（臺(tái)州學(xué)院醫(yī)藥化工學(xué)院， 浙江 臺(tái)州 316000）

單參數(shù)法估算取代苯胺的pKb值

范 強(qiáng)，閆 華 ，金燕仙，羅海霞，饒衛(wèi)東，鐘愛(ài)國(guó)

（臺(tái)州學(xué)院醫(yī)藥化工學(xué)院， 浙江 臺(tái)州 316000）

用密度泛函理論方法DFT/B3LYP與基組6-31 + G(d, p)，優(yōu)化了 15 種苯胺和取代苯胺分子結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)苯環(huán)氨基上氫原子的自然原子軌道電荷 (NBO) 值與其實(shí)驗(yàn)堿式電離平衡常數(shù) (pKb) 值之間具有良好的線性相關(guān)性， 普遍比其原子核靜電勢(shì)電荷 (ESP) 值擬合較好. 計(jì)算了17 種未知 pKb值的取代苯胺化合物的NBO 參數(shù)，代入擬合出的線性參數(shù)方程, 發(fā)現(xiàn)與流行軟件 ACD-Labs 6.0 檢索得到的取代苯胺的 pKb實(shí)驗(yàn)值非常接近，相對(duì)誤差（SD）小于±0.1%。

密度泛函理論；自然原子軌道電荷；ACD-Labs 6.0比較分析；取代苯胺；pKb值

苯胺類(lèi)化合物的酸(堿)電離常數(shù)pKa(pKb) 值是分析和研究其在反應(yīng)速率、毒性和生物活性等現(xiàn)象的重要參數(shù)[1-4]，盡管常見(jiàn)的有機(jī)化合物的 pK值可以通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定或從相關(guān)手冊(cè)上查到，但對(duì)于有些物質(zhì)，如一些反應(yīng)中間體，其值卻無(wú)法用實(shí)驗(yàn)方法準(zhǔn)確測(cè)量和從相關(guān)手冊(cè)上查到. 不僅如此，在某些情況下，實(shí)驗(yàn)測(cè)定值還存在較大不確定性。而實(shí)驗(yàn)法的局限性和準(zhǔn)確性局限以及苯胺類(lèi)化合物的易揮發(fā)和劇毒性，通過(guò)計(jì)算化學(xué)方法獲得其重要物理參數(shù)成為了可能. 隨著計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)的發(fā)展，高精度、簡(jiǎn)便易行的計(jì)算方法日苴受到重視. 計(jì)算方法見(jiàn)諸報(bào)導(dǎo)的已有多種[5,6]。這些方法各具特色，但也都分別存在一些明顯的缺點(diǎn)。 從分子的結(jié)構(gòu)出發(fā), 運(yùn)用計(jì)算的方法獲得pKb值，能夠彌補(bǔ)實(shí)驗(yàn)方法的不足，并能提供相當(dāng)?shù)木? 研究表明，化合物的構(gòu)效關(guān)系(QSAR)同樣適用于研究取代苯胺類(lèi)化合物（見(jiàn)圖1）的pKb值，建立具有pKb預(yù)測(cè)能力的數(shù)學(xué)模型，對(duì)于了解苯胺類(lèi)化合物的藥理及毒理性質(zhì)也具有重要的應(yīng)用價(jià)值[7,8]。

圖1 取代苯胺的結(jié)構(gòu)式及編號(hào)Fig.1 The structural formula of substituted anilines

1 計(jì)算方法

1.1 量化參數(shù)計(jì)算法

先用Gaussion 09W軟件包，構(gòu)建15個(gè)已知實(shí)驗(yàn)pKb值的取代苯胺的分子結(jié)構(gòu)模型，然后在DFT/B3LYP/6-31G+(d，p)水平下，優(yōu)化結(jié)構(gòu)計(jì)算得到相對(duì)應(yīng)的量化參數(shù)，分別記錄苯胺及取代苯胺上氨基團(tuán)里面N、H原子上的靜電勢(shì)電荷(ESP)和自然原子軌道電荷(NBO)值[7,8]. 然后用Origin 7.5軟件分別對(duì)這些量化參數(shù)(X軸)對(duì)其實(shí)驗(yàn)pKb值(Y軸)做線性回歸，獲得6個(gè)方程（分別是12號(hào)H原子、13號(hào)H原子、11號(hào)N原子的ESP/NBO與pKb的關(guān)系.通過(guò)比較方程式相關(guān)系數(shù)R大小，選擇一個(gè)最優(yōu)量化參數(shù)用于苯胺類(lèi)化合物pKb預(yù)測(cè).

