兩組。治療組口服甲磺酸雙氫麥角堿片（喜得鎮(zhèn)，天津華津制藥有限公司。批號：120816，室溫保存），1次2 mg，每日3次，1周為1個療程，根據(jù)病情可以多療程治療。對照組服用相同劑量安慰劑治療（安慰劑片劑，天津華津制藥有限公司。批號：120813，室溫保存），1周為1個療程，可以多療程治療。（2）缺血性卒中治療根據(jù)國際卒中指南進行［16］，氯吡格雷作為基礎(chǔ)抗血小板聚集治療用藥。

1．3 觀察指標 使用頭痛日記觀察頭痛性質(zhì)、持續(xù)時間、頭痛強度及用藥不良反應（面色蒼白、暈厥、頭暈、心動過緩、惡心）。1．4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS19．0統(tǒng)計軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料正態(tài)分布用±s表示，組間兩兩比較（治療組和對照組年齡、入院時NIHSS評分、頭痛病程）采用t檢驗，計數(shù)資料用率表示，率的比較采用四格表χ2檢驗，以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2．1 人口學及缺血性卒中特點 2013年8月至2014年2月于本院神經(jīng)內(nèi)科門診和住院部就診的缺血性卒中所致頭痛患者78例，平均年齡（58．47±4．9）歲。5例患者在試驗中退出研究，最后共有41治療組和32例對照組完成試驗。治療組和對照組在性別、年齡分布、卒中TOAST分型及入院時NIHSS評分等方面比較差異無統(tǒng)計學意義（表1）。

表1 兩組患者人口學及卒中特點比較

2．2 頭痛特點 對于參加研究73例患者，大多數(shù)患者（n＝48，65．8%）頭痛在卒中后第1天出現(xiàn)，5例（6．8%）患者頭痛在卒中前出現(xiàn)，17例（23．3%）患者頭痛在卒中后2～3 d出現(xiàn)，3例（4．1%）患者頭痛在卒中后5～7 d出現(xiàn)。頭痛以持續(xù)性、雙側(cè)（n＝48，65．8%）、脹痛（n＝39，53．4%）或跳痛（n＝25，34．3%）為主要特點。頭痛平均持續(xù)時間為（4．26±1．54）d。34例（46．6%）患者既往有頭痛病史，其中既往有頻發(fā)性頭痛患者（n＝20），本次發(fā)病頭痛特點與既往無明顯差別。既往有偶發(fā)性頭痛患者（n＝14），本次頭痛癥狀大多與既往有差別。

2．3 療效 治療組和對照組頭痛特點比較見表2，治療組和對照組在頭痛位置、性質(zhì)和起始時間方面比較差異無統(tǒng)計學意義，治療組頭痛持續(xù)平均時間比對照組短（3．78±1．44 vs．4．88±1．45，P＝0．002）。頭痛病程隨時間變化見圖1，在卒中后第5天，85．3%治療組患者的頭痛緩解，然而，只有53．6%對照組患者的頭痛緩解。頭痛程度隨時間變化（圖2），在卒中起病3 d后治療組頭痛程度比對照組輕，其中以第4天（4．52±1．55 vs．5．57±1．79，P＝0．022）、第5天（4．45±1．41 vs．5．43±0．91，P＝0．024）及第6天（3．07±1．69 vs．3．98±1．12，P＜0．01）最明顯。不良反應，治理組中1例出現(xiàn)頭暈，2例出現(xiàn)惡心，均未影響治療。

表2 治療組和對照組頭痛特點比較［n（%）］

圖1 治療組和對照組頭痛病程分布

圖2 治療組和對照組頭痛程度隨時間變化

3 討 論

缺血性卒中所致頭痛是與卒中相關(guān)頭痛，臨床上常被忽視。缺血性卒中所致頭痛可以影響患者長期預后，有學者在隨訪缺血性卒中患者長期預后發(fā)現(xiàn)，伴發(fā)頭痛的TIA和腔隙性腦梗死患者再次出現(xiàn)心腦血管事件的風險較無頭痛患者下降［17］。此外，Leira等［11］在調(diào)查頭痛和急性期神經(jīng)功能惡化關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，頭痛可能是急性期卒中惡化危險因素，其敏感性、特異性及陽性預測值分別為56%、99%及98%。缺血性卒中患者，在承受了腦梗死所帶來的生命危險、肢體殘疾等打擊之后，還要承受頭痛帶來的不快和痛苦。特別是較劇烈頭痛可引起惡心、嘔吐等自主神經(jīng)功能癥狀，加重了軀體的不適感和產(chǎn)生焦慮，直接影響了患者的康復及生活質(zhì)量［18］。因此，治療頭痛尤為重要。為給臨床醫(yī)生提供更多用藥選擇和治療方法，本院嘗試用甲磺酸雙氫麥角毒堿治療缺血性卒中所致頭痛，探討其臨床療效。

研究發(fā)現(xiàn)，治療組和對照組頭痛性質(zhì)、部位比較差異無統(tǒng)計學意義。缺血性卒中所致頭痛多在卒中后第1天出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為持續(xù)性、雙側(cè)、脹痛或跳痛，46．6%患者頭痛是既往偏頭痛或緊張型頭痛復發(fā)，這和國外研究相符［7，9］。對于頭痛病程，國外文獻報道其平均時間為3．8 d［9］，這和治療組頭痛病程（3．78±1．44）d相近，治療組病程明顯短于對照組。關(guān)于頭痛程度，國外文獻報道頭痛在卒中后第1天最重［9］，這與本研究結(jié)果相符。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組從卒中起病第3天開始頭痛程度比對照組減輕，尤其是第4～6天。綜上所述，雙氫麥角堿治療組可以縮短缺血性卒中所致頭痛病程和減輕頭痛程度。

麥角堿1934年就被報道用于偏頭痛的治療，雙氫麥角堿是麥角堿加工后的藥物，于1945正式用于偏頭痛治療［19］，后國際上一直將其作為偏頭痛治療的一線治療藥物［20-21］。關(guān)于缺血性卒中所致頭痛治療研究較少。本研究發(fā)現(xiàn)，雙氫麥角堿治療卒中相關(guān)性頭痛效果明顯，可以縮短頭痛病程和降低頭痛程度。其機制可能為：雙氫麥角堿是雙氫麥角汀、雙氫麥角柯寧堿、雙氫麥角隱亭組成產(chǎn)物，其化學結(jié)構(gòu)與多種生物胺有相似之處，可與5-羥色胺和α-腎上腺素受體結(jié)合，從而產(chǎn)生短暫調(diào)節(jié)血管收縮功能而治療頭痛［19，22-23］。此外，動物實驗表明，靜脈注射雙氫麥角堿可以抑制中樞三叉神經(jīng)神經(jīng)傳導通路［24］和神經(jīng)炎癥反應［25］。鑒于缺血性卒中所致頭痛發(fā)病機制，雙氫麥角堿（喜得鎮(zhèn)）治療腦血管病頭痛有較好療效，不良反應發(fā)生率低，是一種安全的藥物，為缺血性卒中所致頭痛的治療選擇提供了新的思路。

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