陳同生，張文君

（1．衡水市中醫(yī)院，河北 衡水053000；2．衡水市第三人民醫(yī)院，河北 衡水053000）

乙型肝炎肝硬化治療的最終目標是減少或延緩肝硬化失代償或／和肝癌的發(fā)生，改善生活質量，延長患者生存期。40%慢性乙型肝炎患者死于肝硬化相關并發(fā)癥或肝細胞癌，乙型肝炎肝硬化患者5年生存率為55%，失代償肝硬化患者5年生存率只有14%［1，2］。隨著核苷（酸）類似物的上市，通過有效地抗病毒治療能延緩或減少肝功能失代償和HCC的發(fā)生，延長生存期，改善患者生存質量。患者發(fā)展到肝硬化階段只能長期、終身應用核苷（酸）類似物，核苷（酸）類似物能有效抑制乙肝病毒復制，不良反應輕微，大多數患者都能耐受長療程治療。我們選擇低病毒載量乙型肝炎相關活動性肝硬化患者給予阿德福韋酯與拉米夫定治療，進行療效對比，現報告如下。

1 資料與方法

1．1 病例選擇 選擇2009年5月～2012年5月在我院門診及住院治療的乙型肝炎肝硬化患者32例為阿德福韋酯組，另39例患者為拉米夫定組，兩組患者性別、年齡、病情無統(tǒng)計學差異（P＞0．05）。入選標準：①年齡24～66歲，性別不限。②乙肝病毒基因（HBV DNA）＜1×105拷貝／ml（PCR熒光定量／real time方法），總膽紅素＜34．2μmmol／ml。③參加本研究期間不應用其他抗乙型肝炎病毒的治療。④CT顯示結節(jié)影像，或肝表面凹凸不平。⑤B超顯示肝硬化改變，即肝包膜增厚，邊緣變鈍，肝實質回聲彌漫不均。⑥組織學證實為肝硬化。排除標準：①疑似肝細胞癌。②血清肌酐＞1．5mg／ml（≥130μmol／l）。③合并抗－HCV、抗－HDV、抗－HIV陽性。④其他嚴重器質性疾病。⑤酗酒史及／或藥物濫用。⑥篩選前或研究中接受抗病毒治療及免疫抑制劑、免疫調節(jié)劑、細胞毒藥物治療。⑦計劃肝移植或接受肝移植者。⑧對核苷類及核苷類似物過敏者。⑨依從性差者。

1．2 治療方法 對肝功異常者給予一般保肝藥，肝硬化腹水患者給予螺內酯、呋塞米利尿，低蛋白血癥患者間斷補充人血白蛋白等綜合治療。同時治療組給予阿德福韋酯10mg，口服，1次／d；對照組給予拉米夫定100mg，口服，1次／d，待肝功能穩(wěn)定、腹水消失后只應用阿德福韋酯與拉米夫定治療，療程均為48周。

1．3 觀察項目 HBV DNA定量采用PCR熒光定量法（最低檢測限為500拷貝／ml），肝功能：Olympus 2700型全自動生化儀。肝纖維化指標：透明質酸（HA）用放射免疫法，試劑由上海海研生物醫(yī)學中心提供。多普勒彩色超聲影像儀為美國索尼公司生產的Fynergy型彩色雙功能多普勒，CT螺旋掃描機為GE64排。隨訪指標包括：每次隨訪進行HBV DNA定量檢測、不良反應詢問、藥物依從性檢查、血清生化學檢查。分別于治療前及治療后12、24、36、48周時檢測丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、血清白蛋白（ALB）、透明質酸（HA）、HBV DNA，對應用拉米夫定患者密切觀察乙肝病毒基因變異情況（YMDD變異），監(jiān)測兩藥潛在的腎毒性。

1．4 療效評估 療效指標為血清HBV DNA的變化情況，ALT及透明質酸的變化情況，HBV DNA的反彈率，YMDD變異情況和腎功能變化情況。

1．5 安全性評價 記錄研究期間臨床及實驗室發(fā)生的不良反應。

1．6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17．0統(tǒng)計軟件進行分析，以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2．1 HBV DNA的變化 治療組HBV DNA于治療4周時陰轉5例，8周時陰轉7例，12周時陰轉10例，24周時陰轉25例，36周時5例出現陰轉陽，1×103拷貝／ml＜HBV DNA＜1×104拷貝／ml，至48周時此5例檢測均為陰性，考慮為病毒波動或檢驗誤差，48周共陰轉23例（71．9%），其他9例 HBV DNA下降＞1×102拷貝／ml。拉米夫定組于治療4周時陰轉10例，8周時陰轉13例，12周時陰轉16例，24周時陰轉16例，36周時陰轉18例，48周時陰轉19例（73．1%）；YMDD變異于36、48周分別發(fā)生1例和2例。發(fā)生變異時HBV DNA低于或接近治療前水平，48周時3例出現YMDD變異，變異率為11．5%。

2．2 ALT的變化 阿德福韋酯組治療12周時ALT平均值為（39．12±16．52）U／L，拉米夫定組為（38．46±17．62）U／L，兩組相比，差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0．05）。阿德福韋酯組治療48周時ALT復常率為68．8%（22／32例），拉米夫定組為69．2%（18／26例），兩組相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。

2．3 治療前后兩組生化指標變化情況，見表1。

2．4 不良反應 兩組腎功能及肌酐清除率治療前后無明顯變化，患者均能耐受兩藥治療。拉米夫定組治療48周時出現3例肝功能失代償，均給予對癥治療。兩組患者生活質量明顯改善。