1.2 回歸方程檢驗(yàn)

選取17種未知不同取代基的苯胺類(lèi)化合物pKb值，用Gaussion 09 W軟件優(yōu)化計(jì)算其12號(hào)氫原子的NBO參數(shù)，并將得到的量化參數(shù)代入擬合得到的參數(shù)方程，計(jì)算其pKb值，然后與最流行的ACD-Labs 6.0軟件直接計(jì)算pKb值進(jìn)行比較，以此來(lái)檢驗(yàn)該線性回歸方程的合理性。用Gaussion 09 W打開(kāi)優(yōu)化好的取代苯胺分子的文件[即Gaussian Output Files(*.out.log)文件]令存為 .mol文件[即MDL Files (*.mol *.rxn*.sdf）文件]。打開(kāi)ACD-Labs 6.0軟件導(dǎo)入保存好的 .mol文件，然后計(jì)算其pKb值。

2 結(jié)果與討論

在本實(shí)驗(yàn)中，根據(jù)查文獻(xiàn)所得苯胺類(lèi)化合物的pKb，然后用Gaussion 09W分別計(jì)算了與之相對(duì)應(yīng)的一些量化參數(shù)，其中包括氨基基團(tuán)上原子的靜電勢(shì)電荷(ESP)、自然原子軌道電荷(NBO)。 計(jì)算15種已知取代苯胺化合物的pKb實(shí)驗(yàn)值數(shù)據(jù)見(jiàn)表1, 用Origin 7.5軟件對(duì)其參數(shù)分別做圖，分別求得有關(guān)參數(shù)與實(shí)驗(yàn)pKb值之間的線性方程。

表1 15種取代苯胺的氨基上原子相關(guān)電荷計(jì)算Table 1 The correlation charges of the respective atoms

2.1 氨基上各原子的ESP參數(shù)與實(shí)驗(yàn)pKb值

圖 2-4 分別是苯胺上 N、12 號(hào) H、13 號(hào) H原子的 ESP 參數(shù)（X軸）與實(shí)驗(yàn) pKb值（Y軸）之間的關(guān)系圖。 從圖2-4可看出, 相關(guān)系數(shù) R 分別是 0.898 5、0.958 1、0.972 0。由 N 原子量化參數(shù)所計(jì)算得出的關(guān)系式的 R 最小，相關(guān)性最小。由 13 號(hào) H 原子的量化參數(shù)所計(jì)算出的關(guān)系式是Y=-30.9735+119.49921×X。該相關(guān)系數(shù) R 為0.972 0，在這三項(xiàng)里面最大。最能體現(xiàn)與實(shí)驗(yàn) pKb之間的關(guān)系。

圖2 氨基 N 原子的 ESP 電荷與實(shí)驗(yàn) pKb之間的關(guān)系Fig.2 The relation of experiment pKb with the ESP charges of the N atom

圖3 氨基 N 原子的 ESP 電荷與實(shí)驗(yàn) pKb之間的關(guān)系Fig.3 The relation of experiment pKbwith the ESP charges of the N atom

圖4 氨基 13 H 原子的 ESP 電荷與實(shí)驗(yàn) pKb關(guān)系Fig.4 The relation of experiment pKbwith the ESP charges of the N atom

2.2 氨基上各原子的 NBO 參數(shù)與實(shí)驗(yàn) pKb值

圖 5-7 分別是苯胺上 11 號(hào) N 原子、12 號(hào)H、13 號(hào) H 原子的 NBO 參數(shù) (X 軸) 與實(shí)驗(yàn) pKb值(Y 軸)之間的關(guān)系圖。從圖 5-7 可看出相關(guān)系數(shù)R 分別是 0.964 3、0.990 5、0.987 0。由 N 原子量化參數(shù)所計(jì)算得出的關(guān)系式的 R 最小，相關(guān)性最小。由12 號(hào) H 原子的量化參數(shù)所計(jì)算出的關(guān)系式是：Y = -113.85384+302.27494×X。該相關(guān)系數(shù) R為 0.990 5。最能體現(xiàn)與實(shí)驗(yàn) pKb的關(guān)系。下面將采用方程來(lái)計(jì)算原子的 NBO 參數(shù)以及使用該方程來(lái)預(yù)測(cè) 17 種典型的多元取代苯胺的 pKb值(未知)。用上如回歸方程預(yù)測(cè) 17 種未知取代苯胺的pKb值，結(jié)合與流行軟件 ACD-Labs 6.0 檢索的pKb實(shí)驗(yàn)值比較 (見(jiàn)表 2，只檢索到 11 種分子的實(shí)驗(yàn)值)，本研究發(fā)現(xiàn)兩者結(jié)果非常接近，相對(duì)誤差（SD）小于 0.1 %。

