華潞， 杜海燕， 牛云楓， 王志民， 陶永康， 閆麗榮， 樊朝美， 李一石

老年高血壓性肥厚型心肌病和高血壓左心室肥厚患者的比較研究*

華潞， 杜海燕， 牛云楓， 王志民， 陶永康， 閆麗榮， 樊朝美， 李一石

目的：比較研究老年高血壓性肥厚型心肌?。℉HCME）和高血壓性左心室肥厚（HTN-LVH）患者的臨床特點和血漿N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平。

方法： 入選HHCME患者47例為HHCME組， HTN-LVH患者44例為HTN-LVH組。以二維及多普勒超聲心動圖分別測定兩組患者左心房內(nèi)徑（LAd）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）、室間隔厚度（IVST），左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），舒張期二尖瓣口E波流速（VE） 及A波流速（VA）等。用酶聯(lián)免疫吸附法測定患者血漿NT-proBNP濃度。

結(jié)果：①HHCME組患者與HTN-LVH組患者比較，左心室舒張末期內(nèi)徑明顯縮小（P＜0.001），室間隔厚度、左心室射血分?jǐn)?shù)顯著升高（P＜0.001），兩組VE/VA差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。兩組患者左心房內(nèi)徑差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；②NT-proBNP水平在HHCME組顯著升高（P＜0.01）。校正年齡、性別、高血壓病史以及左心腔內(nèi)經(jīng)、室壁厚度及左心室收縮、舒張功能的影響后，HHCME組血漿NT-proBNP水平（1 317.19 fmol/ml）仍顯著高于HTN-LVH組（526.19 fmol/ml），P＜0.01。

結(jié)論： HHCME患者血漿NT-proBNP水平明顯高于HTN-LVH患者，預(yù)示HHCME患者預(yù)后較HTN-LVH患者差。血漿NT-proBNP水平可能有助于HHCME的鑒別診斷。

老年性； 高血壓； 肥厚型心肌??； 左心室肥厚；N末端B型利鈉肽原

Methods: Our work included 2 groups, HHCME group, n=47 and HTN-LVH group, n=44. Duplex Doppler echocardiography was performed to determine left atrial diameter (LAd), left ventricular end-diastolic dimension (LVEDd), interventricular septal thickness (IVST), left ventricular ejection fraction (LVEF), velocity of early diastolic period (VE) and velocity of end-diastolic period (VA) in mitral valve orif i ce. Plasma level of NT-proBNP was measured by ELISA. The above indexes were compared between 2 groups.

Results:① Compared with HTN-LVH group, HHCME group presented decreased LVEDd and increased IVST, LVEF, all P＜0.001. There were no signif i cant differences in VE/VAratio and LAd between 2 groups, all P＞0.05. ②Plasma level of NT-proBNP was higher in HHCME group, P＜0.01. With the adjusted age, gender, history of hypertension, LAd, IVST, left ventricular systolic and diastolic function, the level of NT-proBNP in HHCME group (1317.19 fmol/ml) was still signif i cantly higher than that in HTN-LVH group (526.19fmol/ml), P＜0.01.

Conclusion: The plasma NT-proBNP level was higher in HHCME patients than that in HTN-LVH patients which

indicated that HHCME patients may have worse prognosis. NT-proBNP might be helpful for differencing HHCME.

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:432.)

1985年Topol等[1]首次報道了21例臨床特征不同于一般的高血壓性心臟病和原發(fā)性肥厚型心肌病的老年高血壓患者，并將其命名為老年高血壓性肥厚型心肌病（HHCME）。表現(xiàn)為有長期高血壓病史、無明確的心肌病家族史、好發(fā)于老年女性、臨床癥狀無特異性。超聲心動圖表現(xiàn)為左心室重度向心性肥厚，以對稱性、左心室流出道非梗阻多見；左心室腔徑縮小；收縮功能超常，舒張功能明顯減退。迄今，對HHCME尚無大規(guī)模的臨床研究，其發(fā)病機制及病理生理學(xué)特點不明確，自然病程尚不明確，也尚未見到對HHCME患者腦鈉素水平的研究。本文目的在于比較HHCME與高血壓心肌肥厚的形態(tài)學(xué)及血液生化指標(biāo)[血漿N末端B型利鈉肽原（NT-ProBNP）]，以期有助于了解HHCME患者的預(yù)后及HHCME的臨床鑒別診斷。

