沈藝南 施洋 朱峰鋒 何海冠 袁建勇 王舟翀 魏勇鵬 盧軍華 楊廣順

胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenectomy，PD)是胰頭及胰壺腹部區(qū)域腫瘤切除的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。然而PD作為腹部最難、最復(fù)雜的手術(shù)之一，往往伴隨著較高的并發(fā)癥發(fā)生率(40%～50%)[1-2]。盡管近年來(lái)隨著圍手術(shù)期管理水平的提升，PD術(shù)后死亡率已明顯下降(低于5%)[3]，但其并發(fā)癥發(fā)生率始終居高不下。術(shù)后胰瘺(postoperative pancreatic fistula,POPF)作為PD術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一[1,4-5]，往往不僅延長(zhǎng)了病人住院時(shí)間也加重了費(fèi)用負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重時(shí)甚至導(dǎo)致病人死亡。因此，如何降低PD術(shù)后POPF的發(fā)生率也一直是醫(yī)務(wù)工作者所不得不面對(duì)的難題。

胰胃吻合術(shù)(pancreaticogastrostomy，PG)以及胰空腸吻合術(shù)(pancreaticojejunostomy，PJ)是目前使用最廣泛的兩種PD術(shù)后重建術(shù)式，而重建目的主要在于避免胰液從吻合口漏出并發(fā)展成POPF。關(guān)于兩種術(shù)式之間哪種能更有效地降低POPF的發(fā)生率仍存在爭(zhēng)議。一些非隨機(jī)對(duì)照研究表明，PG相對(duì)于PJ而言可有效降低PD術(shù)后POPF的發(fā)生[6-8]。然而，另有三項(xiàng)相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照研究(randomized clinical trials，RCTs)卻認(rèn)為在降低POPF方面兩種術(shù)式之間差異并不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9-11]。為此，我們認(rèn)為有必要通過(guò)一項(xiàng)Meta分析對(duì)已有的研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)定量的綜合分析，從而為PD術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)防尤其是降低POPF的發(fā)生率提供更加科學(xué)的參考依據(jù)。

資料與方法

一、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn) ①原始資料為已公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)；②原始文獻(xiàn)為設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照研究(randomized controlled trials，RCTs)；③研究對(duì)象為因各種原因接受胰十二指腸切除術(shù)的病人；④干預(yù)措施為胰十二指腸切除術(shù)后采取胰胃吻合，對(duì)照組為胰十二指腸切除術(shù)后采取胰空腸吻合；⑤文獻(xiàn)語(yǔ)種限英文。

2.排除標(biāo)準(zhǔn) ①原始文獻(xiàn)內(nèi)容不是比較PD術(shù)后胰胃吻合和PD術(shù)后胰空腸吻合；②非開(kāi)腹手術(shù)如腹腔鏡、機(jī)器人；③非RCTs，如非隨機(jī)對(duì)照研究(non-randomization，NRCs)；④重復(fù)發(fā)表、信息量少、質(zhì)量差的文獻(xiàn)；⑤可能存在其他可影響預(yù)后的治療因素。

二、檢索策略

我們分別檢索了PubMed、Cochrane Library、Medline、Embase等數(shù)據(jù)庫(kù)，并將搜索最后時(shí)限定至2014年8月。關(guān)鍵詞：pancreaticoduodenectomy，Whipple’s operation，pancreatoduodenal resection，pancreatojejunostomy，pancreaticoenteric anastomosis。根據(jù)以上檢索所得文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次擴(kuò)大檢索以避免遺漏，從而提高符合條件文獻(xiàn)的檢出率。根據(jù)以上檢索所得文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行擴(kuò)大檢索以避免遺漏，從而提高符合條件文獻(xiàn)的檢出率。

三、質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取

1.質(zhì)量評(píng)價(jià) 研究質(zhì)量的評(píng)價(jià)(assessment of quality)是評(píng)估單個(gè)研究在設(shè)計(jì)、實(shí)施和分析過(guò)程中，防止或減少偏倚或系統(tǒng)誤差的情況。對(duì)入選研究使用Jadad評(píng)分法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

2.資料提取 按照事先制定好的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。閱讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)全文，以確定其是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。按預(yù)先設(shè)計(jì)的表格提取數(shù)據(jù)，提取資料包括：①一般資料：作者、期刊名稱、發(fā)表日期、題目等；②研究特征：國(guó)家、病例數(shù)、性別比、平均年齡、胰腺組織軟度、研究類型等；③結(jié)局指標(biāo)：圍手術(shù)期死亡率、術(shù)后并發(fā)癥、出血、腹腔積液、胰瘺、胃排空延遲、再次手術(shù)。

