楊新良，劉 瑋，徐世林，杜嘉琪，趙紅霞

機械通氣(mechanical ventilation，MV)時并發(fā)醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎(hospital acquired-pneumonia，HAP)稱呼吸機相關(guān)肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)。隨著重癥呼吸監(jiān)護技術(shù)和機械通氣技術(shù)的迅速發(fā)展，使用機械通氣的老年患者明顯增多。有調(diào)查顯示［1］，年齡＞65歲、基礎(chǔ)疾病較多、并發(fā)癥多以及長期使用抗生素的患者容易發(fā)生VAP。文獻報道［2］，近年來耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA)已成為VAP的重要致病菌。以往糖肽類抗生素萬古霉素或去甲萬古霉素是治療MRSA的首選藥物，但由于其腎毒性大，在高齡老年患者中存在發(fā)生腎損害的高風(fēng)險;而替考拉寧在肺組織內(nèi)滲透性差、藥物濃度偏低，并不能完全替代糖肽類抗生素。因此，對于老年MRSA-VAP患者選擇既有效又安全的抗生素尤為重要。利奈唑胺是一種高效的抗G+菌抗生素，對MRSA有良好的抗菌活性，而且藥物及其代謝產(chǎn)物對肝、腎功能無明顯影響［3］。自2010年10月以來，我院重癥監(jiān)護室(intensive care unit，ICU)使用利奈唑胺治療老年MRSAVAP患者，取得了較好的療效?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選條件:MV 48 h以上且X線胸片示肺部出現(xiàn)新的或進展性浸潤性病灶，又無其他原因解釋，同時至少具備以下表現(xiàn)中的2項:(1)發(fā)熱:體溫≥38℃或較基礎(chǔ)體溫升高1℃以上;(2)外周血白細胞總數(shù)≥10×109/L或＜4.0×109/L;(3)出現(xiàn)膿性氣道分泌物或較前增加。VAP確診標準:除符合入選標準外，須具備下列條件:氣管內(nèi)抽吸物常規(guī)定性培養(yǎng)連續(xù)2次痰培養(yǎng)+藥敏試驗提示生長MRSA，萬古霉素敏感。肝腎功能基本正常或中、輕度異常。選擇符合上述條件的2010年10月至2012年12月間入住ICU的各類有創(chuàng)機械通氣老年患者32例(男性21例，女性11例)，年齡61～88歲，平均(73.16±8.03)歲。原發(fā)疾病:感染性疾病12例，嚴重外傷10例，外科術(shù)后重癥6例，心肺復(fù)蘇后4例。

1.2 治療方法 32例患者均給予生命體征監(jiān)測、營養(yǎng)支持、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、治療原發(fā)病等常規(guī)治療。老年MRSA-VAP治療:利奈唑胺鈉注射液0.6 g，靜脈滴注，1次/12 h，90 min滴入，連用10～14 d。

1.3 觀察指標 治療前及治療過程中每2～3 d查血常規(guī)、肝腎功能、痰培養(yǎng)+藥敏，治療過程中密切觀察病情變化和不良反應(yīng)，并作詳細記錄。

1.4 治療結(jié)果判定標準 按照衛(wèi)生部頒發(fā)的抗菌藥物臨床療效判斷標準分為:(1)痊愈:臨床癥狀、體征癥狀、體征緩解，X線胸片示肺部浸潤影完全或大部分吸收，致病菌被從下呼吸道分泌物中全部清除;(2)顯效:病情明顯好轉(zhuǎn)，臨床癥狀、體征改善或緩解，X線胸片示肺浸潤影部分吸收和/或病原菌未從下呼吸道分泌物中全部清除;(3)進步:臨床癥狀、體征、X線胸片浸潤影或下呼吸道分泌物病原菌被清除中3項以下有所改善，但不顯著;(4)無效:用藥72 h后和/或調(diào)整治療后病情無明顯好轉(zhuǎn)或惡化。痊愈和顯效合計為有效，據(jù)此計算有效率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 15.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，治療前后比較采用t檢驗;計數(shù)資料以率表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 32例老年耐甲氧西林金黃色葡萄球菌性呼吸機相關(guān)肺炎患者經(jīng)利奈唑胺治療后，治愈20例(62.50%)，顯效6例(18.75%)，進步4例(12.50%)，無效 2例(6.25%)，有效 26例(81.25%)。

