張炳蔚，許 晶，張 琳，孫美玉

(1.大連醫(yī)科大學(xué) 附屬第一醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)教研室，遼寧大連116011;2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院設(shè)備部，遼寧大連116011;3.大連醫(yī)科大學(xué) 附屬第一醫(yī)院 影像科，遼寧 大連116011)

晚發(fā)性抑郁癥(late -onset depression，LOD)是指發(fā)病年齡≥60 歲的一組抑郁癥患者群體，主要表現(xiàn)為情緒障礙與執(zhí)行功能損害并存，近年來得到研究者重視［1-2］，目前認(rèn)為LOD 的發(fā)病與大腦皮層下白質(zhì)異常密切相關(guān)［3-4］。由于LOD 患者多伴有血管基礎(chǔ)疾?。?］，而以往多數(shù)研究在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)上沒有控制與腦白質(zhì)病變密切相關(guān)的血管危險(xiǎn)因素，因此其腦白質(zhì)改變是源于抑郁癥本身，還是歸因于慢性血管損害尚無確切定論。本研究采用彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技術(shù)及認(rèn)知心理評(píng)估，探討LOD 患者的腦白質(zhì)改變，應(yīng)用Framingham卒中危險(xiǎn)因素量表(framingham stroke risk profile，F(xiàn)SRP)［6］平衡組間血管危險(xiǎn)因素后，探討與LOD 患者的腦白質(zhì)變化。

1 資料與方法

1.1 對(duì) 象

LOD 病例組:來源于2010年3月-2011年6月就診于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的患者，共20 例(8 男，12 女)，平均(69.35 ±7.80)歲，平均受教育年限(7.65 ±3.45)年，由有精神疾病診斷資質(zhì)的醫(yī)師確診。入組標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版》抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡≥60 歲;(3)17 項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(HAMD)≥17 分;簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查(MMSE)＞24 分;(4)排除其他精神疾病、腦外傷及嚴(yán)重軀體疾病。11 例患者未接受抗抑郁治療，9 例已服用抗抑郁藥治療(5 -羥色胺再攝取抑制劑)。

對(duì)照組:來自病房陪護(hù)家屬、職工家屬及門診體檢老年人。共16 例(11 男，5 女)，平均年齡(68.13 ±6.12)歲，平均受教育年限(9.0 ±4.6)年。入組標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥60 歲;(2)HAMD ＜8 分;MMSE ＞24 分;(3)伴有1 個(gè)或幾個(gè)血管危險(xiǎn)因素(包括高血壓、糖尿病、心血管疾病、吸煙、心臟左室肥厚等);(4)排除精神疾病、顱腦外傷及腦器質(zhì)性疾病。

兩組被試年齡、性別、受教育年限相匹配，差別均無顯著性意義(Ps ＞0.05)。本研究經(jīng)大連醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有被試簽署知情同意書。

1.2 研究設(shè)計(jì)

病例-對(duì)照研究。

1.3 評(píng)定工具

(1)抑郁嚴(yán)重程度采用HAMD 評(píng)定，焦慮癥狀采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評(píng)定。

(2)血管危險(xiǎn)因素評(píng)估:應(yīng)用FSRP 對(duì)病例組及對(duì)照組的各項(xiàng)血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)分，包括年齡、收縮壓、是否行降壓治療、血糖、心血管疾病(包括冠心病、心衰、間歇性跛行)、吸煙、房顫及心電圖提示左室肥厚(具體評(píng)分方法參考Wolf 等［6］的研究)。

(3)執(zhí)行功能測(cè)驗(yàn)方法:詞語流暢性測(cè)驗(yàn)(verbal fluency，VF):要求受試者在60 s 內(nèi)盡可能多地說出動(dòng)物的名稱，分別記錄前30 s、后30 s 內(nèi)的個(gè)數(shù)和總個(gè)數(shù)，分析指標(biāo)為(前半段個(gè)數(shù)- 后半段個(gè)數(shù))/總個(gè)數(shù)。

