劉 莎綜述，唐惠芳審校（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院，湖南衡陽(yáng)421001）

心房顫動(dòng)（房顫）是指心房快速無序激動(dòng)和無效收縮，是臨床上最常見的心律失常之一。患者年齡、性別、高血壓、肥胖、缺血性心臟疾病、心肌梗死、心臟瓣膜疾病及甲狀腺功能亢進(jìn)等是房顫發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[1-2]。房顫的危害不僅在于其本身，更在于其可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥（如室性心律失常、心動(dòng)過速性心肌病、心力衰竭和血栓栓塞等）而危及生命。相關(guān)文獻(xiàn)指出，房顫可使缺血性腦卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加5 倍[3]。因此，認(rèn)識(shí)房顫的發(fā)生機(jī)制在房顫的發(fā)生與防治中顯得尤為重要。房顫的發(fā)生機(jī)制主要表現(xiàn)在心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)、電重構(gòu)和炎癥等方面，先后有學(xué)者提出了局灶驅(qū)動(dòng)、多環(huán)折返和自旋波理論等學(xué)說，但其具體機(jī)制仍然尚未明確。國(guó)內(nèi)外眾多研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞膜上廣泛分布的鉀離子通道相關(guān)基因單核苷酸多態(tài)性與房顫的發(fā)生關(guān)系密切。現(xiàn)將鉀離子通道基因單核苷酸多態(tài)性與房顫的相關(guān)性研究進(jìn)展綜述如下。

心肌細(xì)胞上至少存在7 種不同鉀離子通道，大體可分為電壓依賴性鉀離子通道和受體啟動(dòng)性鉀通道兩大類型，其中，電壓依賴性鉀離子通道包括瞬時(shí)外向整流鉀離子通道（Ito）、延遲整流鉀離子通道[分為緩慢延遲整流鉀離子通道（Iks）和快速激活鉀離子通道（Ikr）及超快激活鉀離子通道（IKur）]和內(nèi)向整流鉀離子通道3 種。

1 Ito 基因（KCNE2 基因）與房顫

瞬時(shí)外向電流是心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的快速?gòu)?fù)極初期（即1 相期）的主要電流，并通過調(diào)節(jié)鈣離子和其他鉀離子電流在整個(gè)復(fù)極過程及興奮-收縮偶聯(lián)中起主要作用[4-5]。KCNE2 基因定位于染色體21q22.1 上，為Ito 編碼基因，其編碼產(chǎn)物是由123 個(gè)氨基酸組成的單跨膜通道蛋白。KCNE2/V65M 基因突變及I57T 突變通過增強(qiáng)及減弱Ito 的電流密度引發(fā)房顫。Yang 等[6]在研究家族性房顫家系時(shí)通過對(duì)KCNE2 外顯子測(cè)序發(fā)現(xiàn)，KCNE2 的第79 位胞嘧啶核苷酸變?yōu)樾叵汆奏ず塑账?，相?yīng)的其所編碼的離子通道產(chǎn)物的第27 位精氨酸被半胱氨酸所代替（R27C），同期，在健康人群中對(duì)KCNE2 測(cè)序未發(fā)現(xiàn)R27C 突變，這與Ackerman 等[7]對(duì)不同人種健康人群進(jìn)行的測(cè)序結(jié)果一致，進(jìn)一步證實(shí)了KCNE2 R27C 基因變異可能是與家族性房顫密切相關(guān)的突變。 由此可見，KCNE2 R27C 基因突變可促進(jìn)房顫的發(fā)生和發(fā)展。

