劉 洋，陸方林，蔣庚西，李白翎，李 莉，陳金強，徐志云

肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是成人先天性心臟病(先心病)常見的并發(fā)癥和手術高危因素之一，PAH患者術后易出現(xiàn)肺動脈高壓危象等。目前針對術后嚴重PAH的治療主要是吸入NO［1］，但是吸入NO費用高、儀器操作復雜、撤離時容易發(fā)生PAH反跳等，限制了其在臨床的使用。西地那非作用機制與NO相似，多項研究顯示西地那非對PAH有效［2-5］。隨著 PAH研究的進展，重度PAH不再是絕對手術禁忌證［6］，經(jīng)積極治療后可以降低部分患者的PAH，提高患者生活質量，甚至可以進行手術治療。西地那非是一種強效、高選擇性磷酸二酯酶抑制劑，對慢性及急性PAH患者的肺動脈有強烈的擴張作用。西地那非治療嬰幼兒先心病術后PAH效果明顯［7-9］，但是在成人圍手術期使用西地那非預防術后PAH危象的研究尚不多見。本研究采用前瞻性、非對照的試驗方法，研究口服西地那非治療先心病重度PAH的療效?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 基本資料 2010年8月至2013年8月在長海醫(yī)院胸心外科行手術治療的先心病合并重度PAH，術前通過超聲心動圖檢查為重度PAH并出現(xiàn)雙向分流，右心導管檢查平均肺動脈壓(MPAP)≥45 mmHg的患者納入研究［10］。排除已經(jīng)服用其他降肺動脈壓力藥物、靜息下即出現(xiàn)明顯紫紺、靜息下氧飽和度低于90%的患者。符合上述條件的共42例患者，其中男18例，女24例;年齡14～63歲，平均(31.2±16.1)歲。單純房間隔缺損(ASD)22例為ASD組，單純室間隔缺損(VSD)10例和室缺術后殘余漏2例為VSD組，動脈導管未閉(PDA)8例為PDA組。其中18例合并三尖瓣關閉不全，1例合并右肺靜脈異位引流。心功能分級(NYHA)Ⅳ級2例，Ⅲ級23例，Ⅱ級17例。彩色超聲心動圖提示:42例患者均為雙向分流，6例右向左為主，其余為左向右為主。行心導管檢查測定肺動脈收縮壓(SPAP)為63～122 mmHg，平均(97.27±17.31)mmHg;MPAP為 55～91 mmHg，平均(69.24±10.64)mmHg;肺血管阻力指數(shù)(PVRI)為256.0～1 088.0 dyn·s·cm-5［(576.0±199.2)dyn·s·cm-5］，MPAP/MAP為0.69～1.10(0.90±0.13)?；颊呋举Y料見表1。

表1 各組患者基本資料(±s)

表1 各組患者基本資料(±s)

注:ASD:房間隔缺損;VSD:室間隔缺損;PDA:動脈導管未閉;SPAP:肺動脈收縮壓;MPAP:平均肺動脈壓;MAP:平均主動脈壓;MPAP/MAP:平均肺動脈壓/平均主動脈壓;PVRI:肺血管阻力指數(shù)

項 目 ASD組 VSD組 PDA組例數(shù)(例)469.6±88.8 546.4±122.4 745.6±254.4 22 12 8平均年齡(歲) 38.3±20.0 26.0±10.1 26.7±5.8性別(男/女，例) 8/14 5/7 5/3缺損直徑(cm) 3.11±1.03 2.10±0.57 1.03±0.25 SPAP(mmHg) 90.33±20.27 103.60±9.15 105.00±14.17 MPAP(mmHg) 60.89±6.07 73.83±7.57 77.16±10.51 MPAP/MAP 0.83±0.15 0.94±0.09 0.95±0.13 PVRI(dyn·s·cm-5)

1.2 治療方法 患者術前除吸氧、利尿等基礎治療外，均于術前2～3周開始口服西地那非(輝瑞制藥公司，商品名:萬艾可)，每次0.5 mg/kg，3次/d;每日測量血壓、心率;所有患者服藥2周后復查心臟彩超，測動脈血氧分壓(PaO2);12例臨床癥狀較重者服藥2周后行心導管復查，比較服藥前后MPAP、PVRI、MAP、MPAP/MAP及PaO2變化。36例患者在體外循環(huán)下行心內畸形矯治手術;其中VSD修補術12例，ASD修補術22例，PDA縫扎術2例;同期行三尖瓣成形術16例。體外循環(huán)時間平均(67.71±17.13)min，主動脈阻斷時間平均(33.28±20.52)min。6例PDA患者行介入封堵治療。