表1 治療前后主要生化指標變化情況比較（±s）Table 1 Comparison of biochemical indexes

表1 治療前后主要生化指標變化情況比較（±s）Table 1 Comparison of biochemical indexes

注：與治療前相比，①P＜0．01；兩組治療后相比P＞0．01

分組 治療前ALT（U／L） ALB（g／L） ALT（U／L）治療后ALT（U／L） ALB（g／L） ALT（U／L）阿德福韋組 139．57±68．4 26．35±8．91 524．57±107．48 34．56±18．34① 30．48±3．95 323．52±105．41①拉米夫定組 102．4±46．8 28．5±8．12 543．26±110．23 33．36±18．46① 32．13±3．96 336．69±110．52①

2．5 阿德福韋酯與拉米夫定治療乙型肝炎肝硬化48周，患者生化指標明顯改善，病毒載量明顯下降，肝纖維化指標下降。合并腹水患者腹部超聲檢查腹水均消失，阿德福韋酯組1例因腹瀉再次出現腹水，拉米夫定組1例出現消化道出血。

3 討論

中國慢性乙型肝炎防治指南推薦病毒活躍復制的乙型肝炎肝硬化患者應用核苷類似物抗病毒治療，可延緩或減少肝功能失代償和肝癌的發(fā)生。持續(xù)病毒活躍復制導致的肝內炎癥反應在肝硬化進展及肝癌的發(fā)生方面起著重要作用［3］。因此，抑制病毒復制能減少慢性乙型肝炎患者發(fā)生長期并發(fā)癥的風險及改善預后。抗病毒治療能延緩病情進展，Zhang等［4］Meta分析顯示，乙型肝炎肝硬化患者核苷類似物抗病毒治療組肝硬化長期并發(fā)癥的發(fā)生率顯著低于未抗病毒治療的對照組。

乙型肝炎肝硬化應用核苷（酸）類似物抗病毒治療1年時部分慢性乙型肝炎患者的肝纖維化可好轉，部分肝纖維化的進展可延緩。有研究顯示，拉米夫定可逆轉部分患者的肝纖維化；而阿德福韋對HBeAg陽性患者的肝纖維化好轉有促進作用；對HBeAg陰性患者長期使用阿德福韋，隨診療時間的延長，Ishak評分至少下降1分患者的比例越來越高［5～7］。乙肝抗病毒治療是長期和無限期的，并要求患者具有良好的依從性，臨床醫(yī)師應考慮患者的具體病情、既往用藥史、經濟狀況和不同地區(qū)經濟發(fā)展水平，充分與患者溝通，合理選擇抗病毒治療藥物，規(guī)范治療，并在治療過程中及時監(jiān)測，一旦發(fā)生原發(fā)無應答、部分應答或耐藥突變，應及時調整治療方案?；颊叩慕洕摀腔颊咭缽男缘闹饕绊懸蛩?，我們選擇價格便宜的阿德福韋酯、拉米夫定治療乙肝肝硬化低病毒載量患者，雖然阿德福韋酯抗乙肝病毒能力較拉米夫定弱，但在低病毒載量患者應用中HBV DNA的陰轉率、ALT的復常率兩者無統(tǒng)計學差異（P＞0．05）。鑒于長期的治療，恩替卡韋和阿德福韋優(yōu)于拉米夫定，這是因為拉米夫定的耐藥率較高，一些肝硬化患者不能耐受YMDD變異株，一旦出現YMDD變異，肝病就可能迅速惡化，并有可能因此而引起臨床失代償。

本研究發(fā)現，阿德福韋酯、拉米夫定（10mg／d）可改善HBeAg陽性和陰性乙型肝炎肝硬化患者HBV DNA轉陰率、ALT復常率及降低肝纖維化指標，并且阿德福韋酯耐藥變異率為零，拉米夫定變異率為11．5%，其變異率低于《慢性乙型肝炎防治指南》報道的1年14%的變異率［8，9］，考慮與我們選擇低病毒載量病例有關。阿德福韋酯組48周時的HBV DNA陰轉率、ALT復常率與拉米夫定組相似（P＞0．05）。但拉米夫定組治療48周時YMDD變異率為11．5%，而阿德福韋酯組無一例發(fā)生病毒學突破。肝硬化患者肝細胞較少，如果發(fā)生病毒基因變異，肝細胞再受損傷，肝功能進一步減退，嚴重影響患者生活質量。拉米夫定長期治療可有效抑制HBV復制，延緩疾病進展，但療效受到病毒耐藥變異的影響。阿德福韋酯長期治療可持續(xù)抑制HBV復制，逐步改善肝臟組織學，安全性良好，是慢性乙肝長期治療的優(yōu)先選擇。對于乙型肝炎肝硬化低病毒載量患者，應用阿德福韋酯優(yōu)于拉米夫定。由于本研究樣本量偏小，用藥時間不是足夠長。而藥物副反應未充分暴露，同時還沒有證實與組織學有很好的相關性，因此有待于進一步擴大樣本量，延長療程，并對用藥前及用藥中肝臟組織學變化情況進行觀察。

4 結論

阿德福韋酯與拉米夫定治療低病毒載量乙型肝炎肝硬化患者均取得較好的病毒學及生化學應答，不良反應輕微，阿德福韋組治療患者無病毒變異發(fā)生。

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