2 延遲整流鉀離子通道基因

2.1 Iks 基因

2.1.1 KCNQ1 基因多態(tài)性與房顫 KCNQ1 基因是2003 年由Chen 等[8]在一個(gè)四代房顫家系中首次發(fā)現(xiàn)的家族性房顫致病基因，定位于染色體11p15.5 上，編碼心肌緩慢激活延遲整流鉀離子通道α 亞基。該基因第418 位腺嘌呤突變?yōu)轼B嘌呤（A418G），相應(yīng)的導(dǎo)致其編碼的第140 位絲氨酸被甘氨酸所替換（S140G），引起緩慢激活延遲整流鉀離子通道的改變，增大了鉀離子通道外向電流，導(dǎo)致有效不應(yīng)期和動(dòng)作電位時(shí)程縮短，誘發(fā)并維持房顫。有研究表明，KCNQ1 基因上存在Q147R 突變，但其因所共同作用的亞基不同而致不同的心律失常。Q147R 突變?cè)谛姆繉?dǎo)致電流增強(qiáng)可致房顫，而在心室則產(chǎn)生電流減弱效應(yīng)致QT 間期延長(zhǎng)。2009年Das 等[9]在房顫家系中發(fā)現(xiàn)KCNQ1 基因上還存在房顫相關(guān)性突變位點(diǎn)，即S3 結(jié)構(gòu)域第209 位絲氨酸突變?yōu)楦彼幔⊿209P），繼而引起Iks 的加速激活和延遲失活，對(duì)鉀電流起增強(qiáng)作用。2011 年Bartos 等[10]證實(shí)，KCNQ1 上R231C 突變使中和正電荷的精氨酸被半胱氨酸所替代，從而使通道電壓敏感性降低，導(dǎo)致家族性房顫的發(fā)生。該基因位點(diǎn)的突變導(dǎo)致Iks 通道的改變依賴于KCNEβ亞基的共同作用。Hancox 等[11]對(duì)KCNQ1 基因的研究發(fā)現(xiàn)，KCNQ1基因非編碼區(qū)rs59233444 突變與孤立性房顫密切相關(guān)。

2.1.2 KCNE1 基因多態(tài)性與房顫 人類KCNE1 基因定位于染色體21q22.1-22.2 上，全長(zhǎng)65 586 bp，具有3 個(gè)外顯子和2 個(gè)內(nèi)含子，其編碼蛋白Mink 由129 個(gè)氨基酸組成Iks 蛋白的β 亞單位，與編碼α 亞基的KCNQ1 基因共同組成緩慢激活延遲整流鉀離子通道，產(chǎn)生緩慢激活的延遲整流電流。Chevillard 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在風(fēng)濕性瓣膜病永久性房顫患者心房組織中，Mink 基因mRNA 表達(dá)較竇性心律者明顯增加。Chen 等[8]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，Mink 蛋白通過其他蛋白的相互作用而形成致心律失常的基質(zhì)，從而在房顫的起始和維持中起重要作用。Ackerman 等[7]和Iwasa 等[13]分別在亞洲人及日本人中發(fā)現(xiàn)了2 個(gè)KCNE1 多態(tài)性位點(diǎn)——G38S 和D85N。在有危險(xiǎn)因素的房顫患者中，KCNE1 基因38G 突變致房顫的機(jī)制主要是可減少KCNQ1 在細(xì)胞膜上的表達(dá)，降低慢激活鉀離子通道電流，繼而誘發(fā)房顫[14]。但在一些學(xué)者的相關(guān)研究中該基因多態(tài)性與房顫的相關(guān)性并未得到證實(shí)[15]，這也進(jìn)一步說明該基因位點(diǎn)多態(tài)性與人群種類、健康狀況相關(guān)聯(lián)。2011 年Yao 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，KCNE1 基因rs1805127 突變與房顫的發(fā)生密切相關(guān)。

2.1.3 KCNE4 基因多態(tài)性與房顫 KCNE4 定位于染色體2q35-36上，是KCNQ1 通道的一個(gè)抑制性亞單位，細(xì)胞電生理實(shí)驗(yàn)表明，mKCNE4 與KCNQ1 聯(lián)合表達(dá)可降低KCNQ1 電流密度，不影響KCNQ1 在細(xì)胞膜上的定位。KCNE4 在心臟、骨骼肌及腎臟組織中高表達(dá)。Zeng 等[15]對(duì)KCNE4 基因進(jìn)行了單核苷酸多態(tài)性（SNP）研究，首次報(bào)道了中國(guó)漢族人群KCNE4 基因的SNP 位點(diǎn)。經(jīng)對(duì)KCNE4基因進(jìn)行測(cè)序，共發(fā)現(xiàn)8 個(gè)SNP，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)KCNE4（E145D）在中國(guó)漢族人群中的等位基因頻率較高，提示KCNE4（E145D）與房顫有關(guān)。Mao 等[17]對(duì)漢族及維吾爾族人口的研究進(jìn)一步證實(shí)KCNE4（E145D）與房顫相關(guān)。