手術當日麻醉后給藥1次，體外循環(huán)結束后給藥1次。所有患者術中常規(guī)放置橈動脈測壓管，19例患者麻醉誘導后放置右心漂浮導管。術后送回監(jiān)護室，待患者循環(huán)穩(wěn)定后再次經(jīng)鼻胃管或者口服給藥，每次0.5 mg/kg，3次/d，用藥持續(xù)至患者出院。同時，根據(jù)術后血流動力學監(jiān)測指標，避免大劑量應用正性肌力藥物，補充血容量，避免使用硝酸酯類擴張血管藥物及其他磷酸二酯酶抑制劑。循環(huán)穩(wěn)定、血氧飽和度滿意后拔除氣管插管。比較19例放置漂浮導管患者服藥前與服藥后0.5、1、4、24 h的MPAP、MAP、MPAP/MAP、心 臟 排 血 指數(shù)(CI)、PVRI、體循環(huán)阻力指數(shù)(SVRI)變化趨勢。

2 結果

2.1 術前服藥前后指標比較 術前，所有患者服藥(17.51±7.29)d后，復查心臟彩超均為雙向分流;彩超估測SPAP為70～110 mmHg，平均(80.13±15.41)mmHg;較服藥前的(87.71±14.68)mmHg明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);6例右向左分流為主的患者轉變?yōu)樽笙蛴曳至鳛橹?，各組服藥后SPAP、PaO2與服藥前相比差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。其中12例患者(3例ASD，2例VSD，7例PDA)服藥(19.42±6.36)d后再次行右心導管檢查，動脈PaO2較服藥前明顯上升(P＜0.05);MPAP、PVRI、MPAP/MAP較服藥前明顯下降(P＜0.05或P＜0.01)，MAP與服藥前比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表3。

表2 各組患者術前服藥前后相關指標比較(±s)

表2 各組患者術前服藥前后相關指標比較(±s)

注:ASD:房間隔缺損;VSD:室間隔缺損;PDA:動脈導管未閉;SPAP:肺動脈收縮壓;PaO2動脈氧分壓。與同組服藥前比較aP＜0.05

指標 ASD組(n=22)VSD組(n=12) PDA組(n=8)SPAP(mmHg)服藥前 85.19±17.05 95.03±13.51 97.84±18.12服藥后 81.01±15.98 89.08±12.17a 90.25±11.43a PaO2(mmHg)服藥前 70.10±6.58 71.28±5.47 71.17±6.81服藥后 76.65±5.81a 75.90±4.85a 76.85±5.73a

表3 12例患者術前服藥前后右心導管檢查指標比較(±s)

表3 12例患者術前服藥前后右心導管檢查指標比較(±s)

注:MPAP:平均肺動脈壓;PVRI:肺血管阻力指數(shù);MAP:平均主動脈壓;MPAP/MAP:平均肺動脈壓/平均主動脈壓;PaO2:動脈氧分壓。與服藥前比較aP＜0.05，bP＜0.01

指標 服藥前 服藥后MPAP(mmHg) 71.22±6.78 64.22±4.55a PVRI(dyn·s·cm-5) 472.8±81.6 424.0±59.2b MAP(mmHg) 83.23±5.17 82.56±2.79 MPAP/MAP 0.83±0.13 0.75±0.10b PaO2(mmHg) 74.00±5.12 77.22±4.09a

2.2 放置漂浮導管患者術前術后血流動力學變化19例術中放置右心漂浮導管的患者術后各個時間點血流動力學變化見表4。術后MPAP較術前下降39.6%，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);PVRI較術前下降約20%，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);服藥后0.5、1、4、24 h的MPAP較服藥前明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);MAP僅服藥后0.5 h下降，較服藥前差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。服藥后0.5、1、4、24 h的PVRI較服藥前明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);SVRI、CI與服藥前相比差異無統(tǒng)計學意義;MPAP/MAP服藥后持續(xù)下降，24 h達到最低點，與服藥前相比差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

