董桂銀

（淄博職業(yè)學(xué)院護(hù)理學(xué)院，山東淄博255314）

三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是指雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）均為陰性的乳腺癌。TNBC一個(gè)重要的腫瘤生物學(xué)特性是具有較強(qiáng)的侵襲性，并且缺乏有效的靶向藥物治療，因此其預(yù)后通常較差［1-2］。與其他乳腺癌亞型相比，TNBC術(shù)后3年內(nèi)有較高的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率和病死率［3-5］。因此，探討TNBC 患者的預(yù)后除了要考慮傳統(tǒng)的病理因素（如病理類型、TNM分期等）之外，還有必要識別其他因素如某些生物標(biāo)志物對預(yù)后的影響。唾液酸化Lewis X（sialyl Lewis X，SLeX）抗原是近年發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)志物，屬Lewis 血型決定簇Ⅱ型抗原。據(jù)報(bào)道SLeX與大腸癌［6］和髓母細(xì)胞瘤［7］的預(yù)后密切相關(guān)。有研究表明某些乳腺癌細(xì)胞株也存在SLeX表達(dá)［8］，但是目前評價(jià)SLeX表達(dá)對TNBC 預(yù)后影響的研究較少。因此，本研究的目的是探討SLeX表達(dá)對TNBC 患者腫瘤復(fù)發(fā)的影響，為TNBC患者進(jìn)一步危險(xiǎn)分層及指導(dǎo)靶向治療提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2008年1月1日至2012年12月31日在該院行根治性手術(shù)治療的181例TNBC患者，TN-BC 的診斷主要依據(jù)術(shù)后病理。其中3例術(shù)后死于圍術(shù)期并發(fā)癥、16例無法聯(lián)系而排除在外，因此納入分析的研究對象共162例。所有患者均為女性，年齡36～71歲，中位年齡為51 歲。

1.2 方法 本研究屬于回顧性的隨訪研究。臨床病理資料如年齡、手術(shù)類型、病理特點(diǎn)、輔助放化療等主要從病歷中獲得。SLeX的檢測應(yīng)用免疫組織化學(xué)催化信號放大法。鼠抗SLeX m Ab、CSA試劑盒和BT（生物素化酪胺分子）均為丹麥Dako公司產(chǎn)品。兩人雙盲觀察切片，陽性染色細(xì)胞百分?jǐn)?shù)大于5%定義 為SLeX陽性［9］，SLeX陽性命名為陽性組，反之為陰性組。

隨訪以門診隨訪為主，輔以電話隨訪、住院隨訪等。隨訪起點(diǎn)事件為手術(shù)，終點(diǎn)事件為腫瘤復(fù)發(fā)。隨訪截止日期為2013年6月30日。對于搬遷的患者可利用身份證號碼通過派出所查找新地址和聯(lián)系方式，或通過聯(lián)系家屬間接找到患者。無復(fù)發(fā)生存（RFS）期定義為手術(shù)至診斷為腫瘤復(fù)發(fā)日期之間的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS16.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，連續(xù)變量用中位數(shù)（全距）表示，分類變量用絕對數(shù)（%）表示。兩獨(dú)立樣本之間的比較采用χ2檢驗(yàn)。生存率估算應(yīng)用Kaplan-Meier 法，兩條生存曲線之間的比較采用Log-r ank 檢驗(yàn)。RFS的單因素和多因素預(yù)后分析使用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。所有的檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般臨床病理特點(diǎn) 162例研究對象中，26例（16.0%）SLeX陽性（陽性組），136例（84.0%）SLeX陰性（陰性組）。陽性組有較高的p N分期（P＜0.05）。年齡、手術(shù)類型、p T分期、病理類型、組織學(xué)分級、輔助化療和放療組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組的臨床病理特點(diǎn)比較［n（%）］

2.2 復(fù)發(fā)情況 陽性組R F S時(shí)間中位數(shù)為26.6個(gè)月（4.20～62.5 個(gè)月），5年RFS 率為65.6%；陰性組RFS 時(shí)間中位數(shù)為33.7 個(gè)月（6.20～65.7 個(gè)月），5年RFS 率為85.8%，兩組的RFS 曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝8.869，P＝0.003），見圖1。

2.3 RFS 的危險(xiǎn)因素分析 單因素和多因素分析均顯示，RFS 與年齡、p N分期、SLe X狀態(tài)相關(guān)（P＜0.05），見表2、表3。其中SLeX表達(dá)是影響RFS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與陽性組比較，陰性組的HR（95%CI）值為2.834（1.145～8.292）。

圖1 兩組的RFS 生存曲線比較

表2 RFS 的單因素分析

3 討 論

本研究結(jié)果顯示陽性組有較高的病理淋巴結(jié)分期。這與一些研究結(jié)果相似，據(jù)Schultz 等［10］報(bào)道，異常的唾液酸表達(dá)與腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。國內(nèi)的研究也表明，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者乳腺癌原發(fā)灶SLeX陽性率明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者［8］。這些結(jié)果均表明，SLeX表達(dá)與腫瘤發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，提示SLeX可能會影響到腫瘤的進(jìn)展和預(yù)后。