2.2 Ikr 基因

2.2.1 KCNE3 基因多態(tài)性與房顫 KCNE3 基因定位于染色體11q13-q14 上，編碼MiRP2 蛋白，由103 個(gè)氨基酸殘基組成，該基因主要在腎臟、骨骼肌和小腸組織中表達(dá)，在心臟表達(dá)甚微，2005年Zhang 等[18]在1 例家族性房顫家系中發(fā)現(xiàn)了KCNE3 基因R53H突變，即位于KCNE3 跨膜段的第158 位堿基腺嘌呤核苷酸被鳥嘌呤核苷酸所代替而導(dǎo)致其所編碼的MiRP2 鉀離子通道位于第53 位的精氨酸突變成組氨酸，將wKCNQ1-KCNE3 和KCNQ1-KCNE3（R53H）表達(dá)于中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞，二者間鉀離子通道電流并未發(fā)現(xiàn)明顯差異。據(jù)此推斷，KCNE3（R53H）可能不是房顫的直接致病基因，而是房顫易感性的一個(gè)遺傳學(xué)標(biāo)記物。

2.2.2 KCNH2 基因多態(tài)性與房顫 KCNH2 基因定位于染色體7q35-7q36 上，編碼Ikr 的α 亞單位（HERG）由1 159 個(gè)氨基酸組成，KCNH2 參與編碼的Ikr 介導(dǎo)的外向鉀電流是心肌動(dòng)作電位3期快速?gòu)?fù)極的主要電流。2005 年，Hong 等[19]對(duì)短QT 綜合征家系的研究發(fā)現(xiàn)，家族內(nèi)短QT 患者發(fā)生陣發(fā)性房顫的頻率較高。進(jìn)一步通過程控電刺激發(fā)現(xiàn)，家族中所有患者的心房及心室的不應(yīng)期明顯縮短，并能誘導(dǎo)出房顫和室顫。通過基因分析發(fā)現(xiàn)，KCNH2 基因第1 764 位胞嘧啶核苷酸被鳥嘌呤核苷酸替代（C1764G），其相應(yīng)所編碼的第588 位天冬氨酸變?yōu)橘嚢彼幔∟588K），提示KCNH2基因N588K 突變與房顫的發(fā)生相關(guān)。2009 年，Wang 等[20]對(duì)KCNH2基 因SNP rs1805120、rs1036145、rs3807375 及rs2968857 進(jìn) 行 研究發(fā)現(xiàn)，KCNH2 基因SNP rs1805120 突變可增加房顫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。從KCNH2 基因系統(tǒng)的候選分析發(fā)現(xiàn)，KCNH2 基因K897T 突變與房顫的發(fā)生密切相關(guān)。Glinka 等[21]對(duì)KCNH2 基因野生型及K897T 突變型心肌細(xì)胞的電生理變化進(jìn)行了進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)K897T 突變型的平均動(dòng)作電位時(shí)程較野生型縮短，從而推測(cè)K897T突變可能增加房顫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 IKur 基因（KCNA5 基因）與房顫 IKur 電流由于是心房特有的最大復(fù)極化電流而作為房顫發(fā)生的一個(gè)檢測(cè)指標(biāo)。在房顫患者中IKur 表達(dá)下調(diào)，其功能的缺失可增加房顫的易感性。KCNA5基因定位于染色體13p13 上，編碼IKur 的成孔α 亞基Kv1.5 通道，主要在心房中表達(dá)。2006 年，Olson 等[22]運(yùn)用變性高效液相色譜雜合雙鏈分析及測(cè)序?qū)?54 例特發(fā)性房顫患者KCNA5 基因進(jìn)行篩選時(shí)，發(fā)現(xiàn)在1 例患者中存在KCNA5 基因E375X 雜合突變，即第375 位谷氨酸被提前出現(xiàn)的終止密碼子取代。該突變也存在于家族中的其他患者，但在家族中的健康人及無血緣關(guān)系的正常對(duì)照個(gè)體均未發(fā)現(xiàn)這一突變。進(jìn)一步細(xì)胞電生理研究證實(shí)，E375X 突變使KCNA5 基因功能喪失，不能形成IKur，導(dǎo)致動(dòng)作電位延長(zhǎng)和早期后除極，提高了應(yīng)激觸發(fā)電活動(dòng)的易感性。Yang 等[23]運(yùn)用膜片鉗和激光共聚焦顯微鏡對(duì)KCNA5 基因突變的電生理特性及亞細(xì)胞定位對(duì)心肌離子通道的影響進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)KCNA5 基因T527M 突變，即第527 位的蘇氨酸被蛋氨酸所替代，減弱超快激活電壓門控鉀離子通道電流，但并未發(fā)現(xiàn)對(duì)亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)有影響，提示T527M 突變可能是房顫發(fā)生的分子機(jī)制之一。最近，Christophersen 等[24]對(duì)KCNA5 基因的新突變位點(diǎn)E48G、A305T、D322H、Y166C、D469E和P488S 進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，前三者可增強(qiáng)鉀離子電流密度，后三者則減弱鉀離子電流密度，但無論是增強(qiáng)（E48G、A305T、D322H）還是減弱（Y166C、D469E、P488S）鉀離子電流密度作用，均可提高房顫的易感性。

