袁水玲 綜述，劉廠輝審校（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，湖南 衡陽421001）

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種慢性動(dòng)脈疾病，可引起冠心病和腦梗死等，是嚴(yán)重危害人類健康的常見病、多發(fā)病。在發(fā)達(dá)國家以及一些發(fā)展中國家，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，被稱為“頭號(hào)殺手”。AS 發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，從20 世紀(jì)70 年代至今提出了多種AS 發(fā)病學(xué)說[1]，其中以Ross[2]及Libby 等[3]提出的炎癥學(xué)說最為突出。目前，抗動(dòng)脈粥樣硬化新藥的研究發(fā)展非常迅速，現(xiàn)將近年來抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物的研究進(jìn)展綜述如下。

1 調(diào)血脂類藥物

1.1 他汀類藥物 他汀類藥物即3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，是膽固醇合成的關(guān)鍵酶，通過降低內(nèi)源性膽固醇的生成從而降低血漿總膽固醇（TC）水平。他汀類藥物是各型高膽固醇血癥的首選藥物，包括糖尿病性、腎性高脂血癥等。其能減慢AS 病變的發(fā)展[4]，降低心血管疾病的發(fā)病率和病死率。除此之外，他汀類藥物還能調(diào)節(jié)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）的凋亡[5-6]。一些臨床前試驗(yàn)資料已表明，使用他汀類藥物確實(shí)能改善受損的VEC，起到治療AS 的重要作用[7-8]。

1.2 貝特類藥物和煙酸及其衍生物 貝特類藥物是一種α-過氧化物酶體增殖物激活受體（pemxisome proliferator activated receptor，PPAR-α）激動(dòng)劑，可降低三酰甘油（TG）、升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，并降低血小板黏性，從而起到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。目前，正在研發(fā)的該類藥物包括PPAR-α、PPAR-γ 和PPAR-δ 激動(dòng)劑[9]。煙酸和煙酰胺屬水溶性B 族維生素，可抑制極低密度脂蛋白（VLDL）的合成，降低血清中TG、TC、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，升高HDL-C，通過調(diào)節(jié)血脂而達(dá)到防治AS的目的。Kühnast 等[10]通過對(duì)高膽固醇喂養(yǎng)的載脂蛋白E 敲除基因小鼠給予煙酸干預(yù)的研究發(fā)現(xiàn)，煙酸能減少AS 病變的面積，主要是通過降低非高密度脂蛋白（HDL）、適度升高HDL 及抗炎作用實(shí)現(xiàn)的。

2 抗氧化類藥物

抗氧化類藥物可減少細(xì)胞因子和趨化因子對(duì)細(xì)胞的刺激作用，降低細(xì)胞壞死和凋亡的發(fā)生，抑制內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增生和遷移，預(yù)防和阻斷AS 的發(fā)生。目前，用于臨床的人工合成抗氧化類藥物包括普羅布考、泛硫乙胺等，其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用已得到很好的證實(shí)。天然抗氧化類藥物包括植物黃酮、多糖類等，其抗動(dòng)脈粥樣硬化的療效仍在進(jìn)一步研究和評(píng)價(jià)中。

3 多烯脂肪酸類藥物

有研究表明，長期服用多烯脂肪酸類藥物可使AS 斑塊消退，其主要通過調(diào)節(jié)血脂、抗血小板聚集、降低血液黏度、抑制白細(xì)胞在動(dòng)脈內(nèi)膜的黏附等作用來預(yù)防AS 斑塊的形成。目前，在臨床應(yīng)用上療效較明顯者為二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）以及A-亞麻油等。

4 中醫(yī)藥類藥物

中醫(yī)藥可通過多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)治療疾病，且不良反應(yīng)輕，耐受性好。目前，已推出了不少抗動(dòng)脈粥樣硬化的中醫(yī)藥類藥物，如心腦康、腦心舒、月見草和銀杏制劑等。其主要能發(fā)揮調(diào)節(jié)血脂、防治血栓形成等作用。