圖 5 氨基 N 原子 NBO 電荷與實(shí)驗(yàn) pKb之間的關(guān)系Fig. 5 The relation of experiment pKbwith the NBO charges of the N atom

圖 6 氨基12 號(hào) H 原子 NBO 電荷與實(shí)驗(yàn) pKb的關(guān)系Fig. 6 The relation of experiment pKbwith the NBO charge of the 12H atom

圖 7 氨基 13 H 原子 NBO 電荷與實(shí)驗(yàn) pKb之間關(guān)系Fig. 7 The relation of experiment pKb with the NBO charge of the 13H

預(yù)測(cè)值是將 12 號(hào) H 原子的 NBO 電荷代入Y=-113.85384 + 302.27494×X 方程計(jì)算得出. 表格中里面的 ACD 軟件檢索值pKb 值, 由 ACD 軟件檢索相關(guān)實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)得出。

表2 17種未知pKb值的化合物的NBO參數(shù)及軟件ACD-Labs檢索的實(shí)驗(yàn)pKb值比較Table 2 The quantization parameter of unknown 17 compounds and the Predicted pKbby ACD

3 結(jié) 論

（1）用Gaussion 09W 軟件包里面的密度泛函方法DFT/B3LYP與6-31+G(d，p) 基組，優(yōu)化了 15種苯胺及取代苯胺分子結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)苯胺氨基上的氫原子的 NBO 電荷與其實(shí)驗(yàn) pKb值的相關(guān)性，普遍比其靜電勢(shì)電荷 ESP 的好 (Y = -113.85384 + 302.27494×X)，相關(guān)系數(shù) R=0.990 5。

（2） 17 個(gè)未知 pKb值的取代苯胺化合物的量化 NBO 參數(shù)，代入擬合出的線性參數(shù)方程, 發(fā)現(xiàn)與流行的軟件 ACD-Labs 6.0 檢索得到的 pKb實(shí)驗(yàn)值非常接近, 相對(duì)誤差(SD＜ ± 0.1 %) 較小。

我們的方法可以給出精度相近的結(jié)果并且大大簡(jiǎn)化了使用。我們相信，新方法會(huì)在定量構(gòu)效關(guān)系研究的實(shí)際應(yīng)用中發(fā)揮它應(yīng)有的作用．

［1］于瑞蓮, 胡恭任. 苯胺類(lèi)化合物在不同pH值下對(duì)大型蚤的急性毒性及QSAR研究[J]. 重慶環(huán)境科學(xué), 2002, 24 (11): 47-49.

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Estimation of pKbValue of Substituted Aniline by Single-parameter Method

FAN Qiang，YAN Hua，JIN Yan-xian，LUO Hai-xia，RAO Wei-dong，ZHONG Ai-guo
（College of Chemical Engineering and Pharmacy, Taizhou University, Zhejiang Taizhou 317000, China）

Density functional theory DFT/B3LYP/6-31+G(d,p) basis set were used to optimize the molecular structure of 15 kinds of aniline and substituted aniline, it’s found that the natural bond orbital (NBO) charge value of the hydrogen atom on the aniline amino has good linear relativity with its experimental basic ionization equilibrium constant pKb value, generally has better fitting result than its charge value of the electrostatic potential (ESP). NBO parameters of 17 substituted aniline compounds with unknown pKb values were calculated, and they were multi-substituted into the fitted linear parametric equation, it was found that the computed results were very close to substituted aniline pKb value obtained by the popular software ACD-Labs 6.0.

Density functional theory; Natural atomic orbitals charge; Comparative analysis with ACD-Labs 6.0; Substituted anilines; PKbvalue

O 644.32

： A

： 1671-0460（2014）02-0165-03

浙江省大學(xué)生科技創(chuàng)新項(xiàng)目（新苗人才計(jì)劃），項(xiàng)目號(hào)：2014326。

2013-12-16

范強(qiáng)（1990-），男，浙江嘉興人，臺(tái)州學(xué)院材料化學(xué)專業(yè)，現(xiàn)從事計(jì)算工作。E-mail：13586132750@163.com。

鐘愛(ài)國(guó)（1964-），男，教授，碩士，研究方向：計(jì)算化學(xué)。E-mail：zhongaiguo@tzcedu.cn。