Stroop 色詞測(cè)驗(yàn):分3 步，第一步呈現(xiàn)卡片A，由4 種顏色字(黃、紅、藍(lán)和綠)組成，共50 個(gè)，要求盡量快而正確地讀出;第二步呈現(xiàn)卡片B，由4 種不同顏色(黃、紅、藍(lán)和綠)的圓點(diǎn)組成，要求盡量快而正確地讀出顏色名稱;第三步呈現(xiàn)卡片C，將上述4種顏色字用4 種不同顏色印刷，要求盡量快而正確地讀出字的顏色名稱，而不是文字的意義。分析指標(biāo)包括完成卡片B、C 的耗時(shí)和錯(cuò)誤數(shù)及干擾效應(yīng)(stroop interference effects，SIE)。耗時(shí)SIE =卡片C的耗時(shí)數(shù)-卡片B 的耗時(shí)數(shù);錯(cuò)誤數(shù)SIE =卡片C的錯(cuò)誤數(shù)-卡片B 的錯(cuò)誤數(shù)。

以上神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)均由受過培訓(xùn)的同一醫(yī)師完成。

1.4 DTI 圖像采集及數(shù)據(jù)處理

(1)DTI 掃描:掃描由GE Signa 1.5T 磁共振機(jī)完成。受試者頭部用海綿墊固定，盡量達(dá)到中線居中、兩側(cè)對(duì)稱。各被試頭部角度盡量保持一致。采用標(biāo)準(zhǔn)頭線圈，采用單次激發(fā)自旋回波-平面回波序列。層面激勵(lì)次數(shù)為1，層厚4 mm，間隔0 mm，b值= 1 000 s/mm2，擴(kuò)散梯度為15 個(gè)方向，矩陣256 ×256;TR 8 000 ms，TE 124 ms;25 個(gè)方向的權(quán)重采集;掃描范圍:自橋延溝至顱頂;掃描總時(shí)間4分40 秒。

(2)數(shù)據(jù)后處理:將DTI 原始數(shù)據(jù)輸送到獨(dú)立工作站，應(yīng)用Functool 2(AW 4.2)軟件進(jìn)行處理。對(duì)圖像進(jìn)行移動(dòng)校正去除被試頭動(dòng)產(chǎn)生的圖片配準(zhǔn)偏差，再進(jìn)行高斯降噪處理提高圖像信噪比，生成部分各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)圖及三維彩色張量圖。感興趣區(qū)(region of interesting，ROI)包括:雙側(cè)前額葉背外側(cè)(DLPFC)、前額極及前額葉底部皮層下白質(zhì)、雙側(cè)扣帶束前部及后部、胼胝體壓部、胼胝體膝部和雙側(cè)枕葉白質(zhì)(見圖1)。設(shè)置圓形ROI 共16 個(gè)，面積為32.0 mm2，避開T2WI 高信號(hào)區(qū)及灰質(zhì)區(qū)，測(cè)取不同部位ROI 的FA 平均值。由一位不知被試情況的影像科醫(yī)師對(duì)圖像ROI 進(jìn)行選取測(cè)量。

圖1 感興趣區(qū)(ROI)選擇示意圖Fig 1 Schema of regions of interest

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件。應(yīng)用單因素方差分析對(duì)一般人口學(xué)、量表數(shù)據(jù)進(jìn)行組間比較，兩組性別比較采用Fisher 確切概率法。采用2(左、右半球)×2(病例組、對(duì)照組)重復(fù)測(cè)量方差分析對(duì)16個(gè)ROI 的FA 值分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。適時(shí)用Greenhouse-Geisser 法校正自由度及P 值，存在交互效應(yīng)的統(tǒng)計(jì)量進(jìn)一步分析簡(jiǎn)單效應(yīng)。相關(guān)分析采用Spearman 秩相關(guān)。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P ＜0.05 為統(tǒng)計(jì)有顯著性意義。

2 結(jié) 果

2.1 執(zhí)行功能評(píng)定

執(zhí)行功能指標(biāo)如表1所示。方差分析表明:LOD 組的Stroop 測(cè)驗(yàn)卡片C 耗時(shí)、耗時(shí)SIE 成績均較對(duì)照組差，差別具有顯著性意義(F1，35=12.966，P=0.001;F1，35=8.07，P =0.008)，其余指標(biāo)組間差別無顯著性意義(Ps ＞0.05)。