5 膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CETP）抑制劑

CETP 可誘導(dǎo)HDL 中的膽固醇酯與VLDL 和乳糜微粒中的TG 進(jìn)行交換，使膽固醇酯從HDL 中遷出，從而減小HDL 的顆粒大小。CETP 抑制劑能有效升高HDL-C 水平，故其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用廣泛。托切普（torce-trap ib，Pfizer）屬CETP 抑制劑，現(xiàn)處于Ⅲ期臨床研究中。Mohammadpour 等[11]研究表明，Pfizer 能降低心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，特別是對(duì)HDL-C 及載脂蛋白A-1 水平較高的患者。

6 PPAR 激動(dòng)劑

PPAR 屬于核受體基因家族的轉(zhuǎn)錄因子，其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物能調(diào)節(jié)血糖、血脂和蛋白質(zhì)的代謝[12]。目前，已發(fā)現(xiàn)的PPAR 有α、β、γ 3 種亞型，其均有助于阻止AS 的發(fā)展。新的PPA R 激動(dòng)劑，如T-599（26）在保護(hù)動(dòng)脈血管壁、穩(wěn)定AS 斑塊方面均具有非常重要的潛在價(jià)值[13]。

7 前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制劑

PCSK9 是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種蛋白質(zhì)，與調(diào)節(jié)膽固醇代謝密切相關(guān)。近來許多研究表明，PCSK9 是通過其基因多態(tài)性來雙向調(diào)節(jié)膽固醇水平的[14]。大量基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，采用外源性干預(yù)措施抑制PCSK9 的活性后，可使血漿低密度脂蛋白（LDL）清除速度加快，從而產(chǎn)生良好的降脂效果。因此，PCSK9 抑制劑很可能成為治療血脂紊亂及相關(guān)心血管疾病的新一代藥物，并產(chǎn)生抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[15]。

8 膽固醇合成抑制劑

體內(nèi)膽固醇的生物合成是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，在這一過程中均有鯊烯相關(guān)酶的參與，抑制該類酶的活性是目前降低膽固醇水平的另一個(gè)治療靶點(diǎn)。EP2306 能抑制鯊烯合酶及脂類生物的合成，具有抗氧化特性。Tavridou 等[16]給高脂喂養(yǎng)的兔分別服用2 mg/kg 的EP2306、2.5 mg/kg 的辛伐他汀及二者的混合制劑，結(jié)果顯示，EP2306 干預(yù)的兔的AS 病變面積減少（35±5）%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而辛伐他汀組與EP2306 組作用相當(dāng)；二者的混合制劑作用顯著，AS 病變面積減少達(dá)（48±7）%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

9 鈣離子拮抗劑

鈣離子拮抗劑能較好地調(diào)節(jié)脂代謝，可降低血清TC 及LDL，抑制血小板聚集和纖維蛋白原活性。有研究表明，地爾硫卓、維拉帕米、尼莫地平、硝苯地平和拉西地平等鈣離子拮抗劑均顯示有較好的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[17]。Godfraind 等[18]給載脂蛋白E 敲基因小鼠喂養(yǎng)高脂飲食20 周，實(shí)驗(yàn)組給予拉西地平，對(duì)照組給予等劑量安慰劑，實(shí)驗(yàn)結(jié)束后取小鼠主動(dòng)脈（從心臟到髂總動(dòng)脈分叉處）置于4 ℃的生理溶液中，染色處理后經(jīng)肉眼觀察可發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組小鼠主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及脂質(zhì)條紋數(shù)目較對(duì)照組明顯減少；除此之外還發(fā)現(xiàn)，鈣離子拮抗劑不僅能降壓，而且能防止高血壓并發(fā)癥的發(fā)生，如卒中、外周動(dòng)脈疾病、心力衰竭及腎臟疾病等。

