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        PTEN 基因調(diào)控信號通路與肺纖維化研究進(jìn)展

        2014-03-04 22:04:06青綜述何振華張秀峰審校南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科湖南衡陽421000
        現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生 2014年5期
        關(guān)鍵詞:肺纖維化信號

        劉 青綜述,何振華,張秀峰審校(南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科,湖南衡陽421000)

        肺纖維化是一種慢性彌漫性肺間質(zhì)的炎癥性疾病,主要以成纖維細(xì)胞增生和細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)沉積為主要病理特征,最終導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)的異常重塑[1],呼吸衰竭而死亡。其發(fā)病率、死亡率逐年升高,但其發(fā)病機(jī)制至今仍不明確,涉及多信號通路調(diào)控及多因子相互作用過程。近年來研究發(fā)現(xiàn),第10號染色體同源丟失性磷酸酶-張力蛋白基因(phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten,PTEN)除了在腫瘤中有重要作用外,在肺纖維化中的作用也日益重要,其機(jī)制可能與負(fù)性調(diào)控一系列信號通路,調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化及血管生成有關(guān)。

        1 PTEN 基因概述

        PTEN 基因是繼p53 后一個(gè)新的重要抑癌基因,于1997 年被發(fā)現(xiàn),位于人第10 號染色體q23.3 區(qū),長度為200 kb,由9 個(gè)外顯子和8 個(gè)內(nèi)含子組成,其基因產(chǎn)物為具有蛋白和脂類雙重作用的磷酸酯酶,也是目前發(fā)現(xiàn)的第1 個(gè)具有磷酸酶活性的抑癌基因。PTEN 基因在多器官(如肺、心臟、肝臟、腎臟、胃腸道及皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等)中均有表達(dá)[2],說明其可能參與了體內(nèi)多種生理和病理過程,能使三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)脫磷酸后轉(zhuǎn)變成二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)而發(fā)揮重要作用。目前發(fā)現(xiàn),PTEN 基因不僅參與了細(xì)胞分裂、肥大、增殖、侵襲、黏附、ECM 代謝及炎性反應(yīng)等過程[3];而且還參與了調(diào)控多條細(xì)胞信號通路,其中可通過調(diào)控磷脂酰肌醇-3 激酶/蛋白激酶B(phosphatidy linositol-3 kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)途徑、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)、黏著斑激酶(focal adhesion kinase,F(xiàn)AK)等途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖及轉(zhuǎn)移,而PI3K/Akt信號通路是其中最重要的通路之一,其激活可負(fù)性調(diào)控細(xì)胞增殖和分化[4]。

        2 信號通路與肺纖維化

        前期研究發(fā)現(xiàn),PTEN 基因的突變或表達(dá)缺失除了與腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移相關(guān)外[5],還在肺纖維化中有一定意義。目前,肺纖維化的發(fā)病機(jī)制不明確,涉及多信號傳導(dǎo)通路,如PI3K/Akt、FAK、MAPK、金屬基質(zhì)蛋白酶類(matrix metalloprote inases,MMPs)以及血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)等因素的相互作用,導(dǎo)致肺成纖維細(xì)胞增殖、ECM 沉積、血管增生,促進(jìn)肺纖維化形成。而PTEN 基因也可調(diào)控上述細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑,從而調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖、遷移及血管生成,發(fā)揮抗肺纖維化作用。

        3 PTEN 基因通過調(diào)控以下信號通路參與肺纖維化的發(fā)病過程

        3.1 PTEN 基因調(diào)控PI3K/Akt 信號通路參與肺纖維化 PI3K/Akt信號通路是參與肺纖維化信號傳導(dǎo)的重要通路,可調(diào)節(jié)肺成纖維細(xì)胞增殖及ECM 沉積。在肺纖維化患者的肺組織中,用免疫組化方法發(fā)現(xiàn),肺纖維化部位活性PI3K 和磷酸化蛋白激酶B(phosphatidy-protein kinase,p-Akt)表達(dá)增加[6-7],而患者肺成纖維細(xì)胞的PTEN 基因酶活性下降,從而導(dǎo)致PI3K/Akt 信號通路激活,肺成纖維細(xì)胞增殖[8-9]。最近也有研究發(fā)現(xiàn),脂多糖下調(diào)PTEN 基因表達(dá)后,激活PI3K/Akt 信號途徑,促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞增殖[10]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),純化的PTEN 基因能使PIP3 脫磷酸后轉(zhuǎn)變成PIP2,從而抑制PI3K/Akt 信號通路,使Akt 活性下降,促進(jìn)細(xì)胞凋亡[11-13]。有研究發(fā)現(xiàn),PIP3 也是部分常見的生長因子,如表皮生長因子-1(epidermal growth factor 1,EGF-1)、TGF-β、結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor,CTGF)等信號的第二信使,而這些生長因子也參與了肺纖維化的形成,因此,其激活的信號可促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞增殖、膠原蛋白合成及抑制細(xì)胞凋亡。由此可知,PTEN 基因可通過調(diào)控PI3K/Akt 信號通路參與肺纖維化的形成。