3 內(nèi)向整流鉀離子通道基因

3.1 KCNJ2 基因多態(tài)性與房顫 KCNJ2 基因位于染色體17q23區(qū)域內(nèi)，編碼經(jīng)典內(nèi)向整流鉀離子通道。2005 年，Xia 等[25]對(duì)30個(gè)家族性房顫家系先證者的房顫候選基因的研究發(fā)現(xiàn)了染色體17q23 上的致病基因KCNJ2，該基因第277 位鳥嘌呤核苷酸變?yōu)橄汆堰屎塑账幔℅277A），相應(yīng)的其所編碼的內(nèi)向整流鉀離子通道Kir2.1α 亞基的第93 位纈氨酸變?yōu)楫惲涟彼幔╒93I），該突變通過增加內(nèi)向整流鉀離子通道活動(dòng)，縮短動(dòng)作電位的復(fù)極相，使心房的有效不應(yīng)期縮短，為房顫的發(fā)生和維持提供了電生理基礎(chǔ)。Deo等[26]對(duì)孤立性房顫患者的研究結(jié)果提示，E299V 在KCNJ2 基因發(fā)生突變，通過基因篩選確定了在KCNJ2 基因一個(gè)高度保守的區(qū)域進(jìn)行A896T 堿基替換，可導(dǎo)致E299V 改變。全細(xì)胞膜片鉗實(shí)驗(yàn)表明，由于缺乏內(nèi)向整流電流，E299V 突變可增強(qiáng)外向電流，從而增加房顫易感性。

3.2 KCNJ5 基因多態(tài)性與房顫 相對(duì)于KCNJ5 基因編碼乙酰膽堿誘導(dǎo)的內(nèi)向整流鉀離子通道Kir3.4 亞基，乙酰膽堿敏感鉀離子通道是參與心房動(dòng)作電位復(fù)極末期的特異性鉀離子通道，在心房有效不應(yīng)期和動(dòng)作電位時(shí)程中起重要作用。Calloe 等[27]對(duì)158例房顫人群進(jìn)行了基因分析，在房顫患者中發(fā)現(xiàn)KCNJ5 基因雜合子突變，使位于第739 位的鳥嘌呤核苷酸被腺嘌呤核苷酸所代替（G247R），導(dǎo)致相應(yīng)的所編碼的乙酰膽堿敏感鉀離子通道亞基第247 位甘氨酸變?yōu)榫彼幔℅247R）。將突變及野生型的Kir3.4 鉀離子通道表達(dá)于中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞，運(yùn)用膜片鉗技術(shù)發(fā)現(xiàn)Kir3.4（G247R）基礎(chǔ)電流較野生型電流顯著減少，由此推斷該突變導(dǎo)致房顫發(fā)生的機(jī)制可能是減弱Kir3.4 鉀離子通道電流，進(jìn)而引發(fā)房顫。近年來，Jabbari 等[28]通過基因測(cè)序?qū)Ω呒铀魅说难芯孔C實(shí)了rs65900357 及rs7118824 突變與孤立性房顫的相關(guān)性。