10 抗炎性反應(yīng)類藥物

越來越多的研究表明，AS 是一種慢性炎癥性疾病，在其發(fā)生、發(fā)展的整個(gè)過程均穿插著炎性反應(yīng)。從脂質(zhì)條紋到纖維板塊和粥樣硬化斑塊乃至不穩(wěn)定斑塊的產(chǎn)生、破裂和血栓的形成，炎癥細(xì)胞和大量的促炎性細(xì)胞因子始終貫穿于整個(gè)病變的發(fā)展過程，共同促進(jìn)了AS 的進(jìn)展。通過抗炎途徑治療AS 已引起人們的極大關(guān)注，有可能成為治療AS 的新途徑。目前，只有3 種抗炎類藥物被應(yīng)用于AS 的Ⅲ期臨床研究中，分別是甲氨蝶呤、人抗白介素-1β 單克隆抗體及Darapladib（一種脂蛋白相關(guān)磷脂酶A 抑制劑）[19]。

11 冠狀動(dòng)脈平滑肌增生抑制物

平滑肌細(xì)胞吸收膽固醇酯形成的平滑肌細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞與巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞共同參與了AS 的形成。曲尼司特及賓達(dá)利都是抑制平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞增生的藥物。Maddaluno等[20]研究發(fā)現(xiàn)，賓達(dá)利（100～300 μmol/L）可降低平滑肌肌球蛋白重鏈，同時(shí)，升高腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及激活的胎牛血清細(xì)胞中平滑肌肌動(dòng)蛋白-α 及鈣調(diào)理蛋白的含量，而這種作用可能與抑制冠狀動(dòng)脈平滑肌增生有關(guān)。

12 第3 代β 受體阻滯劑

近年來研究發(fā)現(xiàn)，卡維地洛能抑制血管平滑肌細(xì)胞的增生與遷移，阻斷氧自由基對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞的損傷，對(duì)抗血管損傷后新生內(nèi)膜的形成，是一種防治AS 和血管再狹窄的新藥。Shimada 等[21]對(duì)載脂蛋白-E 敲基因小鼠分別給予普萘洛爾[30 mg/（kg·d）]、美托洛爾[75 mg/（kg·d）]、卡維地洛[10 mg/（kg·d）]灌胃，高脂喂養(yǎng)8 周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)以上3 種藥物干預(yù)后的小鼠體內(nèi)巨噬細(xì)胞沉積及CD4+、CD8+表達(dá)均下降，以卡維地洛效果最明顯，而且卡維地洛能減少主動(dòng)脈壁過氧化物的產(chǎn)生，從而達(dá)到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

13 ?；o酶A-膽固醇?；D(zhuǎn)換酶（ACAT）抑制劑

ACAT 是體內(nèi)許多組織細(xì)胞中的一種酶，能催化脂肪酸酰基輔酶A 和膽固醇生成膽固醇酯，調(diào)節(jié)膽固醇的吸收和代謝。在某些病理情況下，其會(huì)促進(jìn)AS 的形成與發(fā)展。啶南平A（PPPA）系A(chǔ)CAT 抑制劑，是首次從真菌中提取的化合物，其選擇性強(qiáng)、作用大。Ohshiro 等[22]給載脂蛋白E 敲基因小鼠口服PPPA[10～50 mg（kg·d）]12 周，結(jié)果顯示，主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積從（46.0±3.8）%降低至（26.2±3.7）%，冠狀動(dòng)脈斑塊面積從（37.6±6）%降低至（18.9±3.6）%。