2.2 DTI 數(shù)據(jù)

各ROI 的FA 值如表2所示。方差分析發(fā)現(xiàn):前額葉背外側(cè)白質(zhì)FA 值的半球×組別交互效應(yīng)有顯著性意義(F1，34=5.369，P =0.027)，組別主效應(yīng)接近顯著(F1，34=3.351，P =0.076)，半球主效應(yīng)無顯著性意義(P ＞0.1);簡(jiǎn)單效應(yīng)分析發(fā)現(xiàn):在右半球，LOD 組前額葉背外側(cè)FA 值明顯小于對(duì)照組(F1，34=8. 113，P =0. 007);在左半球無組間差別(P ＞0.1)。前扣帶束FA 值的半球主效應(yīng)有顯著性意義(F1，34=8.308，P =0.007)，半球×組別效應(yīng)接近顯著(F1，34=3.288，P =0.079)，組別主效應(yīng)有顯著性意義(F1，34=10.796，P =0.002)。單因素方差分析表明:在右半球，LOD 組前扣帶束FA 值明顯小于對(duì)照組(F1，34=13.980，P =0.001);在左半球無顯著性組間差別(P ＞0.1)。其余ROI 的方差分析均無顯著性意義(Ps ＞0.1)。

2.3 相關(guān)分析

LOD 組左前扣帶束FA 值和Stroop 測(cè)驗(yàn)C 卡片耗時(shí)呈負(fù)相關(guān)(r= -0.504;P =0.022)，和耗時(shí)SIE(r= -0.491;P =0.024)存在負(fù)相關(guān)，有顯著性意義。FA 值和年齡、教育年限、抑郁焦慮量表和血管危險(xiǎn)因素評(píng)分均沒有明顯的相關(guān)性(Ps ＞0.05)。

表1 兩組被試血管危險(xiǎn)因素評(píng)分及神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)結(jié)果Tab 1 Vascular risk factor scores and neuropsychological test results in the two groups ( ± s)

1)與對(duì)照組比較，P ＜0.05

LOD 組對(duì)照組FSRP 7.90 ±4.98 9.63 ±6.73 HAMD 21.05 ±6.27 1.38 ±1.50 HAMA 18.95 ±5.43 2.50 ±2.16 MMSE 25.60 ±2.74 28.38 ±2.92 Stroop-BT(s) 54.07 ±24.95 41.94 ±9.24 Stroop-BE 0.58 ±0.75 1.07 ±0.77 Stroop-CT(s) 98.08 ±29.191) 56.55 ±23.77 Stroop-CE 3.20 ±3.04 2.60 ±2.12 SIE-T (s) 35.06 ±25.901) 13.88 ±16.46 SIE-E 2.62 ±2.98 1.52 ±1.85 VF 0.51 ±0.28 0.49 ±0.18

表2 兩組被試各ROI 的FA 值Tab 2 FA values of the ROIs in the two groups( ± s)

表2 兩組被試各ROI 的FA 值Tab 2 FA values of the ROIs in the two groups( ± s)

1)與對(duì)照組比較，P ＜0.05

ROI LOD 組(n=20)左右對(duì)照組(n=16)左右前額葉背外側(cè) 0.42 ±0.06 0.39 ±0.061)0.43 ±0.07 0.44 ±0.06前部扣帶束 0.65 ±0.07 0.59 ±0.071) 0.69 ±0.06 0.67 ±0.05后部扣帶束 0.41 ±0.05 0.42 ±0.04 0.42 ±0.08 0.42 ±0.07胼胝體膝部 0.43 ±0.06 0.44 ±0.06 0.66 ±0.81 0.43 ±0.07胼胝體壓部 0.68 ±0.09 0.68 ±0.11 0.63 ±0.15 0.63 ±0.15前額葉中部 0.76 ±0.08 0.77 ±0.08 0.76 ±0.12 0.76 ±0.12前額葉底部 0.46 ±0.06 0.46 ±0.06 0.48 ±0.06 0.49 ±0.06枕葉0.48 ±0.12 0.48 ±0.11 0.50 ±0.11 0.51 ±0.10