本研究的重要結(jié)果是，SLeX陽性TNBC 患者的RFS 明顯低于SLeX陰性患者，且SLe X是影響RFS 的獨(dú)立因素。其他腫瘤如髓母細(xì)胞瘤的有關(guān)研究也有類似的結(jié)果［7］。St Hill［6］發(fā)現(xiàn)，SLeX表達(dá)陽性的大腸癌患者其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高于陰性者。癌細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移是影響惡性腫瘤患者預(yù)后的主要因素，而SLeX作為一類細(xì)胞粘附分子，能夠與配體分子選擇性結(jié)合，通過與細(xì)胞外基質(zhì)或血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附而移動，從而形成轉(zhuǎn)移灶。Elola 等［11］已經(jīng)觀察到，SLeX抗原能夠介導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮細(xì)胞。因此SLeX表達(dá)狀況與乳腺癌轉(zhuǎn)移潛能有關(guān)，這可能是SLeX陽性患者復(fù)發(fā)率較高的原因。另外，本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)p N和年齡均為影響RFS 的獨(dú)立因素。無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移屬于保護(hù)性因素，而較小的年齡是復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，這與耿文文等［12-14］的研究結(jié)果相似。目前并不清楚年齡影響預(yù)后的確切機(jī)制，大樣本、前瞻性的研究以證實(shí)和探討年齡與預(yù)后的關(guān)系很有必要。

從本研究的結(jié)果來看，SLeX可以作為反映乳腺癌復(fù)發(fā)的一個(gè)指標(biāo)，從新的角度為TNBC的危險(xiǎn)分層提供了一個(gè)較為客觀的參考依據(jù)。另外，SLeX與復(fù)發(fā)的密切關(guān)系對于指導(dǎo)治療也有一定的意義。目前，已經(jīng)有研究利用抗-SLeX的抗體來抑制SLeX-陽性細(xì)胞和血管內(nèi)皮之間的結(jié)合［11］。針對SLeX抗原靶向治療的療效還需要前瞻性的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

本研究存在數(shù)個(gè)缺陷。首先，此項(xiàng)研究為回顧性的隨訪研究，某些潛在的可能影響復(fù)發(fā)的因素難以完全控制；其次，本研究去除了部分無法聯(lián)系的患者，因此可能存在選擇偏倚影響結(jié)果的準(zhǔn)確性；第三，本研究的樣本量較小，尤其是SLeX陽性的患者，而且隨訪時(shí)間也相對較短。

總之，本研究結(jié)果表明，SLeX是影響TNBC患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這對于患者進(jìn)一步的危險(xiǎn)分層和靶向治療均具有一定的指導(dǎo)意義。

［1］ Foulkes WD，Smith IE，Reis-Filho JS.Triple-negative breast cancer［J］.N Engl J Med，2010，363（20）：1938-1948.

［2］ Stockmans G，Deraedt K，Wildiers H，et al.Triple-negative breast cancer［J］.Curr Opin Oncol，2008，20（6）：614-620.

［3］ Rakha EA，El-Sayed ME，Green AR，et al.Prognostic markers in triple-negative breast cancer［J］.Cancer，2007，109（1）：25-32.

［4］ Cleator S，Heller W，Coombes RC.Triple-negative breast cancer：therapeutic options［J］.Lancet Oncol，2007，8（3）：235-244.

［5］ Boyle P.Triple-negative breast cancer：epidemiological considerations and recommendations［J］.Ann Oncol，2012，23（Suppl 6）：vi7-12.

［6］ St Hill CA.Interactions between endothelial selectins and Cancer cells regulate metastasis［J］.Front Biosci（Landmark Ed），2011，16（16）：3233-3251.

［7］ Read TA，F(xiàn)ogarty MP，Markant SL，et al.Identification of CD15 as a marker for tumor-propagating cells in a mouse model of medulloblastoma［J］.Cancer Cell，2009，15（2）：135-147.

［8］ 尚培中，張金江，賈國洪，等.基質(zhì)金屬蛋白酶-2 和唾液酸化Lewis-X 在乳腺癌中的表達(dá)及其意義［J／CD］.中華乳腺病雜志：電子版，2008，2（2）：28-31.

［9］ Koh YW，Lee HJ，Ahn JH，et al.Expression of lewis X is associated with poor prognosis in triple-negative breast cancer［J］.Am J Clin Pathol，2013，139（6）：746-753.

［10］ Schultz MJ，Swindall AF，Bellis SL.Regulation of the metastatic cell phenotype by sialylated glycans［J］.Cancer Metastasis Rev，2012，31（3／4）：501-518.

［11］ Elola MT，Capurro MI，Barrio MM，et al.Lewis x antigen mediates adhesion of human breast carcinoma cells to activated endothelium.Possible involvement of the endothelial scavenger receptor C-type lectin［J］.Breast Cancer Res Treat，2007，101（2）：161-174.

［12］ 耿文文，張斌，梁新瑞，等.年齡對保乳術(shù)后局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的影響［J］.腫瘤，2012，32（12）：1009-1014.

［13］ 王立澤，歐陽濤，王天峰，等.乳腺癌保乳治療后局部復(fù)發(fā)的臨床研究［J］.中華外科雜志，2010，48（24）：1851-1854.

［14］ 崔樹德.乳腺癌保守手術(shù)治療后同側(cè)局部復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的探討［J］.中國腫瘤臨床與康復(fù)，2003，10（5）：421-423.