14 血管內(nèi)皮保護(hù)劑及內(nèi)皮素受體拮抗劑

有研究表明，血管內(nèi)皮損傷可使血管通透性增加，同時(shí)，白細(xì)胞和血小板黏附，從而釋放各種血管活性因子，最終導(dǎo)致AS 斑塊的形成。因此，防止血管內(nèi)皮受損是抗動(dòng)脈粥樣硬化的重要環(huán)節(jié)。內(nèi)皮素系血管收縮因子，研究認(rèn)為內(nèi)皮素受體拮抗劑能有效防治AS。Suen 等[23]通過對(duì)7、14、28 d，6 周，6 個(gè)月齡載脂蛋白E敲基因小鼠分別給予等劑量生理鹽水、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）及內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦治療，結(jié)果表明，AngⅡ可增加AS，而波生坦治療組AS 病變減輕，且內(nèi)皮素受體拮抗劑抗動(dòng)脈粥樣硬化作用與AngⅡ存在一定的相關(guān)性。

15 抗血小板及抗凝類藥物

抗血小板及抗凝類藥物抗動(dòng)脈粥樣硬化作用至關(guān)重要。有研究表明，阿司匹林可阻斷和抑制AS 的發(fā)生和發(fā)展，主要是通過抑制血小板激活、抗炎、抗血栓等多種途徑實(shí)現(xiàn)的。國外學(xué)者Stolarz-Skrzypek 等[24]建議，高血栓風(fēng)險(xiǎn)的兒童常規(guī)使用阿司匹林抗動(dòng)脈粥樣硬化可顯著減少心血管風(fēng)險(xiǎn)，增加壽命；因?yàn)閺脑S多解剖研究中發(fā)現(xiàn)，即使是非常健康的低齡兒童都有AS 的形成。

16 基因治療

基因治療近年來在許多疾病的治療中得到了大量推廣，是將目的基因轉(zhuǎn)入組織或器官中并適度表達(dá)，從而達(dá)到治療疾病的目的。在基因治療領(lǐng)域，RNA 干擾技術(shù)和信使RNA 法則已得到極大關(guān)注。反義寡核苷酸和RNA 干擾技術(shù)主要針對(duì)載脂蛋白B100及PCSK9，已在臨床前及臨床試驗(yàn)中顯示出其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的有效性[25]。

綜上所述，目前在對(duì)AS 的病理及發(fā)病機(jī)制不斷深入了解的過程中已經(jīng)研究了不少抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物，但由于AS 的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，尚不完全明確，導(dǎo)致目前抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物效果不是很明顯。所以，要爭取不斷推出新的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物并使傳統(tǒng)的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物更加完善，從而給患者帶來更多的好處。

[1] Kautz L，Gabayan V，Wang X，et al. Ross R. Atherosclerosis-an inflammatory disease[J].Cell Rep，2013，5（5）：1436-1442.

[2] Ross R.Atherosclerosis—an inflammatory disease[J].N Engl J Med，1999，340（2）：115-126.

[3] Libby P，Ridker PM，Maseri A.Inflammation and atherosclerosis[J].Circulation，2002，105（9）：1135-1143.

[4] Lee BS，Choi JY，Kim JY，et al. Simvastatin and losartan differentially and synergistically inhibit atherosclerosis in apolipoprotein e（-/-）mice[J].Korean Circ J，2012，42（8）：543-550.

[5] Katsiki N，Tziomalos K，Chatzizisis Y，et al.Effect of HMG-CoA reductase inhibitors on vascular cell apoptosis：beneficial or detrimental[J].Atherosclerosis，2010，211（1）：9-14.

[6] Liang SL，Liu H，Zhou A.Lovastatin-induced apoptosis in macrophages through the Rac1/Cdc42/JNK pathway[J].J Immunol，2006，177（1）：651-656.

[7] Schmidt-Lucke C，F(xiàn)ichtlscherer S，R?ssig L，et al. Improvement of endothelial damage and regeneration indexes in patients with coronary artery disease after 4 weeks of statin therapy[J].Atherosclerosis，2010，211（1）：249-254.

[8] Davis HR，Lowe RS，Neff DR.Effects of ezetimibe on atherosclerosis in preclinical models[J].Atherosclerosis，2011，215（2）：266-278.

