殷光中，陳興時(shí)

·專家論壇·

錯(cuò)誤相關(guān)負(fù)電位及N400在精神分裂癥研究中的應(yīng)用

殷光中，陳興時(shí)

精神分裂癥是一種重性精神病，人群患病率高達(dá)1%。該病侵襲青壯年人群，一旦發(fā)病基本喪失勞動(dòng)能力，并帶來社會(huì)的不安定因素，并給社會(huì)和家庭造成極大的負(fù)擔(dān)。《中國(guó)精神衛(wèi)生工作規(guī)劃》中已把精神分裂癥列為臨床頭號(hào)重大防治疾病。其發(fā)病機(jī)制至今尚不明確。近年來，美國(guó)及歐洲學(xué)者應(yīng)用事件相關(guān)電位（ERP）中的錯(cuò)誤相關(guān)負(fù)電位（ERN）及N400兩個(gè)新指標(biāo)來研究精神疾病患者的腦功能機(jī)制，取得了新進(jìn)展。蘇州廣濟(jì)醫(yī)院從2009年引進(jìn)德國(guó)BrainProducts公司的ERP記錄與分析系統(tǒng)以來，已發(fā)表了10余篇學(xué)術(shù)論文。在此基礎(chǔ)上獲得江蘇省衛(wèi)生廳贊助的精神分裂癥患者研究項(xiàng)目。以下對(duì)ERN及N400在精神分裂癥研究中的應(yīng)用作一介紹。

1 精神分裂癥的錯(cuò)誤監(jiān)控機(jī)制

在核心癥狀學(xué)上，精神分裂癥患者往往存在對(duì)外界事物的多種錯(cuò)誤認(rèn)知或行為，自己卻無法察覺（自知力喪失或減退），即患者會(huì)出現(xiàn)思維和行為上的錯(cuò)誤，但大腦似乎并未監(jiān)控到。這種“錯(cuò)誤監(jiān)控失敗理論”可以解釋精神分裂癥患者的很多癥狀，如有學(xué)者提出，患者對(duì)自身內(nèi)源性思維過程監(jiān)控的失敗，可能使患者出現(xiàn)被控制妄想；對(duì)內(nèi)部的語言輸出過程的監(jiān)控失敗，可能導(dǎo)致思維形式障礙。如果這種理論可以解釋精神分裂癥的很多癥狀，那么有無可能通過研究精神分裂癥患者的錯(cuò)誤監(jiān)控機(jī)制來揭開其部分發(fā)病機(jī)制呢？

Hohnsbein等發(fā)現(xiàn)，當(dāng)個(gè)體執(zhí)行有一定時(shí)間緊迫感的任務(wù)并出現(xiàn)錯(cuò)誤的行為反應(yīng)后，在其頭皮會(huì)記錄到一個(gè)ERP的晚負(fù)電位成分，于額中央?yún)^(qū)的波幅最大，將其命名為錯(cuò)誤負(fù)電位（Ne)。不久，Gehring等報(bào)道了一個(gè)與Ne相似的負(fù)向ERP成分，并正式命名為ERN。此后的研究表明，Ne與ERN實(shí)際上為同一ERP成分，反映的是大腦對(duì)外界的錯(cuò)誤行為的同一處理過程。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為ERN信號(hào)反映人類對(duì)自身所犯錯(cuò)誤的監(jiān)控過程。而且已經(jīng)明確，ERN信號(hào)波幅與任務(wù)的時(shí)間緊迫感、年齡都有一定的關(guān)系，執(zhí)行中等程度時(shí)間緊迫感的任務(wù)時(shí)波幅較大、年輕人波幅較大，而與錯(cuò)誤反應(yīng)率無關(guān)。

Holroyd和Coles認(rèn)為，當(dāng)個(gè)體出現(xiàn)錯(cuò)誤認(rèn)知和行為時(shí)，中腦邊緣系統(tǒng)會(huì)向前扣帶回（ACC）皮質(zhì)發(fā)送一個(gè)負(fù)性的學(xué)習(xí)信號(hào)，這一信號(hào)可以使個(gè)體對(duì)未來的表現(xiàn)進(jìn)行改正，ERN就是這一信號(hào)傳遞到頭皮的表現(xiàn)。而精神分裂癥患者由于無法認(rèn)知到自己所犯的錯(cuò)誤，對(duì)自己未來的認(rèn)知和行為表現(xiàn)也無法進(jìn)行改正，從而表現(xiàn)為ERN的異常。

Silver等在一項(xiàng)面孔識(shí)別任務(wù)中發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者對(duì)自身錯(cuò)誤監(jiān)控的努力程度與正常人相比有明顯下降，筆者認(rèn)為這可能是精神分裂癥患者面孔識(shí)別和情緒表達(dá)等社交功能受損的重要原因。Mathalon等報(bào)道，在圖片命名任務(wù)中，精神分裂癥患者的ERN信號(hào)波幅比正常對(duì)照減小，顯示患者對(duì)自己錯(cuò)誤反應(yīng)的監(jiān)控功能受損。這與Morris等研究結(jié)果相符，Morris等發(fā)現(xiàn)，即使將被試的正確反應(yīng)與獎(jiǎng)賞聯(lián)系起來，精神分裂癥患者ERN波幅仍較正常人低，