        3.2 PTEN 基因的表達(dá)可抑制MAPK 中細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extraccellular signal regulated kinase,ERK)的活化而發(fā)揮抗纖維化作用 MAPK 信號通路也參與了肺纖維化的形成,是介導(dǎo)細(xì)胞反應(yīng)的一條重要信號通路,其共有4 條信號傳導(dǎo)通路:p38 絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen activated protein kinase,p38MAPK)、ERK 和ERK5/大絲裂素活化蛋白激酶1(big map kinase1,BMK1)、c-Jun 氨基末端激酶(c-jun amino-terminal kinase,JNK)/應(yīng)激酶活化的蛋白激酶(stress-activated protein kinase,SAPK)。而ERK 是其中一條調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡極為重要的信號通路,有研究表明,ERK 信號通路也參與了肺纖維化的形成。在博萊霉素(bleomycin,BLM)誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化模型中檢測到大鼠肺組織各時(shí)間點(diǎn)ERK1、ERK2 的表達(dá)較對照組明顯增多,且磷酸化ERK1/2 的表達(dá)也明顯增高,由此可知,信號蛋白ERK1/2 不僅參與了肺纖維化早期的肺泡炎性階段,還參與了纖維化終末階段[14]。Fubini 等[15]研究發(fā)現(xiàn),晶狀體二氧化硅顆粒及其活化細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧簇可導(dǎo)致細(xì)胞及肺損害,而該過程中涉及細(xì)胞活化的信號傳導(dǎo)通路,包括MAPK/MEK 和ERK,該通路的活化可增加特定轉(zhuǎn)錄因子——核因子κB(NF-κB)和轉(zhuǎn)錄因子-1(activator protein 1,AP-1)的活化。由此可證明,ERK 信號通路在纖維化發(fā)病過程中具有一定作用。若阻斷該通路,可抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡,從而發(fā)揮抗肺纖維化的作用。而PTEN 基因能有效抑制ERK 激活,從而抑制細(xì)胞的生長、增殖、分化[16],其主要作用機(jī)制:(1)PTEN 基因可選擇性抑制MAPK 中ERK1/2 活性,不受整合素及生長因子的影響[17],而反義PTEN 基因可明顯提高ERK 磷酸化水平;(2)PTEN 基因可使SH2 包含蛋白(SH2 containing protein,Shc)去磷酸化,減少Grb 相關(guān)結(jié)合蛋白(Gab)的招募,抑制Gab 與Shc 之間的相互結(jié)合,從而抑制ERK 信號通路[18]。因此,PTEN 基因可通過選擇性抑制ERK信號途徑,從而阻斷MAPK 信號傳導(dǎo)途徑,抑制細(xì)胞增殖,這可能是治療肺纖維化疾病的另一條重要途徑。

        3.3 PTEN 基因能抑制整合素連接激酶(integrin-linked k-inase,ILK)而抗肺纖維化 在肺纖維化形成過程中,肺成纖維細(xì)胞增殖、ECM 合成依賴于整合素介導(dǎo)的細(xì)胞黏附和信號傳導(dǎo)通路。然而,ILK 可調(diào)節(jié)整合素介導(dǎo)的細(xì)胞黏附和信號通路,在肺纖維化過程中發(fā)揮重要作用。有研究發(fā)現(xiàn),PTEN 基因高表達(dá)能抑制ILK,阻止肺纖維化進(jìn)展[7],而PTEN 基因低表達(dá)或功能缺失將影響肺成纖維細(xì)胞整合素信號傳導(dǎo)途徑,導(dǎo)致肺成纖維細(xì)胞增殖[19]。提示PTEN 基因可能通過抑制ILK 而發(fā)揮抗肺纖維化作用[20],其具體作用機(jī)制目前仍不明確,有待進(jìn)一步探討。

        3.4 PTEN 基因與促血管新生因子 近年來,血管生成在肺纖維化中的作用逐漸受到重視[21]。1963 年有學(xué)者首次在肺纖維化患者肺組織中發(fā)現(xiàn)纖維化區(qū)域肺微血管明顯增加及血管重構(gòu)明顯,血管的生成還可導(dǎo)致炎性反應(yīng)。在肺纖維化的肺組織中,因血管重構(gòu)及血管重新分布導(dǎo)致間質(zhì)增厚,氣體交換明顯減少[22]。由此證明,異常的血管重構(gòu)在肺纖維化的發(fā)病過程中可能具有重要作用。血管生成過程受多種血管生成刺激因子的調(diào)節(jié),其中VEGF 是主要的調(diào)節(jié)因子,當(dāng)機(jī)體缺氧時(shí)缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)被激活,可促進(jìn)VEGF 的表達(dá),而VEGF 可特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,從而具有促進(jìn)血管生成的作用,增加血管通透性;VEGF 表達(dá)增加,還可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)MMP-2 和MMP-9,促進(jìn)細(xì)胞生長[23]。BLM 誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化中成纖維細(xì)胞VEGF表達(dá)明顯增加,且血清VEGF 水平與肺纖維化的發(fā)生率呈正相關(guān)。因此,血管新生是纖維化修復(fù)的推動因素,早期阻斷異常血管生成有可能防止肺纖維化的發(fā)生或延緩肺纖維化的進(jìn)展。