3 討 論

有研究認(rèn)為，抑郁癥存在前額葉及其他腦區(qū)的白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常［7］。與早發(fā)性抑郁癥(early - onset depression，EOD)相比，LOD 在發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)上均有其特殊性:LOD 患者常伴有多種血管危險(xiǎn)因素，神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)心理學(xué)異常更為明顯，而家族史則較少見［8-10］。Framingham 研究表明年齡、吸煙史、心血管病史、高血壓、心電圖左室高電壓及FSRP評(píng)分都與腦白質(zhì)高信號(hào)密切相關(guān)［11］，因此探討與抑郁狀態(tài)特異相關(guān)的腦區(qū)損害，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中必須對(duì)上述因素進(jìn)行組間平衡，否則可能會(huì)產(chǎn)生假陽性結(jié)果。本研究在應(yīng)用FSRP 平衡了病例組和對(duì)照組的血管危險(xiǎn)因素基礎(chǔ)上，采用DTI 技術(shù)探討LOD 患者腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變。結(jié)果顯示:與老年對(duì)照組相比，LOD 組右側(cè)前額葉背外側(cè)皮層下腦白質(zhì)、右側(cè)扣帶束的FA 值明顯降低，提示上述區(qū)域腦白質(zhì)纖維完整性受損;中央?yún)^(qū)白質(zhì)(如內(nèi)囊、胼胝體等)及雙側(cè)枕葉則無明顯組間差異。

抑郁癥是一種情感障礙性疾病。近來研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)負(fù)性情緒的調(diào)節(jié)可激活背側(cè)前扣帶回(ACC)和前額葉皮層(PFC)，明確了ACC 和PFC 在人類情緒調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵作用［12-13］。本研究結(jié)果提示右側(cè)DLPFC 區(qū)白質(zhì)、右側(cè)扣帶束纖維異?？赡芘cLOD 患者的發(fā)病相關(guān)，并且這種異常可能并非由血管損害所致而是與抑郁狀態(tài)相關(guān)。

Taylor 等［14］的一項(xiàng)小樣本研究發(fā)現(xiàn)老年期抑郁癥患者表現(xiàn)出右額上回白質(zhì)FA 值降低，該研究對(duì)病例和對(duì)照組的血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行了匹配，但匹配因素僅包括高血壓和心臟病史。他們進(jìn)一步［15］對(duì)106 名老年抑郁病人和84 名對(duì)照者進(jìn)行了腦白質(zhì)成像研究:在控制了年齡、性別及腦容積等因素后，發(fā)現(xiàn)老年抑郁病人在右側(cè)前扣帶回、兩側(cè)額上回和左側(cè)額中回白質(zhì)區(qū)有顯著的FA 減低［6］。該研究樣本量較大，但試驗(yàn)設(shè)計(jì)中沒有控制血管危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)FA 值有組間差異的腦區(qū)較多，說明對(duì)血管危險(xiǎn)因素是否進(jìn)行匹配可能導(dǎo)致結(jié)果迥異。

本研究提示LOD 患者存在明顯的執(zhí)行功能障礙，并且左前扣帶束FA 值越低，執(zhí)行功能成績?cè)讲?。目前認(rèn)為人腦的認(rèn)知-情緒加工可分為腹側(cè)系統(tǒng)和背側(cè)系統(tǒng)兩部分［16］:腹側(cè)系統(tǒng)包括邊緣系統(tǒng)、腦干、前額葉內(nèi)側(cè)和眶額葉等結(jié)構(gòu)，主要對(duì)外界刺激進(jìn)行快速的、自動(dòng)化的加工;而背側(cè)系統(tǒng)包括額葉的背外側(cè)和內(nèi)側(cè)皮層，主要負(fù)責(zé)主動(dòng)的、控制性的執(zhí)行加工。ACC 向上投射到前額皮層，向下投射到邊緣系統(tǒng)，聯(lián)系著腹側(cè)系統(tǒng)和背側(cè)系統(tǒng)，是認(rèn)知-情緒交互作用和情緒調(diào)節(jié)的關(guān)鍵部位。本研究結(jié)果表明LOD 患者的前扣帶束損害可能導(dǎo)致了情緒-認(rèn)知交互聯(lián)系的功能紊亂，導(dǎo)致情緒與認(rèn)知損害并存的臨床特點(diǎn)，進(jìn)一步支持了Alexopoulos 的ACC 功能異常與老年期抑郁癥密切相關(guān)的觀點(diǎn)［17］。