2.2 細菌學(xué)療效 32例患者治療10～14 d后，20例細菌清除，清除率62.50%;6例(18.75%)轉(zhuǎn)為其他細菌，其中銅綠假單孢菌2例，嗜麥芽窄食單孢菌1例，白色念珠菌2例，陰溝腸桿菌1例;6例(18.75%)患者致病菌未清除，其中包括進步4例，無效2例。

2.3 肝腎功能、血常規(guī)指標測定 見表1。治療后7 d的白細胞(WBC)和中性粒細胞(N)均低于治療前，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01);治療后14 d時這2項指標繼續(xù)降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。而其他指標與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

表132例患者治療前后TBIL、ALT、UREA、CREA、WBC、N、RBC和PLT變化

2.4 不良反應(yīng) 2例患者治療7 d后出現(xiàn)PLT降低，3例患者治療11 d后出現(xiàn)RBC、PLT降低。2例患者治療10 d后出現(xiàn)輕微腹瀉。

3 討論

利奈唑胺是一種新型化學(xué)全合成惡唑烷酮類抗菌藥，為細菌蛋白質(zhì)合成抑制劑，由于利奈唑胺作用機制獨特［4-8］，與其他藥物無交叉耐藥性，以及在臨床對耐藥G+菌感染的治療中顯示出的優(yōu)勢，2000年在美國首次上市［9］，被批準用于治療耐萬古霉素的屎腸球菌感染、院內(nèi)獲得性肺炎、社區(qū)獲得性肺炎、非復(fù)雜性的皮膚及軟組織感染、復(fù)雜性的皮膚和軟組織感染(包括未并發(fā)骨髓炎的糖尿病足部感染)［10］。利奈唑胺2007年12月被引入我國。國內(nèi)外均有使用利奈唑胺治療VAP的報告［11-12］，但使用利奈唑胺治療老年MRSA-VAP報告罕見。

本研究使用利奈唑胺治療老年MRSA-VAP患者，有效率81.25%，清除率62.50%，說明利奈唑胺對老年MRSA-VAP有良好的療效。有18.75%的患者轉(zhuǎn)為其他致病菌，可能是因為利奈唑胺抗菌譜窄，僅對G+菌和部分厭氧菌有較強抗菌活性，而對新感染的G-菌和真菌無效。由于收入ICU的部分老年患者有不同程度的肝腎功能不全，一些嚴重外傷也同時合并不同程度的肝腎損傷，導(dǎo)致肝腎功能有不同程度的損害。本組資料中有4例TBIL、ALT輕度升高，5例UREA、CREA輕、中度升高，2例TBIL、ALT、UREA、CREA輕度升高。但在治療過程中未發(fā)現(xiàn)因使用利奈唑胺而出現(xiàn)加重肝腎功能損害的情況，原有肝腎功能不全患者也伴隨癥狀的好轉(zhuǎn)，肝腎功能逐漸恢復(fù)。文獻報道［3］，在一項利奈唑胺臨床試驗中，應(yīng)用利奈唑胺600 mg，2次/d，出現(xiàn)藥物相關(guān)不良事件者20.4%，其中因不良反應(yīng)中止者2.1%。主要不良反應(yīng)有腹瀉(4.0%)、惡心(3.3%)，頭痛(1.9%)、嘔吐(1.2%)、口腔念珠菌病(1.1%)、陰道念珠菌病(1.0%)、味覺改變(0.9%)、肝功能異常(1.3%)等。在實驗室檢查中，應(yīng)用利奈唑胺者約2.4%PLT減少、9.6%ALT升高、0.9%TBIL升高、2.1%UREA升高、0.2%CREA升高等。此類異常多無臨床表現(xiàn)，且為可逆性。有個案報道，利奈唑胺使用4～6周可引起可逆性的骨髓抑制［13］，6個月以上者，可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變［14］。本研究中，2例患者治療7 d后出現(xiàn)PLT降低;3例患者治療11 d后出現(xiàn)RBC、PLT降低;2例患者治療10 d后出現(xiàn)輕微腹瀉，藥物相關(guān)不良事件者21.88%(7/32)，不良反應(yīng)多為輕至中度，不影響用藥，未作特別處理，與上述文獻報道相近。在停藥1周后，均自行恢復(fù)正常，無一例因嚴重不良反應(yīng)而中斷治療，提示老年患者對利奈唑胺有良好的耐受性。本組多數(shù)病例用藥7～11 d細菌即被清除，但也有6例患者致病菌未清除，原因可能主要與高齡、病重、并發(fā)癥多、療程不足有關(guān)，而產(chǎn)生耐藥的可能性目前難于斷定，因患者死亡未能繼續(xù)采樣復(fù)查。文獻報道［3］，由于利奈唑胺的結(jié)構(gòu)和作用獨特，一般不會發(fā)生自然耐藥，偶有體外試驗?zāi)退幍牧阈菆蟾?。?例萬古霉素耐藥性腸球菌或耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染患者經(jīng)利奈唑胺治療21～40 d后，重復(fù)培養(yǎng)仍呈陽性，而且MIC上升為3～64 mg/L，其中3例治療失敗。因此，應(yīng)用該藥治療時仍需進行藥敏試驗，防止耐藥菌產(chǎn)生［15］。