1 對象與方法

對象 2002-08至2006-08在阜外心血管病醫(yī)院住院診斷的老年高血壓性肥厚型心肌病（HHCME）患者47例為HHCME組，高血壓左心室肥厚（HTNLVH）患者44例為HTN-LVH組。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）HHCME組[1]：①年齡≥60歲；②無心肌病家族史；③有高血壓史；④超聲心動圖表現(xiàn)為重度左心室肥厚或非對稱性心肌肥厚（左心室壁厚度≥1.6 cm，室間隔及左心室后壁厚度比值＞1.1），左心室腔徑縮??；⑤排除瓣膜性心臟病、擴張型心肌病、限制型心肌病及先天性心臟病。（2）HTN-LVH組：①有長期高血壓病史，高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2005年中國高血壓防治指南；②超聲心動圖有明確左心室肥厚的證據(jù)，診斷符合美國超聲心動圖協(xié)會的標(biāo)準(zhǔn)[2]；③無繼發(fā)性高血壓，心臟瓣膜病，心肌病等其他原因引起的心肌肥厚。各組患者心功能（NYHA分級）均不超過Ⅱ級，腎功能指標(biāo)均正常。

方法 血漿NT-proBNP濃度測定：受試者于清晨空腹抽取肘靜脈血2 ml，置含有依地酸二鈉抗凝試劑管中，2小時內(nèi)離心（3 000 r/min，10 min）分離血漿，樣品立即置-20℃保存，2天內(nèi)用奧地利Biomedica公司生產(chǎn)的酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）試劑盒和美國BIO-Tex，Elx800型全自動酶標(biāo)儀檢測血漿NT-proBNP濃度，嚴(yán)格按說明書操作，批內(nèi)變異系數(shù)（CV）＜5%，批間變異系數(shù)＜9%，每次測定的標(biāo)準(zhǔn)曲線，NT-proBNP濃度與吸光系數(shù)的相關(guān)系數(shù)（r）均在0.995～1.000范圍內(nèi)，檢測方法的各項質(zhì)量指標(biāo)及質(zhì)控參數(shù)均在允許范圍內(nèi)。

超聲心動圖測定左心房室、室壁厚度及收縮、舒張功能指標(biāo)：超聲心動圖指標(biāo)檢測采用美國HP-5500型M型、二維及多普勒超聲心動圖儀進(jìn)行檢查，探頭頻率2.5～3.5MHz。根據(jù)美國超聲心動圖協(xié)會推薦方法測量[2]。測量值均取3個心動周期的平均值。測定指標(biāo)包括：左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）、室間隔厚度（IVST）、左心室后壁厚度（LVPWT）、室間隔厚度/左心室后壁厚度（IVST / LVPWT）、左心室重量指數(shù)（LVMI）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、舒張早期二尖瓣口E波流速(VE)、舒張末期二尖瓣口A波流速(VA)及E/A比值（VE/ VA）、左心房內(nèi)徑（LAd）。

統(tǒng)計學(xué)分析：應(yīng)用SAS軟件包。計量資料符合正態(tài)分布用均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差表示。符合正態(tài)分布的參數(shù)進(jìn)行獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布資料的組間比較用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料比較用卡方檢驗。協(xié)方差分析方法分析NT-proBNP在兩組間的差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

入選病例基本情況：HHCME組患者的平均年齡高于HTN-LVH組患者（P＜0.05），兩組性別、身高、體重、心率、高血壓史和最高血壓組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，HTN-LVH組患者的診室坐位血壓顯著高于HHCME組（P＜0.001）。表1

患者左心腔內(nèi)經(jīng)、室壁厚度及左心室收縮、舒張功能指標(biāo)見表2。左心房、左心室內(nèi)徑及室壁厚度指標(biāo)：HHCME組較HTN-LVH組左心室舒張末期內(nèi)徑明顯縮?。≒＜0.001）；而室間隔厚度、室間隔厚度/左心室后壁厚度、左心室重量、左心室重