這表明精神分裂癥患者與獎(jiǎng)賞有關(guān)的腦活動(dòng)減弱，也可能說明其對(duì)自己行為的“好/壞”判斷的敏感性下降。Alain等也報(bào)道，Stroop任務(wù)在正常人中引出了ERN信號(hào)，但在精神分裂癥患者中則未發(fā)現(xiàn)。此后，Laurens等報(bào)道，與正常人相比，精神分裂癥患者因錯(cuò)誤引起的背側(cè)前扣帶回的活動(dòng)減弱。除了對(duì)精神分裂癥患者與正常人進(jìn)行橫向?qū)Ρ妊芯?，還有學(xué)者對(duì)精神分裂癥治療前后ERN成分的恢復(fù)情況進(jìn)行了研究。他們報(bào)道，急性期精神分裂癥患者經(jīng)過6周抗精神病藥物治療后，ERN波幅有明顯回升，但仍比正常人小，作者認(rèn)為ERN成分很有可能是精神分裂癥的特質(zhì)標(biāo)志之一。這些證據(jù)都不約而同地表明：患者對(duì)錯(cuò)誤異常思維或/和行為的內(nèi)部監(jiān)控機(jī)制可能出現(xiàn)了問題。因此，在出現(xiàn)異常思維或/和行為時(shí)，不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并在以后的行為和思維中進(jìn)行更正。對(duì)這些患者的內(nèi)部錯(cuò)誤監(jiān)控機(jī)制進(jìn)行研究，有助于進(jìn)一步揭開精神疾病的本質(zhì)。筆者認(rèn)為，這種錯(cuò)誤監(jiān)控機(jī)制的異常很可能是精神分裂癥的重要發(fā)病機(jī)制之一。

2 精神分裂癥的彩圖成語N400

N400由美國(guó)學(xué)者Kutas和Hillyard在國(guó)際著名權(quán)威刊物《科學(xué)》雜志上首先報(bào)道。Kutas和Hillyard實(shí)驗(yàn)見下：Don’t touch the wet paint(恰當(dāng)詞)；Don’t touch the wet dog（無關(guān)詞）；He liked lemon and sugar inhistea（恰當(dāng)詞）；Helikedlemonandsugarinhiscoffee（相關(guān)詞）。他們令受試者對(duì)屏幕上呈現(xiàn)的句子進(jìn)行認(rèn)知反應(yīng)，故意將某些句子的最后一個(gè)詞錯(cuò)寫為畸義詞。例如，“他在咖啡中加入了一些牛奶和狗”。正常句的最后一詞應(yīng)為“糖”。當(dāng)在屏幕上逐個(gè)呈現(xiàn)這句話的單詞，并記錄各個(gè)單詞誘發(fā)的ERP時(shí)發(fā)現(xiàn)，該句尾歧義詞誘發(fā)的ERP在400 ms左右出現(xiàn)了一個(gè)新的負(fù)成分，遂命名為N400。此后發(fā)現(xiàn)，在對(duì)詞和圖畫進(jìn)行命名、閱讀非預(yù)期詞、刺激詞在語音和拼寫方面發(fā)生錯(cuò)誤時(shí)，也記錄到了N400。應(yīng)用N400技術(shù)來研究精神分裂癥患者的言語紊亂、言語理解、表達(dá)方面和思維障礙是近年美國(guó)、德國(guó)、英國(guó)等一些國(guó)家實(shí)驗(yàn)室共同興趣所在，也發(fā)現(xiàn)了一些重要的證據(jù)。

上述美國(guó)及歐洲N400刺激物都是以拼音語言特別是英語為目標(biāo)而設(shè)計(jì)的，受語言及生活習(xí)俗的制約并不適合我國(guó)。漢語屬于藏漢語系，與西方的印歐語系的語法存在不同之處，比印歐語系復(fù)雜，其文字為象形文字。單個(gè)漢字以其形、音、義作為特征，它以不同筆畫的不同配置而有不同的構(gòu)形，這種構(gòu)形有獨(dú)自的象形或形聲，有獨(dú)自的發(fā)音和字義。每個(gè)漢字可獨(dú)立成詞，也可集合成詞。一般是兩個(gè)漢字組成一個(gè)詞，表達(dá)一個(gè)或多個(gè)相應(yīng)的概念。四個(gè)漢字的有機(jī)組合連用構(gòu)成成語，每一成語具有比詞更高的表現(xiàn)力和對(duì)現(xiàn)實(shí)更高的概括，用于表達(dá)更多更豐富的內(nèi)容。漢語的每個(gè)字的發(fā)聲又有四聲之別這是西方拼音文字所沒有的。遵循漢語的語音、語法，選用適當(dāng)?shù)淖?、詞和成語組成語句，再加上俗語、俚語、諺語、成語的應(yīng)用，表述受試者思想和傳遞情感，顯示出漢語高度的表現(xiàn)力和藝術(shù)魅力。漢語和英語在大腦內(nèi)的神經(jīng)生理機(jī)制，特別是兩側(cè)大腦半球活動(dòng)的機(jī)制方面可能會(huì)有不同。世界上有至少約四分之一的人口，即十多億人口是以漢語作為母語這一事實(shí)，說明應(yīng)用漢語特別字、詞和成語等設(shè)計(jì)創(chuàng)制的N400，用于精神分裂癥研究有較高的臨床價(jià)值。

