秦 虹，張曉麗，阮志華

（第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院腫瘤科，重慶400038）

肺癌是目前世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤［1］，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell carcinoma，NSCLC）占80%左右，大部分的肺癌屬晚期，其預(yù)后較差，其中Ⅳ期5年生存率為1%～5%［2-3］。晚期肺癌治療主要采用放化療。

多西紫杉醇是最早批準(zhǔn)用于NSCLC二線(xiàn)治療的標(biāo)準(zhǔn)用藥，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南對(duì)它的推薦是基于Shepherd 等［4］和Fossella 等［5］兩個(gè)三期臨床研究，研究結(jié)果顯示，對(duì)于以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的一線(xiàn)化療后，復(fù)發(fā)或進(jìn)展的Ⅲ／Ⅳ期NSCLC，使用多西紫杉醇單藥或支持治療與吉西他濱亦或異環(huán)磷酰胺比較，其總反應(yīng)率，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間及1年生存率均得到改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

培美曲塞是一種新型的多靶點(diǎn)抗葉酸化學(xué)藥物，可用于多種腫瘤的治療，包括NSCLC。2004年Hanna 等［6］發(fā)表的Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示在NSCLC 的二線(xiàn)治療中，培美曲塞與多西紫杉醇的療效相當(dāng)，且安全性更好?；谶@個(gè)研究，2004年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)培美曲塞用于NSCLC的二線(xiàn)治療。為進(jìn)一步了解培美曲塞與多西紫杉醇在晚期NSCLC 治療中的優(yōu)劣，本文采用Me t a 分析的方法全面、系統(tǒng)地評(píng)價(jià)兩種藥物在二線(xiàn)治療晚期NSCLC中的差異，為臨床用藥選擇提供更可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（RCT）；（2）經(jīng)影像學(xué)及病理學(xué)確診為Ⅲ／Ⅳ期NSCLC；（3）經(jīng)一線(xiàn)治療失敗的病例；（4）干預(yù)措施：培美曲塞與多西紫杉醇的單藥對(duì)照；（5）終點(diǎn)觀(guān)察指標(biāo)包括總反應(yīng)率、疾病控制率、1年生存率以及不良反應(yīng)，以上指標(biāo)中的1 個(gè)或幾個(gè)均可；（6）體力狀態(tài)（ECOG）評(píng)分小于或等于2分或Karnofsky 評(píng)分法（KPS）評(píng)分大于或等于70分；（7）肝腎功能及其他血液學(xué)檢查無(wú)異常，心電圖正常者。排出標(biāo)準(zhǔn)：（1）曾經(jīng)接受過(guò)培美曲塞與多西紫杉醇治療的患者；（2）嚴(yán)重內(nèi)科疾病及傳染病者。

1.2 檢索策略 英文檢索系統(tǒng)：Pub Med、Embase、the Cochrane Library、Web of Knowledge，中文檢索系統(tǒng)：中國(guó)知網(wǎng)（CBM）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫(kù)（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù) （VIP）。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式，檢索詞：“pemetrexed”、“docetaxel”、“l(fā)ung tumor”、“l(fā)ung neoplasms”，“NSCLC”“非小細(xì)胞肺癌”、“培美曲塞”、“多西紫杉醇”。所有的檢索策略都是經(jīng)過(guò)多次預(yù)檢索之后確定，進(jìn)一步查閱納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，與本領(lǐng)域的專(zhuān)家聯(lián)系以得到相關(guān)未檢索得到的信息。

表1 納入研究的基本特征

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 依次按照題目、摘要、全文的層次，由2 位研究者根據(jù)納入、排出標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并交叉核對(duì)，如遇分歧則討論決定是否納入。為確保提取數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，由兩位研究者獨(dú)立提取相關(guān)數(shù)據(jù)，并互相核對(duì)。提取的內(nèi)容包括：（1）文獻(xiàn)的基本信息：研究題目、研究類(lèi)型、作者、發(fā)表時(shí)間、文獻(xiàn)出處；（2）一般信息：研究對(duì)象的基本信息，各組研究的基線(xiàn)可比性；（3）干預(yù)措施：藥物名稱(chēng)、劑量、用法；（4）終點(diǎn)觀(guān)察指標(biāo)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩位研究者對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：（1）隨機(jī)分配方法；（2）隱蔽分組；（3）對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者和研究結(jié)果測(cè)量者或統(tǒng)計(jì)人員采用盲法；（4）若有失訪(fǎng)和退出，是否進(jìn)行了意向性（ITT）分析。對(duì)上述4條內(nèi)容作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）的評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 對(duì)提取的所有資料進(jìn)行定性和定量的分析。對(duì)每個(gè)研究的研究類(lèi)型、一般信息、基線(xiàn)水平、干預(yù)措施，以及中位生存時(shí)間（MST）、無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)。對(duì)終點(diǎn)觀(guān)察指標(biāo)：總反應(yīng)率、疾病控制率、1年生存率及Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)利用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)軟件Rev Man 5.0進(jìn)行Meta 分析，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 采用相關(guān)檢索詞在多個(gè)中英文數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索出2259 篇文獻(xiàn)。經(jīng)過(guò)查重剔出392 篇，通過(guò)閱讀文章標(biāo)題及摘要排出文獻(xiàn)1838 篇，剩下的29 篇文獻(xiàn)通過(guò)閱讀全文，根據(jù)納入、排出標(biāo)準(zhǔn)排除數(shù)據(jù)重復(fù)及回顧性研究。最終納入9 篇 文獻(xiàn)研究，英 文文獻(xiàn)4篇，中文文獻(xiàn)5篇，共1439例患者。