量指數(shù)均高于HTN-LVH組（P均＜0.001）；兩組左心室后壁厚度、左心房內(nèi)徑比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。左心室收縮、舒張功能指標(biāo)： HHCME組左心室射血分?jǐn)?shù)顯著高于HTN-LVH組（P＜0.001）；HHCME組VE、VA、VE/VA與HTN-LVH組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

HHCME組與HTN-LVH組心肌肥厚程度（室間隔厚度、左心室后壁厚度、室間隔厚度/左心室后壁厚度、左心室重量指數(shù)）與高血壓病史均無相關(guān)性（r=0.08～0.22，均P＞0.05）。

表1 入選病例基本情況

注： 1 mmHg=0.133 kPa。HHCME：老年高血壓性肥厚型心肌病 HTNLVH：高血壓性左心室肥厚

項目 HHCME組(n=47) HTN-LVH組(n=44) P值年齡(歲) 67.78±6.10 63.52±6.88 0.0049性別 (男/女) 29/18 24/20 0.4891身高 (cm) 162.75±6.99 165.73±7.48 0.0719體重 (kg) 70.31±9.84 70.68±12.50 0.8834心率 (次/分) 70.81±8.20 67.86±9.96 0.1593高血壓史 (年) 11.0 (中位數(shù)) 10.0 (中位數(shù)) 0.5676收縮壓最高值(mmHg) 180 180 0.7630舒張壓最高值(mmHg) 109 105 0.7520診室坐位收縮壓(mmHg) 141.03±14.66 154.93±7.74 0.0001診室坐位舒張壓(mmHg) 81.92±10.97 94.77±3.28 0.0001

表2 兩組患者心腔內(nèi)徑、室壁厚度及左心室收縮、舒張功能指標(biāo)比較

表2 兩組患者心腔內(nèi)徑、室壁厚度及左心室收縮、舒張功能指標(biāo)比較

注：LAd：左心房內(nèi)徑 LVEDd：左心室舒張期末內(nèi)徑；IVST：室間隔厚度 LVPWT：左室后壁厚度 IVST/LVPWT：室間隔與左心室后壁厚度之比LVmass：左心室重量 LVMI：左心室重量指數(shù) LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù) VE：舒張早期二尖瓣口E波流速 VA：舒張期末二尖瓣口A波流速。余注見表1

項目 HHCME組(n=47) HTN-LVH組(n=44) P值心腔內(nèi)徑、室壁厚度LAd (mm) 40.23±6.88 37.98±3.98 0.0690 LVEDd (mm) 42.19±5.68 48.75±4.82 ＜0.0001 IVST (mm) 19.57±3.40 12.07±1.04 ＜0.0001 LVPWT (mm) 11.49±2.45 12.16±0.96 0.0918 IVST/LVPWT 1.78±0.51 1.00±0.11 ＜0.0001 LVmass (g) 322.04±86.91 261.85±67.81 0.0037 LVMI (g/m2) 188.95±48.73 148.51±35.22 0.0002左心室收縮、舒張功能LVEF (%) 72.28±8.83 64.75±7.01 ＜0.0001 VE(m/s) 0.78±0.25 0.72±0.22 0.9951 VA(m/s) 1.00±0.25 0.97±0.22 0.5391 VE/ VA 0.76±0.29 0.76±0.20 0.9946

血漿NT-proBNP水平：血漿NT-proBNP水平為非正態(tài)分布，經(jīng)自然對數(shù)轉(zhuǎn)換后呈正態(tài)分布。HHCME組NT-proBNP水平顯著高于HTN-LVH組[(1 604.72±968.82) fmol/ml vs (530.70±164.91) fmol/ml, P＜0.001）]。HHCME組68%患 者NT-proBNP＞1 200 fmol/ml，而HTN-LVH組94%的患者NT-proBNP＜800 fmol/ml，無1例患者NT-proBNP＞1 200 fmol/ml。