經(jīng)查，對(duì)于漢語的ERP研究較少，關(guān)于漢字的N400研究更少見。國(guó)內(nèi)這方面的研究也剛開始不久。蘇州廣濟(jì)醫(yī)院從2009年引進(jìn)德國(guó)BrainProducts公司的事件相關(guān)電位（ERP）記錄與分析系統(tǒng)以來，在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心支持下，嘗試應(yīng)用彩圖成語N400刺激新材料，這樣有利于精神科推廣。

3 展望

精神科患者，如精神分裂癥、抑郁癥及強(qiáng)迫癥患者等，往往存在多種形式的思維異常和行為異常，但自己卻不能察覺，提示患者對(duì)所犯錯(cuò)誤的內(nèi)部監(jiān)控機(jī)制可能出現(xiàn)問題，因此在其出現(xiàn)異常思維和/或行為時(shí)，不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并在未來的行為和思維中進(jìn)行更正。對(duì)這些患者的內(nèi)部錯(cuò)誤監(jiān)控機(jī)制進(jìn)行研究，有助于進(jìn)一步揭開精神疾病的本質(zhì)。

目前，關(guān)于ERN的心理學(xué)含義仍存在爭(zhēng)議，主要的觀點(diǎn)有三種：第一種觀點(diǎn)認(rèn)為，ERN是個(gè)體察覺到自己所犯的錯(cuò)誤引發(fā)的。當(dāng)個(gè)體察覺到自己可能要犯或已經(jīng)犯下錯(cuò)誤時(shí)，會(huì)提高個(gè)體的警覺性，這一過程的外部表現(xiàn)即ERN。第二種觀點(diǎn)認(rèn)為：個(gè)體在察覺到自己錯(cuò)誤反應(yīng)的同時(shí)，可能會(huì)同時(shí)激活大腦以抑制這一錯(cuò)誤反應(yīng)，因此ERN反映的可能是大腦對(duì)錯(cuò)

誤反應(yīng)的抑制過程。近年來，由于多數(shù)學(xué)者傾向于認(rèn)為ERN起源于前扣帶回，而且這一成分不僅出現(xiàn)于錯(cuò)誤反應(yīng)時(shí)，如果存在反應(yīng)沖突，在正確反應(yīng)時(shí)也可以記錄到。因此，又有學(xué)者提出第三種觀點(diǎn)，認(rèn)為引發(fā)ERN的可能不是錯(cuò)誤察覺過程，而是反應(yīng)沖突過程：兩種或兩種以上行為反應(yīng)的競(jìng)爭(zhēng)，誘發(fā)出了ERN。除了上述三種主要觀點(diǎn)外，近年來也有作者提出ERN反映的可能僅僅是個(gè)體對(duì)自身反應(yīng)的檢查過程。

以往的神經(jīng)影像學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，與錯(cuò)誤處理過程相關(guān)的腦區(qū)非常廣，包括前扣帶回、前輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)（pre-SMA）、前額葉皮質(zhì)、頂下小葉及兩側(cè)腦島皮質(zhì)；而N400的神經(jīng)發(fā)生源位于優(yōu)勢(shì)半球的顳葉及扣帶回-海馬結(jié)構(gòu)。近年來發(fā)展起來的高密度ERP技術(shù)，一方面具有良好的時(shí)間分辨率，另一方面隨著電極數(shù)的增加，空間分辨率也得到了有效地提升。今后的ERN和N400研究將結(jié)合fMRI，而造福于精神衛(wèi)生事業(yè)。

略，讀者需要可向編輯部索取)

10.3969/j.issn.1671-0800.2014.04.001

R749.3

C

1671-0800(2014)04-0377-03

2013-09-60

（本文編輯：孫海兒）

江蘇省臨床醫(yī)學(xué)科技專項(xiàng)項(xiàng)目（BL2013018）；國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（2010CB529605）；國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81271480）

215008蘇州，蘇州大學(xué)附屬?gòu)V濟(jì)醫(yī)院（殷光中）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心（陳興時(shí)）

陳興時(shí)，主任醫(yī)師，教授，中華醫(yī)學(xué)會(huì)上海腦電圖與神經(jīng)生理學(xué)會(huì)副主任委員。Email：chenxingshi2008@163.com