四、統(tǒng)計(jì)分析方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2.7統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。首先對(duì)多個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(tests for heterogeneity)，若多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性(P>0.10，I2<50%)，則使用固定效應(yīng)模型(fixed effect model)計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量。若多個(gè)同類研究具有異質(zhì)性(P<0.10，I2>50%)，則分析可能導(dǎo)致其發(fā)生的原因，然后對(duì)這些原因引起的異質(zhì)性采用亞組分析(subgroup analysis)。若經(jīng)過(guò)這些方法分析和處理后，仍然存在異質(zhì)性，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effect model)。二分類變量采用比值比(odds ratio，OR)為療效分析統(tǒng)計(jì)量；數(shù)值變量采用均數(shù)差(mean difference，MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)。各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。使用漏斗圖觀察Meta分析結(jié)果是否存在偏倚，如發(fā)表偏倚或者其他偏倚。對(duì)Meta分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析(sensitivity analysis)以觀察其是否穩(wěn)定和可靠。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢得到共937篇文獻(xiàn)，通過(guò)去除重復(fù)文獻(xiàn)、標(biāo)題以及摘要的閱讀，共有927篇文獻(xiàn)被初步排除。通過(guò)全文閱讀，2篇NRCs被排除，最終納入8篇文獻(xiàn)(表1)[9-16]。共1 211例病人，其中607例行胰胃吻合術(shù)，行胰空腸吻合術(shù)的有604例。所納入8項(xiàng)研究中，PG組與PJ組在病人的性別、年齡、男女比、胰組織軟度等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且均為RCTs，Jadad評(píng)分均達(dá)到4分(表2)。另外，所納入研究主要來(lái)自于歐美地區(qū)(2項(xiàng)來(lái)自西班牙，美國(guó)、法國(guó)、比利時(shí)、德國(guó)、意大利以及埃及各1項(xiàng))。

表1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

表2 納入研究的一般情況

注：PG：胰胃吻合術(shù)；PJ：胰空腸吻合術(shù)

表3 納入研究的手術(shù)技術(shù)及胰瘺定義

注：PG：胰胃吻合術(shù)；PJ：胰空腸吻合術(shù)；PD：胰十二指腸切除術(shù)；PPPD：保留幽門(mén)的胰十二指腸切除術(shù)；ISGPF：國(guó)際胰瘺研究小組

二、Meta分析結(jié)果

1.圍手術(shù)期死亡率比較 所有研究[9-16]均對(duì)圍手術(shù)期死亡率進(jìn)行了報(bào)道。根據(jù)Meta分析結(jié)果可認(rèn)為這些研究具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=1.76,P=0.88，I2=0%)，因此合并效應(yīng)量OR采用固定效應(yīng)模型，OR合并=0.89，95%CI為0.49～1.62，P=0.70，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。即PG組較PJ組而言，對(duì)改善圍手術(shù)期死亡率無(wú)明顯效果(圖1)。

圖1 圍手術(shù)期死亡率比較

2.并發(fā)癥發(fā)生率比較 共7項(xiàng)研究[9-15]對(duì)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率進(jìn)行了報(bào)道。根據(jù)Meta分析結(jié)果，我們可認(rèn)為所納入研究具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=7.87，P=0.25，I2=24%)，因此合并效應(yīng)量OR采用固定效應(yīng)模型，OR合并=0.93，95%CI為0.73～1.18，P=0.54，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。即采用PG術(shù)式對(duì)于改善PD術(shù)后并發(fā)癥而言并不優(yōu)于PJ(圖2)。

圖2 并發(fā)癥發(fā)生率比較

3.術(shù)后胰瘺 所有研究[9-16]均對(duì)術(shù)后胰瘺進(jìn)行了報(bào)道且所納入文獻(xiàn)具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=7.71，P=0.36，I2=9%)。故采用固定效應(yīng)模型，OR合并=0.62，95%CI為0.46～0.84，P=0.002。因此，根據(jù)Meta分析結(jié)果，我們認(rèn)為PG改善PD術(shù)后胰瘺的發(fā)生率方面是優(yōu)于PJ的，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖3)。

圖3 術(shù)后胰瘺比較

4.胃排空延遲 共7項(xiàng)研究[9-10,12-16]對(duì)胃排空延遲進(jìn)行了報(bào)道，但是所納入文獻(xiàn)異質(zhì)性較高(異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=13.81，P=0.03，I2=57%)，因此我們采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Meta分析結(jié)果顯示，OR合并=0.93，95%CI為0.73～1.18，P=0.54，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，認(rèn)為PG組相對(duì)于PJ而言，改善胃排空延遲方面效果不顯著(圖4)。

圖4 胃排空延遲比較

5.出血 7項(xiàng)研究[9,11-16]對(duì)出血進(jìn)行了報(bào)道且具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=2.05，P=0.92，I2=0%)。最終Meta分析結(jié)果顯示，OR合并=1.33，95%CI為0.88～1.99，P=0.18，結(jié)果不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。即PG在改善出血方面較PJ無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)(圖5)。