本研究組曾采用事件相關(guān)電位技術(shù)發(fā)現(xiàn)老年抑郁癥患者存在視覺加工異常［18］，而本研究未發(fā)現(xiàn)枕葉ROI 的白質(zhì)纖維損害，可能其視覺加工異常并非腦白質(zhì)損害所致，也可能與本研究選取的枕葉ROI較少，難以全面反映枕葉白質(zhì)情況有關(guān)。在進(jìn)一步研究中有必要對(duì)同一組患者進(jìn)行神經(jīng)電生理和神經(jīng)影像的測(cè)量，并采用基于體素的腦成像分析技術(shù)，對(duì)上述問題進(jìn)一步深入探討。

［1］ Alexopoulos GS. Depression in the elderly［J］. Lancet，2005，365(9475):1961 -1970.

［2］ Yue Y，Yuan Y，Hou Z，et al. Abnormal functional connectivity of amygdala in late -onset depression was associated with cognitive deficits［J］. PLoS One，2013，8(9):e75058.

［3］ Alexopoulos G，Murphy C，Gunning-Dixon F，et al. Microstructural white matter abnormalities and remission of geriatric depression［J］. Am J Psychiatry，2008，165(2):238 -244.

［4］ Nobuhara K，Okugawa G，Sugimoto T，et al. Frontal white matter anisotropy and symptom severity of late-life depression:a magnetic resonance diffusion tensor imaging study［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2006，77(1):120 -122.

［5］ Taylor WD，Aizenstein HJ，Alexopoulos GS. The vascular depression hypothesis:mechanisms linking vascular disease with depression［J］. Mol Psychiatry，2013，18(9):963 -974.

［6］ Wolf PA，D＇Agostino RB，Belanger AJ，et al. Probability of stroke:a risk profile from the Framingham Study［J］.Stroke，1991，22(3):312 -318.

［7］ Liao Y，Huang X，Wu Q，et al. Is depression a disconnection syndrome?Meta -analysis of diffusion tensor imaging studies in patients with MDD［J］. J Psychiatry Neurosci，2013，38(1):49 -56.

［8］ Camus V，Kraehenbühl H，Preisig M，et al. Geriatric depression and vascular diseases:what are the links?［J］. J Affect Disord，2004，81(1):1 -16.

［9］ Baldwin R，Tomenson B. Depression in later life. A comparison of symptoms and risk factors in early and late onset cases［J］. Br J Psychiatry，1995，167(5):649 -652.

［10］ Korten NC，Comijs HC，Lamers F，et al. Early and late onset depression in young and middle aged adults:differential symptomatology，characteristics and risk factors?［J］.J Affect Disord，2012，138(3):259 -267.

［11］ Jeerakathil T，Wolf PA，Beiser A，et al. Stroke Risk Profile Predicts White Matter Hyperintensity Volume The Framingham Study［J］. Stroke，2004，35(8):1857 -1861.

［12］ Ochsner KN，Silvers JA，Buhle JT. Functional imaging studies of emotion regulation:a synthetic review and evolving model of the cognitive control of emotion［J］. Ann NY Acad Sci，2012，1251(1):E1 -E24.

［13］ Ball TM，Ramsawh HJ，Campbell -Sills L，et al. Prefrontal dysfunction during emotion regulation in generalized anxiety and panic disorders［J］. Psychol Med，2013，43(7):1475 -1486.

［14］ Taylor WD，MacFall JR，Payne ME，et al. Late-life depression and microstructural abnormalities in dorsolateral prefrontal cortex white matter［J］. Am J Psychiatry，2004，161(7):1293 -1296.

［15］ Bae JN，MacFall JR，Krishnan KRR，et al. Dorsolateral prefrontal cortex and anterior cingulate cortex white matter alterations in late - life depression［J］. Biol Psychiatry，2006，60(12):1356 -1363.

［16］ Critchley HD. Neural mechanisms of autonomic，affective，and cognitive integration［J］. J Compar Neurol，2005，493(1):154 -166.

［17］ Alexopoulos GS，Gunning ‐ Dixon FM，Latoussakis V，et al. Anterior cingulate dysfunction in geriatric depression［J］. Int J Geriat Psychiatry，2008，23(4):347 -355.

［18］ 馮霞，許晶，趙侖，等. 老年抑郁癥患者面孔知覺早期加工的事件相關(guān)電位研究［J］. 中華精神科雜志，2008，41(4):204 -208.