4 其他（KCNN3 基因多態(tài)性）

KCNN3 基因?qū)儆阝涬x子通道KCNN 家族，編碼一個(gè)完整的鉀離子通道膜蛋白，參與心房復(fù)極，KCNN3 基因13376333 位點(diǎn)突變通過改變鈣激活鉀離子通道離子電流，導(dǎo)致心房電重構(gòu)，進(jìn)而誘發(fā)房顫[29]。國(guó)外學(xué)者通過測(cè)序發(fā)現(xiàn)，KCNN3 基因rs1131820 同義突變與孤立性房顫顯著相關(guān)[17]。

5 結(jié) 語(yǔ)

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和人類基因組研究的深入，基因多態(tài)性與房顫的相關(guān)性研究已取得很大進(jìn)展[30-31]。較多學(xué)者熱衷于對(duì)離子通道基因多態(tài)性的研究，尤其是鉀離子通道的研究。但房顫發(fā)生和維持的機(jī)制尚未完全明確，對(duì)基因多態(tài)性與房顫的研究仍然有待進(jìn)一步發(fā)展，以發(fā)現(xiàn)更多可能存在的SNP 點(diǎn)，從而為房顫提供更多的電生理機(jī)制。同樣，由于離子通道自身的復(fù)雜性和多樣性，增加了對(duì)離子通道認(rèn)識(shí)研究的局限性。因此，今后對(duì)闡明房顫發(fā)生的病理生理機(jī)制仍然任重道遠(yuǎn)。

[1] Arowolaju A，Gillum RF.A new decline in hospitalization with atrial fibrillation among the elderly[J].Am J Med，2013，126（5）：455-457.

[2] Go AS，Hylek EM，Phillips KA，et al.Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults：national implications for rhythm management and stroke prevention：the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation（ATRIA） Study[J]. JAMA，2001，285（18）：2370-2375.

[3] Howard PA.New oral anticoagulants for stroke prevention in atrial fibrillation：more choices bring more challenges[J].Hosp Pharm，2013，48（5）：366-371.

[4] Kurokawa J，Bankston JR，Kaihara A，et al.KCNE variants reveal a critical role of the beta subunit carboxyl terminus in PKA-dependent regulation of the IKs potassium channel[J].Channels （Austin），2009，3（1）：16-24.

[5] McCrossan ZA，Roepke TK，Lewis A，et al. Regulation of the Kv2.1 potassium channel by MinK and MiRP1[J].J Membr Biol，2009，228（1）：1-14.

[6] Yang Y，Xia M，Jin Q，et al. Identification of a KCNE2 gain-offunction mutation in patients with familial atrial fibrillation[J].Am J Hum Genet，2004，75（5）：899-905.

[7] Ackerman MJ，Tester DJ，Jones GS，et al. Ethnic differences in cardiac potassium channel variants：implications for genetic susceptibility to sudden cardiac death and genetic testing for congenital long QT syndrome[J]. Mayo Clin Proc，2003，78（12）：1479-1487.

[8] Chen YH，Xu SJ，Bendahhou S，et al. KCNQ1 gain-of-function mutation in familial atrial fibrillation[J].Science，2003，299（5604）：251-254.

[9] Das S，Makino S，Melman YF，et al.Mutation in the S3 segment of KCNQ1 results in familial lone atrial fibrillation[J]. Heart rhythm，2009，6（8）：1146-1153.

[10] Bartos DC，Duchatelet S，Burgess DE，et al. R231C mutation in KCNQ1 causes long QT syndrome type 1 and familial atrial fibrillation[J].Heart rhythm，2011，8（1）：48-55.

[11] Hancox JC，Kharche S，El Harchi A，et al. In silico investigation of a KCNQ1 mutation associated with familial atrial fibrillation[J/OL].J Electrocardiol，2013-12-10[2013-11-06]. http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hancox+JC%2C+Kharche+S%2C+El+Harchi+A%2C+Stott+J%2C+Law+P%2C+Zhang+H.+In+silico+investigation+of+a+KCNQ1+mutation+associated+with+familial+atrial+fibrillation.

[12] Chevillard C，Attali B，Lesage F，et al.Localization of a potassium channel gene（KCNE1）to 21q22.1-q22.2 by in situ hybridization and somatic cell hybridization[J].Genomics，1993，15（1）：243-245.