協(xié)方差分析表明，消除了患者年齡、性別以及左心腔大?。ㄗ笮姆績?nèi)徑、左心室舒張期末內(nèi)徑）、左心室壁厚度（室間隔厚度、室間隔厚度與左心室后壁厚度之比、左心室重量指數(shù)）及左心室收縮（左心室射血分?jǐn)?shù)）、舒張功能（VE/VA）對NT-proBNP水平的影響，HHCME對血漿NT-proBNP水平仍有非常顯著的影響，即血漿NT-proBNP水平在HHCME組顯著高于HTN-LVH組，分別為 1317.19 （1 087.33～1 595.65） fmol/ml vs 526.19（427.47～647.70）fmol/ml（P＜0.0001）。

3 討論

HHCME的發(fā)病機制：早期研究認(rèn)為HHCME具有與肥厚型梗阻性心肌病類似的大體形態(tài)學(xué)和血流動力學(xué)表現(xiàn)，可能具有相同的發(fā)病機制。但近期的分子學(xué)證據(jù)顯示兩者發(fā)病機制不同。HCM屬家族性常染色體顯性遺傳性“肌小節(jié)疾病”[3,4]， 多數(shù)是由已知的18個致病基因中的某個基因發(fā)生突變引起[5]。高血壓左心室肥厚是心臟壓力負(fù)荷和（或）容量負(fù)荷過重而發(fā)生的一種代償性反應(yīng)，是一種繼發(fā)性肥厚，最終使得室壁張力“正常化”。尚未有報道證實HHCME具有遺傳性。大多數(shù)研究表明[6-8]：高血壓性肥厚型心肌病是由于心肌在高血壓等機械性引力、腎上腺素能神經(jīng)體液因子和生長因子、局部和循環(huán)中腎素-血管緊張素系統(tǒng)的各種因子作用下，心肌細(xì)胞發(fā)生肥厚性改變和重塑的結(jié)果。Karam等[9]比較了表現(xiàn)為高血壓性肥厚型心肌病及單純肥厚型心肌病的兩組患者，結(jié)果顯示前組除了室壁較厚外，其它的臨床和超聲心動圖表現(xiàn)兩組極為相似，提示高血壓不是主要病因，只是加重了心肌肥厚。本研究顯示雖然兩組高血壓病史有差異，但HHCME心肌肥厚程度（室間隔厚度、左心室后壁厚度、室間隔與左心室后壁厚度之比、左心室重量指數(shù)）與高血壓病史(r=0.08～0.22，均P＞0.05)無相關(guān)性；本研究發(fā)現(xiàn)雖然HHCME組血壓水平與HTN-LVH組并無統(tǒng)計學(xué)意義，但是心臟大體形態(tài)學(xué)和收縮、舒張功能指標(biāo)卻存在顯著性差異，亦表明高血壓不是主要病因。因此，雖然目前亦不清楚HHCME這類患者是代表了高血壓性左心室肥厚的一種不同類型還僅是肥厚性心肌病同時存在高血壓病，其可能的機制是高血壓不是HHCME的單一病因，高血壓僅對某些基因發(fā)生特征性改變的潛在性心肌病個體發(fā)生了作用，即高血壓使心肌肥厚迅速

加重表現(xiàn)為老年高血壓性肥厚型心肌病，其原因在于：①HHCME患者大多數(shù)為輕、中度高血壓，即高血壓的程度與心肌肥厚程度無明顯相關(guān)性；②在65歲以上的老年患者中，高血壓的發(fā)生率大約為50%～70%，但HHCME的發(fā)病率相對較少；③高血壓所致的心肌肥厚往往是對稱的，而HHCME患者的心肌非對稱性肥厚并不少見；④大多數(shù)高血壓患者并不出現(xiàn)HHCME的典型改變即重度左心室肥厚、收縮功能超常及舒張功能明顯受損。需要進(jìn)一步開展針對HHCME發(fā)病機制及病理生理學(xué)特點的研究。

