吳 晉，陳益君，黃長順

術(shù)后認(rèn)知功能障礙 (postoperative cognitive dysfunction，POCD)是術(shù)后常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，表現(xiàn)為手術(shù)麻醉后數(shù)天至數(shù)周出現(xiàn)記憶力、注意力、社會適應(yīng)能力下降，語言理解力受損，甚至還能發(fā)展為永久性的認(rèn)知障礙 (如阿爾茨海默病或癡呆)［1－2］。研究發(fā)現(xiàn)，高齡和心臟手術(shù)尤其是體外循環(huán) (cardiopulmonary bypass，CPB)心臟手術(shù)是POCD的危險因素，CPB可引起炎性因子的釋放，導(dǎo)致POCD，甚至也可能是阿爾茨海默病的誘因之一［3－4］。川芎嗪功擅活血行氣、祛風(fēng)止痛，可通過多種途徑保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，抑制內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，抑制炎性反應(yīng)［5－6］。川芎嗪能否減輕CPB心臟手術(shù)后認(rèn)知功能障礙，目前仍不清楚。本研究旨在探討川芎嗪對老年患者CPB心臟手術(shù)炎性反應(yīng)及術(shù)后認(rèn)知功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年3月—2013年4月在寧波第一醫(yī)院擇期行單瓣膜 (左房室瓣或主動脈瓣)置換術(shù)的風(fēng)濕性心臟瓣膜病患者40例，其中男17例，女23例;年齡60～82歲，平均 (69.0±6.1)歲;心功能Ⅱ～Ⅲ級;美國麻醉醫(yī)師協(xié)會 (ASA)分級Ⅱ～Ⅲ級。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并冠心病、心肌梗死者;(2)瓣膜病再次行瓣膜置換術(shù)者;(3)患有免疫系統(tǒng)疾病者;(4)患有血液系統(tǒng)疾病者;(5)肝腎功能嚴(yán)重不全者;(6)術(shù)前使用糖皮質(zhì)激素者;(7)術(shù)前簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評分＜23分及術(shù)前有認(rèn)知功能下降者;(8)長期服用鎮(zhèn)靜藥、抗抑郁藥、酗酒者。采用隨機(jī)雙盲法將入選患者分為川芎嗪組 (20例)和對照組 (20例)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，將研究內(nèi)容告知患者或其親屬并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 麻醉及CPB方法 術(shù)前常規(guī)監(jiān)測心電圖、心率、血氧飽和度、鼻咽部體溫，局麻下左橈動脈穿刺置管監(jiān)測有創(chuàng)血壓及連續(xù)心排量 (CCO)，右頸內(nèi)靜脈穿刺置管監(jiān)測中心靜脈壓 (CVP)，術(shù)中監(jiān)測腦電雙頻指數(shù)(BIS)，維持BIS為40～60。兩組患者全身麻醉誘導(dǎo)均采用靜脈注射咪達(dá)唑侖、依托咪酯、舒芬太尼和羅庫溴銨，麻醉維持均采用間斷靜脈追加舒芬太尼、羅庫溴銨及復(fù)合吸入麻醉，正中切口開胸，肝素3 mg/kg抗凝，保持激活全血凝固時間 (ACT)＞480 s?；颊呔谥械蜏谻PB下實施心內(nèi)直視術(shù)，使用Joster人工心肺機(jī)和膜肺，選用復(fù)方乳酸鈉林格氏液、羥乙基淀粉作為基礎(chǔ)預(yù)充液，同時加入適量肝素、甲潑尼龍琥珀酸鈉 (甲強(qiáng)龍)、20%甘露醇及5%碳酸氫鈉。術(shù)中采用中低溫，流量 ＞50 ml·kg－1·min－1，血細(xì)胞比容 (HCT)約25%。阻斷升主動脈后，采用灌注4∶1氧合冷血停跳液進(jìn)行心肌保護(hù)。心內(nèi)操作基本結(jié)束時及時復(fù)溫，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整血氣及電解質(zhì)等各項指標(biāo)，為心臟復(fù)蘇創(chuàng)造有利條件。CPB停機(jī)后常規(guī)給予魚精蛋白中和肝素，復(fù)查HCT、動脈血氣分析、電解質(zhì)、ACT，檢查血流動力學(xué)指標(biāo)、尿量，及時補(bǔ)充碳酸氫鈉、電解質(zhì)、魚精蛋白、紅細(xì)胞、血漿，必要時補(bǔ)充冷沉淀、血小板，糾正凝血功能障礙，并繼續(xù)保溫。兩組患者麻醉方法、CPB方法和手術(shù)步驟相同。