        目前研究發(fā)現(xiàn),PTEN 基因表達(dá)缺失或突變可使多種促血管新生因子表達(dá)增加,促進(jìn)腫瘤血管新生,從而促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移[24-26]。這些促血管新生因子主要包括VEGF、血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)、HIF-1、血管生成素(angiopoietins,Angs)及多種MMPs 等[23]。PTEN 基因表達(dá)增多可抑制腫瘤中促血管生成因子的生成,抑制血管新生過程。近來研究表明,在肝癌細(xì)胞中,促進(jìn)PTEN 基因表達(dá)可阻斷PI3K/Akt信號通路,從而抑制MMP-2、MMP-9 和VEGF,抑制肝癌細(xì)胞生長及轉(zhuǎn)移[27]。而在肺纖維化血管新生過程中同樣存在這些促血管生成因子,因此,PTEN 基因也可通過抑制促血管生成因子的生成,從而抑制肺纖維化進(jìn)展,其作用機(jī)制可能存在如下幾點(diǎn):(1)VEGF與VEGFR 結(jié)合激活PI3K/Akt 信號通路后作用于下游靶蛋白,進(jìn)而促進(jìn)VEGF 的合成[23-26]。而PTEN 基因還可通過抑制PI3K/AKT信號傳導(dǎo)通路,使VEGF 等促血管新生因子合成減少,從而抑制血管新生[23-28]。(2)活化的Akt 及哺乳動物雷帕霉素靶蛋白可增加內(nèi)皮細(xì)胞VEGFR 的表達(dá),促進(jìn)血管新生[28]。PTEN 基因可通過以上機(jī)制抑制血管新生,而血管新生除了在腫瘤中有重要地位外,也是肺纖維化形成過程中的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié), 因此推測,PTEN 基因可通過抑制血管新生為治療肺纖維化帶來新的希望。

        4 PTEN 基因與肺纖維化的關(guān)系

        肺纖維化發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,是多信號傳導(dǎo)途徑、多細(xì)胞因子相互作用形成的過程,有研究表明,肺纖維化病理過程中涉及PTEN基因功能的缺失。White 等[29]從肺纖維化患者的活檢肺組織中發(fā)現(xiàn)PTEN 蛋白表達(dá)減少,在PTEN-/-基因中α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)表達(dá)、成纖維細(xì)胞及ECM 膠原蛋白均增加,而將PTEN重組基因轉(zhuǎn)染PTEN-/-基因后發(fā)現(xiàn),α-SMA 表達(dá)、成纖維細(xì)胞增生及ECM 膠原蛋白明顯減少,證實(shí)在體內(nèi)抑制PTEN 基因表達(dá)可促進(jìn)肺纖維化,而PTEN 基因表達(dá)增加可抑制肺成纖維細(xì)胞增生。White 等[30]研究發(fā)現(xiàn),在肺纖維化患者肺組織中,肺成纖維細(xì)胞中PTEN mRNA 轉(zhuǎn)錄、蛋白表達(dá)及磷酸酶活性均低于正常肺成纖維細(xì)胞,表明PTEN 基因參與了肺纖維化的發(fā)病過程,其低表達(dá)可促進(jìn)肺纖維化的發(fā)生,而PTEN 基因高表達(dá)可發(fā)揮抗纖維化作用,但具體調(diào)控機(jī)制及作用靶點(diǎn)并不明確,有待進(jìn)一步研究。

        5 結(jié)語與展望

        肺纖維化發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前尚缺乏有效治療措施,如何遏制肺纖維化進(jìn)展仍為世界難題。PTEN 基因具有廣泛的作用,目前,其與肺纖維化疾病的相關(guān)研究不多,但已初步證實(shí)PTEN 基因參與了肺纖維化發(fā)病過程,但其機(jī)制不明確,可能通過調(diào)控PI3K/Akt、MAPK、ILK 等信號傳導(dǎo)通路及促血管新生因子等阻止肺纖維化的進(jìn)展,但其具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。PTEN基因的生物治療有望為肺纖維化治療提供新的科學(xué)理論依據(jù),用于臨床治療肺纖維化患者。因此,進(jìn)一步研究PTEN 基因在肺纖維化中的作用靶點(diǎn)和具體作用機(jī)制,對肺纖維化治療可能提供新的靶點(diǎn)。

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