2.2 納入研究的基本特征 所納入的9個(gè)研究［6-14］均屬于RCT，共1439例患者，其中培美曲塞組723例，多西紫杉醇組716例。所有的病例屬于Ⅲ～Ⅳ期NSCLC，ECOG評(píng)分為0～2 分或KPS ≥70分，干預(yù)措施均為培美曲塞500mg／m2單藥與多西紫杉醇75 mg／m2單藥二線(xiàn)治療研究，治療周期21 d。有4 個(gè)研究［10-12，14］沒(méi)有各組臨床分期的數(shù)據(jù)，但文章均提到兩組可比的基線(xiàn)水平，1 個(gè)研究［10］僅描述了兩組的基本特征，未報(bào)導(dǎo)兩組基本特征的可比性。Li 等［9］的研究中培美曲塞組與多西紫杉醇組分別納入132例、128例患者，但由于原始數(shù)據(jù)的缺失及退出試驗(yàn)的情況導(dǎo)致最終分析的病例數(shù)分別為106例和102例，由于病理分型丟失了部分?jǐn)?shù)據(jù)，所以病理分型中兩組分別為62例和59例，盡管有數(shù)據(jù)的缺失但文章的基線(xiàn)水平仍具有可比性。各研究的基本特點(diǎn)見(jiàn)表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的9 個(gè)研究均提到采用隨機(jī)方法分組，但未寫(xiě)明具體的分組方法，均未描述分配隱藏和是否采用盲法。有5 個(gè)研究［6-9，12］描述了有無(wú)失訪(fǎng)和退出情況，其余不詳。9 篇RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)均為B 級(jí)。

2.4 療效評(píng)估 有效率，共納入9 個(gè)研究［6-14］，Meta 分析結(jié)果示：培美曲塞組與多西紫杉醇組比較，其有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR＝1.26，95%CI：0.93～1.71，P＝0.14），見(jiàn)圖1。疾病控制率，共納入9 個(gè)研究［6-14］，Meta 分析結(jié)果示：培美曲塞組與多西紫杉醇組比較，其疾病控制率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR＝0.97，95%CI：0.88～1.06，P＝0.49），見(jiàn)圖2。1年生存率，共納入5 個(gè)研究［6-7，10，12，14］，Meta 分 析 結(jié) 果 示：培 美 曲塞 組與多西紫杉醇組比較，其1年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR＝0.98，95%CI：0.81～1.19，P＝0.87），見(jiàn)圖3。MST，因 為MST屬于偏態(tài)分布資料，所以不能進(jìn)行Meta 分析。9 個(gè)研究中有5 個(gè)研究［6-8，10，12］報(bào)道了MST，培美曲 塞 組 與多西 紫 杉 醇組的MST分別為8.3vs.7.9［6］，8.2vs.8.1［7］，6.4vs.8［8］，8.7vs.8.3［10］，11.7vs.12.2［12］月，這5 組數(shù)據(jù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。中位無(wú)進(jìn)展生存期（MPFS），MPFS 也無(wú)法進(jìn)行Meta 分析，故進(jìn)行描述性分析，共有4 個(gè)研究［6-8，14］對(duì)其進(jìn)行了報(bào)道，培美曲塞組與多西紫杉醇組的MPFS 分別為2.9vs.2.9［6］，3.8vs.3.6［7］，2.5vs.2.8［8］，2.8vs.3.1［14］月，這4 組數(shù)據(jù)差異也均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5 安全性評(píng)估 Ⅲ～Ⅳ級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)，培美曲塞MST與多西紫杉醇MST比較，中性粒細(xì)胞減少（RR＝0.17，95%CI：0.12～0.23，P＜0.01），血小板減少（RR＝7.01，95%：1.87～26.29，P＝0.004），中性粒細(xì)胞性發(fā)熱（RR＝0.19，95%CI：0.07～0.52，P＜0.01）等不良反應(yīng)減少，血紅蛋白減少癥兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；Ⅲ～Ⅳ級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)，兩組相比，培美曲塞可明顯減少脫發(fā)（RR＝0.09，95%CI：0.01～0.7，P＝0.02）及產(chǎn)生的腹瀉（RR＝0.12，95%CI：0.02～0.65，P＝0.01），而惡心、嘔吐及乏力兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