1.2.2 給藥方法 川芎嗪組于麻醉誘導(dǎo)前頸內(nèi)靜脈開放后靜脈滴注川芎嗪 (0.12 g/支，哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)有限公司產(chǎn))3 mg/kg，20 min內(nèi)滴完，CPB預(yù)充液中也加入川芎嗪3 mg/kg;對照組給予等容量的0.9%氯化鈉溶液。

1.2.3 標(biāo)本采集與測定 于CPB前 (T1)、CPB結(jié)束時 (T2)、CPB心臟手術(shù)后2 h(T3)、CPB心臟手術(shù)后24 h(T4)、CPB心臟手術(shù)后72 h(T5)5個時間點分別采集肘靜脈血3 ml置于促凝管中，離心后留取血清測超敏C反應(yīng)蛋白 (hs－CRP)、白介素 (IL) －6、IL－10水平。采用Olympus AU2700全自動生化儀及免疫比濁法 (試劑盒購自北京利德曼生化股份有限公司)檢測hs－CRP;采用ELISA法 (試劑盒購自美國RB公司)檢測IL－6、IL－10。為排除血液稀釋的影響，需對上述檢測指標(biāo)的數(shù)值進(jìn)行矯正，矯正值=實測值×轉(zhuǎn)流前HCT值/實際HCT值。固定由1名不知分組情況的醫(yī)生用MMSE評估患者CPB心臟手術(shù)前1 d(t1)、CPB心臟手術(shù)后1 d(t2)和CPB心臟手術(shù)后3 d(t3)的認(rèn)知功能狀態(tài)，MMSE分值＜23分即認(rèn)為患有POCD。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量資料以 ()表示，采用t檢驗和雙因素重復(fù)測量方差分析;計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 川芎嗪組和對照組患者手術(shù)順利，安全度過圍術(shù)期，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。兩組患者的性別構(gòu)成、年齡、體質(zhì)量、ASA分級、手術(shù)類別、升主動脈阻斷時間、CPB時間、住院時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05，見表1)。

2.2 兩組患者炎性因子比較 兩組患者h(yuǎn)s－CRP、IL－6、IL－10在不同時間點比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。與T1比較，兩組患者h(yuǎn)s－CRP、IL－6、IL－10在T2、T3、T4、T5時間點均升高 (P＜0.05)。兩組比較，川芎嗪組患者h(yuǎn)s－CRP、IL－6在T2、T3、T4、T5時間點低于對照組 (P＜0.05);川芎嗪組患者IL－10在T2、T3時間點高于對照組 (P＜0.05);而兩組IL－10在T4、T5時間點比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05，見表2)。

2.3 兩組患者M(jìn)MSE評分及POCD比較 兩組患者M(jìn)MSE評分在不同時間點比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)。組內(nèi)比較，兩組患者t2、t3時間點MMSE評分均低于t1，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05);且t2、t3時間點均出現(xiàn)了認(rèn)知功能下降。組間比較，川芎嗪組患者t2、t3時間點MMSE評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);川芎嗪組t2、t3時間點POCD的發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，見表3)。

表1 兩組患者一般臨床資料比較Table 1 Comparison of general clinical data between the two groups

表2 兩組患者各時間點炎性因子比較 ()Table 2 Comparison of inflammatory factors at each time point between the two groups

表2 兩組患者各時間點炎性因子比較 ()Table 2 Comparison of inflammatory factors at each time point between the two groups

注:hs－CRP=超敏C反應(yīng)蛋白，IL－6=白介素6，IL－10=白介素10，T1=CPB前，T2=CPB結(jié)束時，T3=CPB心臟手術(shù)后2 h，T4=CPB心臟手術(shù)后24 h，T5=CPB心臟手術(shù)后72 h;與T1比較，*P＜0.01;與川芎嗪組比較，△P＜0.05

表3 兩組患者M(jìn)MSE評分及POCD比較Table 3 Comparison of MMSE score and POCD between the two groups