2.3 臨床效果 所有患者術后均存活，未出現(xiàn)肺高壓危象，住院期間口服西地那非耐受良好，均服藥至出院，并囑患者出院后繼續(xù)服藥。術后并發(fā)右心功能不全3例給予延遲拔管，予以強心利尿治療后好轉;嚴重肺不張6例，經(jīng)霧化吸入、拍背等治療后治愈;嚴重心律失常2例。出院時心功能分級:Ⅲ級17例，Ⅱ級15例，Ⅰ級10例。術后隨訪2～20個月，患者均可參加中度體力勞動，無晚期死亡。

表4 19例放置右心漂浮導管患者術后血流動力學指標變化(±s)

表4 19例放置右心漂浮導管患者術后血流動力學指標變化(±s)

注:MPAP:平均肺動脈壓;MAP:平均主動脈壓;MPAP/MAP:平均肺動脈壓/平均主動脈壓;PVRI:肺血管阻力指數(shù);SVRI:體循環(huán)阻力指數(shù);CI:心臟排血指數(shù)。與服藥前比較aP＜0.05

術后服藥后0.5 h 1 h 4 h 24 h MPAP(mmHg) 65.2±7.2 39.4±10.8 28.6±7.8a 26.3±6.66a 29.4±10.9a 26.9±4.6指標 術前右心導管檢查 術后服藥前a 0±8.3 MAP(mmHg) 79.8±6.3 85.2±5.5 78.3±12.0a 81.9±4.5 83.0±6.3 86.2±8.3 MPAP/MAP 0.79±0.18 0.41±0.11 0.30±0.08a 0.28±0.11a 0.26±0.05a 0.21±0.06a PVRI(dyn·s·cm-5) 450±107 355±128 236±112a 214±130a 232±98a 200±73a SVRI(dyn·s·cm-5) 2 271±825 2 103±489 2 001±458 1 958±652 2 310±706 CI(ml·s-1·m-2) 50.0±13.3 51.7±15.0 48.3±11.7 51.7±16.7 55.

3 討論

3.1 西地那非的作用機制及目前在PAH治療中的應用 西地那非是一種強效、高選擇性3'，5'-環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制劑。內源性NO可直接激活可溶性GMP，使血管平滑肌中的cGMP生成增多，cGMP激活cGMP激酶，鉀離子通道開放，引起血管舒張。曾嶸等［11］用西地那非治療心臟手術術后重度PAH，順利停用NO并且無肺動脈高壓危象發(fā)生。Galie等［3］的一項前瞻性對照研究顯示，西地那非可以增加PAH患者6 min步行距離，降低MPAP，改善心功能。另外，使用西地那非可以改善艾森曼格綜合征患者癥狀，初步研究結果效果明顯［6］。西地那非已經(jīng)被多個國家批準用于肺動脈高壓的治療［12］，批準劑量是20 mg/次，3次/d。與其他治療PAH的藥物相比，口服西地那非費用相對較低，不需靜脈通道，不需要特殊儀器，可以長期服用，安全性較高［13］。本組所有患者均未發(fā)生低血壓、頭痛、鼻腔出血和視力障礙等，未出現(xiàn)癥狀加重情況，證明服用小劑量西地那非對先心病引起的重度PAH無明顯不良反應。

3.2 圍手術期應用西地那非治療PAH應注意事項

3.2.1 術前幫助評價手術指征 對伴有嚴重PAH出現(xiàn)雙向分流的先心病患者，能否選擇手術治療的標準各單位不同，過去需要依靠病理活檢，而目前主要根據(jù)PAH嚴重程度和肺循環(huán)血管反應性，比較公認的標準是肺體流量比(Qp/Qs)大于1.5，且MPAP、PVRI分別小于MAP、SVRI的2/3［14］。筆者的經(jīng)驗是，不應單純根據(jù)PAH絕對值的高低來判斷，心內缺損的種類、大小等因素均需要考慮，缺損的位置在三尖瓣前后肺循環(huán)病變是不相同的，相對而言，ASD并發(fā)PAH較晚，肺血管病變較嚴重;VSD及PDA并發(fā)PAH較早，肺血管病變較前稍輕，且與極度升高的MPAP程度不平行。經(jīng)藥物治療降低肺動脈壓力后，以下患者可以考慮手術治療:(1)心臟彩超檢查證實雙向分流患者右向左分流減少，變成以左向右分流為主;(2)血氧飽和度有所改善，PaO2較服藥前上升，充分給氧情況下動脈PaO2高于70 mmHg;(3)心臟彩超或右心導管檢查證實MPAP下降至≤60 mmHg，MPAP/MAP≤0.66，Qp/Qs≥1.5;(4)臨床癥狀改善，運動量增加。大多數(shù)患者經(jīng)2周以上吸氧、強心、利尿、西地那非治療后，收到比較滿意的效果。服用西地那非10～39 d后，復查心臟彩超顯示SPAP較服藥前明顯下降，6例右向左分流為主的患者轉變?yōu)樽笙蛴覟橹?復查PaO2顯示較服藥前上升;12例患者復查右心導管檢查顯示MPAP較服藥前明顯下降，MAP無明顯變化。說明術前使用西地那非可有效降低肺動脈壓力，改善血氧飽和度，為手術治療提供機會［15］。