圖1 兩組患者有效率Meta 分析森林圖

圖2 兩組患者疾病控制率Meta 分析森林圖

圖3 兩組患者1年生存率Meta 分析森林圖

表2 培美曲塞與多西紫杉醇二線(xiàn)治療晚期NSCLC 的Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)

3 討 論

本文共納入了9 篇RCT研究，包括4 篇英文，5 篇中文，是目前為止納入數(shù)目最多，最全面的有關(guān)培美曲塞對(duì)比多西紫杉醇二線(xiàn)治療晚期NSCLC的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。所納入的研究都有明確的納入、排出標(biāo)準(zhǔn)，所有病例均是Ⅲ～Ⅳ期NSCLC，培美曲塞用量均為500 mg／m2，多西紫杉醇均為75 mg／m2。本文的觀(guān)察指標(biāo)主要療效為：有效率、疾病控制率、1年生存率、MST及MPFS；安全性指標(biāo)有：Ⅲ～Ⅳ級(jí)血液及非血液不良反應(yīng)。

通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)，在晚期NSCLC二線(xiàn)治療中，培美曲塞與多西紫杉醇比較，其有效率、疾病控制率、1年生存率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MST及MPFS 兩組相似。安全性方面，分析了8項(xiàng)常見(jiàn)的不良反應(yīng)，其中培美曲塞可明顯降低Ⅲ～Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、中性粒細(xì)胞性發(fā)熱、脫發(fā)及腹瀉的發(fā)生，而在Ⅲ～Ⅳ級(jí)血紅蛋白減少、惡心、嘔吐及乏力上兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

Weiss 等［15］對(duì)Hanna 的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果提示與多西紫杉醇相比，培美曲塞對(duì)于老年患者更有益，可延長(zhǎng)老年患者的生存時(shí)間，并且可減少粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的發(fā)生，對(duì)老年患者更容易耐受。近來(lái)年相關(guān)培美曲塞治療劑量研究很多，2007年Cullen 在A(yíng)SCO會(huì)議上報(bào)告了對(duì)比培美曲塞900 mg／m2與500mg／m2的研究，結(jié)果顯示，增加培美曲塞的劑量并不能改善患者的MST、MPFS 及治療有效率，所以培美曲塞500 mg／m2仍是目前治療NSCLC 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

本研究顯示在所有晚期NSCLC患者二線(xiàn)治療中，培美曲塞的療效與多西紫杉醇無(wú)明顯差異。但是，最近有研究報(bào)導(dǎo)，對(duì)于非鱗癌患者，培美曲塞的療效明顯優(yōu)于多西紫杉醇；而對(duì)于鱗癌患者，多西紫杉醇的療效優(yōu)于培美曲塞［16］。

本文納入的研究質(zhì)量等級(jí)均是B級(jí)，沒(méi)有提及相關(guān)隨機(jī)分組方法、隱藏分配及盲法的實(shí)施，所以存在相關(guān)的選擇和實(shí)施偏倚，但臨床工作中，化療藥物的隱藏分配和盲法是很難實(shí)現(xiàn)的，所以對(duì)于臨床研究而言，本文所納入的研究可算高質(zhì)量研究。各研究的兩組基線(xiàn)水平相同，干預(yù)措施均用相同的劑量保證了兩組數(shù)據(jù)的同質(zhì)性，減少了混雜因素影響。

盡管存在一些風(fēng)險(xiǎn)偏倚，從本研究中仍能看出，對(duì)晚期NSCLC 的二線(xiàn)治療，培美曲塞與多西紫杉醇療效相當(dāng)，而培美曲塞的不良反應(yīng)更輕，尤其是減少中性粒細(xì)胞的減少、血小板減少、中性粒細(xì)胞性發(fā)熱、脫發(fā)和腹瀉等癥狀的發(fā)生。希望有更多嚴(yán)格設(shè)計(jì)的有關(guān)特定人群的RCT試驗(yàn)，為指導(dǎo)臨床更合理用藥提供更準(zhǔn)確、全面的證據(jù)。

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