3 討論

國外有研究對比了老年患者CPB下冠狀動脈旁路移植術(shù)和全麻全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后POCD的發(fā)生率，前者術(shù)后7 d POCD的發(fā)生率 (43.0%)遠(yuǎn)高于后者(17.0%)［7］。Gao 等［4］研 究 也發(fā)現(xiàn)，在 心 臟 手 術(shù) 后POCD發(fā)生率可高達(dá)40.0%，CPB引起炎性因子 (IL－6、IL－10、TNF－α)的釋放，會導(dǎo)致POCD的形成，甚至可能進(jìn)一步誘發(fā)阿爾茨海默病。除了上述炎性因子外，Gunstad等［8］還發(fā)現(xiàn)hs－CRP能顯著影響人的認(rèn)知功能。CPB引起的多個非生理因素的影響，如血液與CPB管道等異物的直接接觸、心肺等多臟器的缺血再灌注損傷、手術(shù)創(chuàng)傷和臟器的低灌注等都可導(dǎo)致補(bǔ)體活化、中性粒細(xì)胞激活和大量炎性遞質(zhì)釋放，引起廣泛的血管內(nèi)皮細(xì)胞激活或損傷［9－11］。炎性反應(yīng)誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞彌漫性激活，在細(xì)胞表面過量表達(dá)細(xì)胞間黏附分子 (P－選擇素、血管細(xì)胞黏附分子、細(xì)胞間黏附分子)，引起中性多核細(xì)胞和血管壁的黏附［12］，并再次激活內(nèi)皮細(xì)胞使其發(fā)生功能及結(jié)構(gòu)的改變。內(nèi)皮細(xì)胞通過多種途徑參與凝血反應(yīng)［13］，并且吸引白細(xì)胞黏附而參與炎性反應(yīng)［14－15］。另外，CPB中血小板被激活，借助細(xì)胞膜表面的腫瘤壞死因子受體CD40L或P－選擇素黏附于血管內(nèi)皮表面，并通過活化凝血因子和抑制纖維溶解酶、活化的血小板釋放IL－8和血小板第4因子來激活中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，從而加劇炎性反應(yīng)［16］。

近來許多報道表明，川芎嗪可通過多種途徑保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，是目前研究的熱點［17－18］。川芎嗪能抑制正常體外培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)皮素 (ET)，通過使ET和NO動態(tài)平衡狀態(tài)得到改善來減輕病變血管的收縮和痙攣，改善缺血癥狀［5］。有研究表明，川芎嗪可能通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)來抑制炎性反應(yīng)［6］。另有學(xué)者采用電子自旋共振自旋捕集技術(shù)觀察川芎嗪對多形核白細(xì)胞趨化性和呼吸爆發(fā)產(chǎn)生的氧自由基的影響，證實川芎嗪能清除氧自由基，抑制局灶性缺血區(qū)多形核白細(xì)胞的趨化、聚集、吸附［19］。本研究結(jié)果表明，兩組患者T2、T3、T4、T5時間點hs－CRP、IL－6、IL－10相比T1時間點升高，證實了CPB能引起全身性炎性反應(yīng);川芎嗪組在T2、T3、T4、T5時間點促炎細(xì)胞因子hs－CRP、IL－6低于對照組;在T2、T3時間點抗炎細(xì)胞因子IL－10高于對照組，在T4、T5時間點兩組無明顯差異，提示川芎嗪能夠抑制老年患者CPB心臟手術(shù)后的炎性反應(yīng)，促進(jìn)術(shù)后認(rèn)知功能的恢復(fù)。本次研究還發(fā)現(xiàn)，兩組患者術(shù)后MMSE評分均出現(xiàn)了下降，且均有不同程度的POCD發(fā)生，說明CPB心臟手術(shù)可能會對患者術(shù)后認(rèn)知功能造成一定影響。川芎嗪組在CPB心臟手術(shù)后1 d、CPB心臟手術(shù)后3 d的MMSE評分高于對照組，提示川芎嗪組CPB心臟手術(shù)后認(rèn)知功能下降程度較對照組輕，在CPB心臟手術(shù)后3 d認(rèn)知功能的恢復(fù)程度高于對照組;川芎嗪組在CPB心臟術(shù)后1 d、3 d POCD的發(fā)生率分別為25%、15%，對照組分別為40%、35%，但是兩組間差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與術(shù)中監(jiān)測BIS避免了麻醉過深從而降低了術(shù)后POCD的發(fā)生率有關(guān)，也可能是臨床條件所限、樣本量不足所致。

綜上所述，川芎嗪能減輕老年患者CPB心臟手術(shù)后的炎性反應(yīng)和認(rèn)知功能障礙程度，促進(jìn)其術(shù)后認(rèn)知功能的恢復(fù)，這可能與其抑制了炎性反應(yīng)、減輕了腦損傷有關(guān)。但本研究尚未探討川芎嗪抑制CPB術(shù)后炎性反應(yīng)的機(jī)制以及其最佳使用劑量、給藥時間和給藥方法，因此還有待進(jìn)一步研究。

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