3.2.2 防治肺動脈高壓危象 術后PAH是影響手術死亡率的一個危險因素，甚至出現(xiàn)PAH危象，表現(xiàn)為術后肺血管阻力急性升高，右心衰竭心排量下降。圍手術期使用西地那非可以有效預防PAH危象的發(fā)生，本研究無患者發(fā)生PAH危象。本研究術后第1次給藥時間為手術結束后1～3 h，此時經(jīng)術后早期處理，血容量基本補足，循環(huán)穩(wěn)定，此時給藥可以避免對循環(huán)血壓的不良影響。本研究中，放置漂浮導管的19名患者服藥后0.5 h較服藥前MPAP下降27%，PVRI較服藥前下降33%;服藥后1、4、24 h的MPAP、SVRI較服藥前均下降，MAP僅在服藥后0.5 h下降;SVRI及CI均未見明顯變化。表明西地那非對肺血管的高選擇性，也說明在血容量補充滿意的情況下給予西地那非，對體循環(huán)影響很小，可以安全使用。Trachte等［5］對心臟術后PAH患者口服西地那非治療，結果顯示給藥0.5、1 h后MPAP分別下降20%、22%，PVRI分別下降49%、44%，而對心排量、MAP和體循環(huán)阻力無明顯影響。MPAP/MAP是很重要的一個指標，由于多種因素會影響患者MPAP，如患者躁動、輸入影響血管張力藥物如鎮(zhèn)靜藥物等，所以MPAP的絕對值并不能完全反映患者病情變化，而MPAP/MAP作為一個相對值，可以更好地反映患者病情［16］。

3.2.3 西地那非應用指征及劑量選擇 并非所有伴PAH的患者均需在圍手術期使用西地那非，肺動脈壓輕中度升高者術后發(fā)生嚴重并發(fā)癥的可能性很小;伴重度PAH者術后發(fā)生PAH危象的可能性增加，故推薦術前2～3周及術后早期即開始使用，因為術后24 h內肺血管痙攣性收縮最嚴重。服用劑量的選擇應該根據(jù)患者體質量或推薦劑量，在Raja等對西地那非劑量的研究中，對10名術后PAH患兒逐步增加使用劑量，從0.5 mg/kg到最大2.0 mg/kg，每4 h經(jīng)鼻胃管給藥，發(fā)現(xiàn)4個劑量均可有效降低PAP，未發(fā)現(xiàn)增加劑量會增加降低PAP的作用，但使用2.0 mg/kg劑量有增加肺內分流降低血氧分壓的可能。故本研究采用的劑量為0.5 mg/kg，3次/d，所有患者出院后繼續(xù)服藥，隨訪未發(fā)現(xiàn)有需要停藥的不良反應。由于術后肺動脈壓力并未降低至正常范圍，此時患者的病理生理與特發(fā)性PAH很類似，也失去了原先的卸壓通道，故繼續(xù)服藥對于降低PAH、減輕癥狀、改善生活質量相當重要。目前雖然缺乏術后長期服用西地那非的對照研究，但是個別報道顯示結果令人滿意［17］。

總之，圍手術期口服西地那非治療先心病重度PAH，是有效、安全、簡單易行的方法。本研究的不足之處是未能雙盲對照，期待以后進行雙盲的前瞻性研究，進一步證實西地那非對成人先心病PAH的治療作用。

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(本文編輯:施 莼)