圖5 出血情況比較

6.腹腔積液 共有7項(xiàng)研究[9-11,13-16]對(duì)此進(jìn)行了報(bào)道。納入文獻(xiàn)具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=9.71，P=0.14，I2=38%)，故合并效應(yīng)量OR采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，OR合并=0.50，95%CI為0.34～0.74，P=0.000 5，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，我們可以認(rèn)為PD術(shù)中采用PG較采用PJ可明顯改善病人術(shù)后腹腔積液的發(fā)生率(圖6)。

圖6 腹腔積液比較

7.二次手術(shù) 僅有5項(xiàng)研究[9,11,13,15-16]對(duì)PD術(shù)后再次手術(shù)的情況進(jìn)行報(bào)道。所納入文獻(xiàn)不存在異質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=1.34，P=0.85，I2=0%)。最終Meta分析結(jié)果顯示，OR合并=0.96，95%CI為0.61～1.52，P=0.87，結(jié)果不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，PG組與PJ組在二次手術(shù)方面差異并不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖7)。

圖7 再次手術(shù)比較

三、敏感性分析

對(duì)以上各Meta分析結(jié)果做敏感性分析，各觀察指標(biāo)未發(fā)生明顯移轉(zhuǎn)且變化較小，可認(rèn)為Meta分析結(jié)果較為可靠。

討 論

自從1909年Kausch等成功完成了第一例胰十二指腸切除術(shù)以來(lái)，對(duì)于采用PG還是PJ進(jìn)行重建始終存在爭(zhēng)議。在理想的情況下，術(shù)者所采用的重建技術(shù)不僅能夠降低POPF發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也能減輕已發(fā)生POPF并維持胰腺正常的分泌功能[12]。直至目前，PJ依然是世界范圍內(nèi)最常用的重建術(shù)式[17]。而PG技術(shù)是在1946年由Kaugh等[18]首次使用的。近來(lái)，隨著越來(lái)越多的研究報(bào)道PG相對(duì)于PJ而言可更有效的降低POPF以及并發(fā)癥的發(fā)生率，PG也開(kāi)始受到手術(shù)醫(yī)生們的青睞。研究顯示，對(duì)于PD術(shù)后采用PG重建的患者，其POPF的發(fā)生率大約為3%～14.3%[19-22]。

共有8項(xiàng)RCTs對(duì)PD術(shù)后分別采用PG及PJ的效果進(jìn)行了比較，均被納入此次Meta分析。在POPF方面，有3項(xiàng)研究[13-15]認(rèn)為PG相對(duì)于PJ可有效降低POPF的發(fā)生率，其余研究則認(rèn)為兩者并不存在差異。因此，我們對(duì)其合并后進(jìn)行Meta分析，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR合并=0.62，95%CI為0.46～0.84，P=0.002)?？梢?jiàn)，PG在改善POPF方面還是存在一定效果?？赡茉蛟谟谝韵聨c(diǎn)[23]：首先，采用PG重建后，在缺乏膽汁以及腸激酶的情況下，僅靠胃酸是難以激活胰酶的，而后者是破壞吻合口的關(guān)鍵；其次，留置的胃管可以將大部分胰、腸分泌物引流；此外，在實(shí)施PG過(guò)程中，胰腺殘端一般與胃近端后壁吻合，使得吻合口遠(yuǎn)離主要的骨骼化血管從而降低了這些血管被腐蝕的風(fēng)險(xiǎn)。腹腔積液方面，結(jié)果同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR合并=0.50，95%CI為0.34～0.74，P=0.000 5)。原因可能在于PG改善了POPF，從而降低了腹腔積液的發(fā)生。根據(jù)我們的Meta分析結(jié)果，PG與PJ相比，在圍手術(shù)期死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率、胃排空延遲、出血、二次手術(shù)等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本次Meta分析共納入了8項(xiàng)研究，研究方法雖然均為RCTs，但仍有可能存在一定的實(shí)施偏倚、選擇偏倚以及測(cè)量偏倚。另外，由于各研究機(jī)構(gòu)的設(shè)備資源不一，且實(shí)施者的技術(shù)水平存在差異，從而造成了一些Meta分析結(jié)果如胃排空延遲、并發(fā)癥發(fā)生率、腹腔積液等存在一定的異質(zhì)性。另一方面，本次分析所納入的研究均來(lái)自歐美國(guó)家，故本次研究的臨床證據(jù)在亞洲地區(qū)病人臨床治療的推廣方面可能存在限制。

綜上，通過(guò)本次Meta分析，我們發(fā)現(xiàn)PD術(shù)后采用PG相對(duì)于采用PJ而言，其在圍手術(shù)期死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率、胃排空延遲、出血、二次手術(shù)等方面無(wú)明顯改善，但在降低POPF以及腹腔積液發(fā)生率方面具有一定效果。但是，由于納入研究較少，尚需要更多相關(guān)的高質(zhì)量臨床研究，尤其是RCTs，以進(jìn)一步對(duì)PG及PJ兩種術(shù)式進(jìn)行比較。

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