本研究顯示，利奈唑胺作為一種安全性較高的藥物，對老年MRSA-VAP效果較好，不失為治療老年MRSA-VAP的又一選擇，尤其對于老年人和(或)肝腎功能不良(或潛在不良)老年患者，可選擇該藥治療。

［1］何權(quán)瀛.呼吸機相關(guān)肺炎的流行病學(xué)特點［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2001，24(6):326.

［2］王水利，曹寧家，謝娟.呼吸機相關(guān)肺炎某些問題的認識［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展，2008，8(7):1396-1398.

［3］王從容.抗菌新藥——利奈唑胺［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2006，26(5):614-616.

［4］Patel U，Yah YP，Hobbs FW Jr，et al.Oxazolidinones mechanism of action:inhibition of the first peptide bond formation［J］.J Biol Chem，2001，276(40):37199-37205.

［5］Linden P.Ues of linezolid for gram-positive infections［J］.Infec Med，2002，19(1):25-32.

［6］Sisson TL，Jungnluth GL，Hopkins NK.Age and sex effects on the pharmacokinetics of linezolid［J］.Eur J Clin Pharmacol，2002，57(11):793-797.

［7］Diekmea DJ，Jones RN.Oxazolidinone antibiotics［J］.Lancet，2001，358(9297):1975-1982.

［8］Fines M，Leclereq R.Activity of linezolid against Gram-positive cocci Possessing genes conferring resistance to protein synthesis in hibitors［J］.Antimicrob Chemother，2000，45(4):797-802.

［9］Moellering RC Jr.Linezolid:the first oxazolidinone antimicrobial［J］.Ann Intern Med，2003，138(2):135-142.

［10］Meagher AK，F(xiàn)orrest A，Rayner CA，et al.Population pharmacokinetics of linezolid in patients treated in compassionate-use program［J］.Antimicrob Agents Chemocher，2003，47(2):548-553.

［11］朱金偉.利奈唑胺與萬古霉素治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌性呼吸機相關(guān)肺炎的臨床研究［J］.中國社區(qū)醫(yī)師-醫(yī)學(xué)專業(yè)，2012，4(14):46-47.

［12］Kollef MH，Rello J，Cammarata SK，et al.Clinical cure and survival in Gram-positive ventilator-asoociated pneumonia:retrospective analysis of two double-blind atudies comparing linezolid with vancomycin［J］.Intesive Care Med，2004，30(3):343-346.

［13］Stevens D，Smith LG，Bruss JB，et al.Randomized comparison of linezolid(PUN-10766)versus oxacillin-dicloxacillin for treatment of complicated skin and soft tissues in fections［J］.Antimicrob A-gents Chemother，2000，44(12):3408-3413.

［14］崔向麗，趙志剛.新型惡唑烷酮類抗生素利奈唑胺［J］.中國新藥雜志，2008，17(6):530-533.

［15］Linden P.Ues of linezolid for gram-positive infections［J］.Infec Med，2002，19(1):25-32.

(本文編輯:林永麗)