HHCME與血漿NT-proBNP水平：本組資料顯示，HHCME組與HTN-LVH組相比，LVEF超常升高，但HHCME組患者血漿NT-proBNP水平卻顯著高于HTN-LVH組。已有研究表明左室肥厚程度、左心房內(nèi)徑及舒張功能障礙等影響NT-proBNP水平[9-13]。由于二組間患者年齡、性別、高血壓史以及左心腔大小、左心室壁厚度及左室收縮、舒張功能存在差異或顯著性差異，通過ANCOVA校正這些可能影響NT-proBNP水平的因素后，仍得到相同的結(jié)論，即血漿NT-proBNP水平在HHCME組顯著升高。HHCME患者血漿NT-proBNP的異常升高難以用左室形態(tài)學(xué)改變及心臟收縮舒張功能異常來解釋，極有可能是HHCME發(fā)病機制不同于HTNLVH，二組患者在BNP基因表達(dá)水平上存在差異，血漿NT-proBNP的異常升高可能是HHCME的特征性表現(xiàn)。NT-proBNP水平可獨立預(yù)測老年人心衰以及心血管死亡，因而HHCME患者血漿NT-proBNP的異常升高也預(yù)示著這類患者的預(yù)后較HTN-LVH患者差[14,15]，該結(jié)論仍需長期的自然病程研究來證實。當(dāng)前通過病史、常規(guī)超聲心動圖等手段鑒別HHCME及HTN-LVH有困難，而HHCME患者血漿NT-proBNP水平明顯高于HTN-LVH患者，可能是HHCME的特征性表現(xiàn)，結(jié)合病史及心臟影像學(xué)等方法將有助于鑒別這二種疾病。當(dāng)然，研究者們也正在積極探索應(yīng)用新的影像技術(shù)來幫助疾病的鑒別，如利用超聲背向散射技術(shù)（IBS）區(qū)別不同原因引起的心肌肥厚部分心肌的收縮和舒張功能。

總之，HHCME可能是一類發(fā)病機制、病理生理學(xué)特點不同于HTN-LVH或HCM的獨立疾病，目前尚無定論[16]。要確定老年高血壓性肥厚型心肌病是一個獨立的臨床疾病還是將其納入肥厚型心肌病或高血壓性左室肥厚的范疇，仍需要進(jìn)行更深入的臨床和基礎(chǔ)研究。本研究對左心室舒張功能的評估僅采用VA/VE比值，而未用組織多普勒測量的a’/e’，也尚不足以完全排除兩組左心室舒張功能不同對NT-proBNP的影響。由于本研究例數(shù)有限，還需加大研究群體進(jìn)一步驗證。

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Comparative Study for the Patients of Hypertensive Hypertrophic Cardiomyopathy in Elder age and the Patients of Hypertensive Left Ventricular Hypertrophy

HUA Lu, DU Hai-yan, NIU Yun-feng, WANG Zhi-min, TAO Yong-kang, YAN Li-rong, FAN Chao-mei, LI Yi-shi. State Key Laboratory of Clinical Trial Research in Cardiovascular Drugs, Ministry of Health, Institute of
Cardiovascular Disease and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China

Objective: To compare the clinical characteristics and plasma level of N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) between the patients with hypertensive hypertrophic cardiomyopathy in elder age (HHCME) and the patients with hypertensive left ventricular hypertrophy (HTN-LVH).

Elder age; Hypertension; Hypertrophic Cardiomyopathy; Left ventricular hypertrophy; N-terminal pro-brain natriuretic peptide

2013-12-23）

（編輯：常文靜）

“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項—《心血管創(chuàng)新藥物臨床研究科技術(shù)平臺建設(shè)》（2012ZX09303-008-001）

100037 北京市，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院 衛(wèi)生部心血管藥物臨床研究重點實驗室（華潞、王志民、閆麗榮、樊朝美、李一石）； 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院（杜海燕、 牛云楓） ；中日友好醫(yī)院（陶永康）

華潞 副主任醫(yī)師 博士 主要研究方向心內(nèi)科、臨床藥理 Email: ethannan@126.com 通訊作者：樊朝美 Email：fred_fan2004@yahoo.com.cn

R54

A

1000-3614（2014）06-0432-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.06.010