[13] Iwasa H，Itoh T，Nagai R，et al.Twenty single nucleotide polymorphisms（SNPs）and their allelic frequencies in four genes that are responsible for familial long QT syndrome in the Japanese population[J].J Hum Genet，2000，45（3）：182-183.

[14] Ehrlich JR，Zicha S，Coutu P，et al. Atrial fibrillation-associated minK38G/S polymorphism modulates delayed rectifier current and membrane localization[J]. Cardiovasc Res，2005，67 （3）：520-528.

[15] Zeng Z，Tan C，Teng S，et al.The single nucleotide polymorphisms of I（Ks）potassium channel genes and their association with atrial fibrillation in a Chinese population[J]. Cardiology，2007，108（2）：97-103.

[16] Yao J，Ma YT，Xie X，et al.Association of rs1805127 polymorphism of KCNE1 gene with atrial fibrillation in Uigur population of Xinjiang[J].Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi，2011，28（4）：436-440.

[17] Mao T，Miao HJ，Xu GJ，et al. Association of single nucleotide polymorphism of KCNE1 and KCNE4 gene with atrial fibrillation in Xinjiang Uygur and Han population[J]. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi，2013，41（11）：916-921.

[18] Zhang DF，Liang B，Lin J，et al.KCNE3 R53H substitution in familial atrial fibrillation[J]. Chin Med J（Engl），2005，118（20）：1735-1738.

[19] Hong K，Bjerregaard P，Gussak I，et al. Short QT syndrome and atrial fibrillation caused by mutation in KCNH2[J]. J Cardiovasc Electrophysiol，2005，16（4）：394-396.

[20] Wang QS，Wang XF，Chen XD，et al. Genetic polymorphism of KCNH2 confers predisposition of acquired atrial fibrillation in Chinese[J].J Cardiovasc Electrophysiol，2009，20（10）：1158-1162.

[21] Glinka A，Polak S. Wild type and K897T polymorphisms of the hERG gene：modeling the APD in Caucasians[J]. Bioinformation，2012，8（22）：1062-1065.

[22] Olson TM，Alekseev AE，Liu XK，et al.Kv1.5 channelopathy due to KCNA5 loss-of-function mutation causes human atrial fibrillation[J].Hum Mol Genet，2006，15（14）：2185-2191.

[23] Yang YQ，Lin XP，Li J，et al.Identification and functional analysis of a KCNA5 mutation responsible for idiopathic atrial fibrillation[J].Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2010，90（16）：1100-1104.

[24] Christophersen IE，Olesen MS，Liang B，et al. Genetic variation in KCNA5：impact on the atrial-specific potassium current IKur in patients with lone atrial fibrillation[J]. Eur Heart J，2013，34（20）：1517-1525.

[25] Xia M，Jin Q，Bendahhou S，et al. A Kir2.1 gain-of-function mutation underlies familial atrial fibrillation[J]. Biochem Biophys Res Commun，2005，332（4）：1012-1019.

[26] Deo M，Ruan Y，Pandit SV，et al. KCNJ2 mutation in short QT syndrome 3 results in atrial fibrillation and ventricular proarrhythmia [J]. Proc Natl Acad Sci USA，2013，110（11）：4291-4296.

[27] Calloe K，Ravn LS，Schmitt N，et al. Characterizations of a lossof-function mutation in the Kir3.4 channel subunit[J]. Biochem Biophys Res Commun，2007，364（4）：889-895.

[28] Jabbari J，Olesen MS，Holst AG，et al. Common polymorphisms in KCNJ5 [corrected] are associated with early-onset lone atrial fibrillation in Caucasians[J].Cardiology，2011，118（2）：116-120.

[29] Chang SH，Chang SN，Hwang JJ，et al.Significant association of rs13376333 in KCNN3 on chromosome 1q21 with atrial fibrillation in a Taiwanese population[J].Circ J，2012，76（1）：184-188.

[30] Zheng W，Yan C，Wang X，et al.TheTGFB1 Functional Polymorphism rs1800469 and Susceptibility to Atrial Fibrillation in Two Chinese Han Populations[J].PLoS One，2013，8（12）：e83033.

[31] Li H，Hu Z，Tan Z，et al.Association of T393C single nucleotide polymorphism of GNAS1 gene with non-valvular atrial fibrillation[J]. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao，2013，33（10）：1508-1511.