[9] Bays H，Stein EA. Pharmacotherapy for dyslipidaemia-current therapies and future agents[J].Expert Opin Pharmacother，2003，4（11）：1901-1938.

[10] Kühnast S，Louwe MC，Heemskerk MM，et al. Niacin Reduces Atherosclerosis Development in APOE*3Leiden.CETP Mice Mainly by Reducing NonHDL-Cholesterol[J]. PLoS One，2013，8（6）：664-667.

[11] Mohammadpour AH，Akhlaghi F.Future of cholesteryl ester transfer protein（CETP） inhibitors：a pharmacological perspective[J].Clin Pharmacokinet，2013，52（8）：615-626.

[12] Willson TM，Brown PJ，Sternbach DD，et al. The PPARs：from orphan receptors to drug discovery[J]. J Med Chem，2000，43（4）：527-550.

[13] Imoto H，Sugiyama Y，Kimura H，et al. Studies on non-thiazolidinedione antidiabetic agents. 2. Novel oxyiminoalkanoic acid derivatives as potent glucose and lipid lowering agents[J].Chem Phann Bull（Tokyo），2003，51（2）：138-151.

[14] Seidah NG.PCSK9 as a therapeutic target of dyslipidemia[J].Expert Opin Ther Targets，2009，13（1）：19-28.

[15] 沈莉，趙水平. 降脂新藥PCSK9 抑制劑研究現(xiàn)狀[J]. 中華內(nèi)科雜志，2013，52（7）：607-608.

[16] Tavridou A，Kaklamanis L，Papalois A，et al.Antioxidant effects and the therapeutic mode of action of calcium channel blockers in hypertension and atherosclerosis[J]. J Pharmacol Exp Ther，2007，323（3）：794-804.

[17] 陳康寅，黃體鋼. 鈣拮抗藥在抗高血壓治療中的應(yīng)用[J]. 中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2007，7（2）：175-179.

[18] Godfraind T.Antioxidant effects and the therapeutic mode of action of calcium channel blockers in hypertension and atherosclerosis[J].Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci，2005，360（1464）：2259-2272.

[19] Berman JP，F(xiàn)arkouh ME，Rosenson RS. Emerging anti-inflammatory drugs for atherosclerosis[J]. Expert Opin Emerg Drugs，2013，18（2）：193-205.

[20] Maddaluno M，Grassia G，Di Lauro MV，et al. Bindarit inhibits human coronary artery smooth muscle cell proliferation，migration and phenotypic switching[J]. PLoS One，2012，7（10）：e47464.

[21] Shimada K，Hirano E，Kimura T，et al. Pyripyropene A，an Acyl-Coenzyme A：Cholesterol Acyltransferase 2-Selective Inhibitor，Attenuates Hypercholesterolemia and Atherosclerosis in Murine Models of Hyperlipidemia[J]. Exp Biol Med （Maywood），2012，237（9）：1039-1044.

[22] Ohshiro T，Matsuda D，Sakai K，et al. Pyripyropene A，an acylcoenzyme A：cholesterol acyltransferase 2-selective inhibitor，attenuates hypercholesterolemia and atherosclerosis in murine models of hyperlipidemia[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2011，31（5）：1108-1115.

[23] Suen RS，Rampersad SN，Stewart DJ，et al. Differential roles of endothelin-1 in angiotensin Ⅱ-induced atherosclerosis and aortic aneurysms in apolipoprotein E-null mice[J]. Am J Pathol，2011，179（3）：1549-1559.

[24] Stolarz-Skrzypek K，Bednarski A，Drozdz D，et al. Prevention of atherosclerosis in children--the role of statins and aspirin[J]. Przegl Lek，2013，70（2）：57-64.

[25] M?kinen PI，Yl?-Herttuala S.Therapeutic gene targeting approaches for the treatment of dyslipidemias and atherosclerosis[J].Curr Opin Lipidol，2013，24（2）：116-122.