張彥杰 張 慧 王卿峰 韓 東 祝啟海

1.焦作市第二人民醫(yī)院神經(jīng)外科，河南焦作 454001；2.焦作市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南焦作 454001

無功能性垂體瘤術(shù)后垂體功能的變化及激素替代治療

張彥杰1張 慧2王卿峰1韓 東1祝啟海1

1.焦作市第二人民醫(yī)院神經(jīng)外科，河南焦作 454001；2.焦作市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南焦作 454001

目的探討無功能垂體瘤術(shù)后垂體功能變化及替代治療后下丘腦-垂體-靶腺軸功能的重建規(guī)律。方法回顧性分析2004年1月—2011年12月期間36例無功能垂體瘤患者的臨床資料，將受試者分為3組：A組：垂體瘤完全切除；B組：垂體瘤大部分或部分切除；C組：垂體瘤大部或部分切除并行垂體放療。放療在垂體瘤術(shù)后1個(gè)月開始。根據(jù)術(shù)后垂體功能進(jìn)行激素替代治療，采用激發(fā)試驗(yàn)評(píng)估垂體功能，包括胰島素誘發(fā)的低血糖試驗(yàn)，TSH刺激試驗(yàn)和GnRH興奮試驗(yàn)。所有患者分別在術(shù)前、術(shù)后3 d、3個(gè)月、半年及1年進(jìn)行隨訪，以后每年隨訪1次。結(jié)果患者于術(shù)后1年垂體前葉功能完成了重建。術(shù)前GH低下的比例明顯高于F、TSH、LH、FSH低下的比例（66.7%VS 22.2%、11.1%、25.0%、30.6%），隨訪終點(diǎn)時(shí)仍顯示GH低下的患病率最高（36.1%）。術(shù)后F低下的比例低于TSH、LH、FSH低下的患病率（19.4%VS 22.2%、30.6%、30.6%、30.6%）。隨訪結(jié)束時(shí)A組患者沒有出現(xiàn)垂體前葉功能減退；B組間斷出現(xiàn)新的垂體功能的損傷；C組于隨訪結(jié)束時(shí)垂體功能減退的發(fā)生率最高。結(jié)論術(shù)后進(jìn)行垂體放療的無功能垂體瘤患者需要長(zhǎng)期進(jìn)行內(nèi)分泌功能的評(píng)估；而腫瘤完全切除且術(shù)后1年沒有發(fā)生垂體功能減退，則不必長(zhǎng)期進(jìn)行內(nèi)分泌隨訪。

無功能垂體瘤；垂體前葉功能；手術(shù)；放療；長(zhǎng)期隨訪

無功能垂體瘤患者主要的臨床表現(xiàn)是視力改變和視野受損，事實(shí)上幾乎所有的患者均伴隨有不同程度的內(nèi)分泌功能紊亂。既往有研究報(bào)道無功能垂體瘤患者術(shù)后可出現(xiàn)視力改變、短期垂體前葉功能變化[1]。從發(fā)現(xiàn)垂體腫瘤、手術(shù)切除及術(shù)后內(nèi)分泌功能的變化，這些因素?zé)o一不影響到患者的生活質(zhì)量。長(zhǎng)期隨訪無功能垂體瘤患者術(shù)后垂體前葉功能的變化非常重要，為探討無功能垂體瘤術(shù)后垂體功能變化及替代治療后下丘腦-垂體-靶腺軸功能的重建規(guī)律。該研究回顧性分析2004年1月—2011年12月期間36例無功能垂體瘤患者的臨床資料，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析在該科住院并行手術(shù)治療的無功能垂體瘤患者36例，其中男性19例，女性17例，平均年齡（51±19）歲，所有受試者分別于術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月、1年入院進(jìn)行評(píng)估，以后每年住院評(píng)估 1次，平均隨訪時(shí)間（3.5±1.9）年?；颊呷朐呵暗陌Y狀包括：視野缺損27例，頭痛6例，意外瘤 3例。其中經(jīng)蝶手術(shù) 26例，經(jīng)顱手術(shù)10例。腫瘤完全切除20例，大部切除10例，部分切術(shù)6例。8例術(shù)后進(jìn)行鞍區(qū)放療，其中大部切除術(shù)6例，部分切除2例。予以直線加速治療，總劑量50 Gy，2 Gy/d，每周5 d。放療于術(shù)后1個(gè)月開始。根據(jù)手術(shù)切除范圍及術(shù)后治療方式，將人群分為3組：A組：垂體瘤完全切除（20例），其中男11例（55%），平均年齡（50±20）歲；B組：垂體瘤大部分或部分切除（8例），其中男4例（50%），平均年齡（52±19）歲；C組：腫瘤大部切除或者部分切除并行術(shù)后垂體放療（8例），其中男4例（55%），平均年齡（50±18）歲。3組人群腫瘤體積大小分別為：（20±7.6）、（33±8.9）和（35±9.5）mm，3組之間的腫瘤大小差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

1.2 研究方法

A、B、C 3組的所有患者分別在術(shù)前、術(shù)后3 d、3個(gè)月、半年及1年進(jìn)行垂體前葉功能評(píng)估，以后每年評(píng)估1次，同時(shí)C組于術(shù)后1個(gè)月開始放療。低血糖興奮試驗(yàn)評(píng)估GH、皮質(zhì)醇的儲(chǔ)備功能；GnRH興奮試驗(yàn)評(píng)估LH和FSH的儲(chǔ)備功能；由于第4代TSH測(cè)定方法的出現(xiàn)，已經(jīng)能夠鑒別中樞性甲狀腺功能減退，因此沒有進(jìn)行TRH興奮試驗(yàn)。垂體腎上腺軸的評(píng)估以皮質(zhì)醇代替了ACTH。血清GH、皮質(zhì)醇、TSH、LH、FSH及PRL采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定。高泌素血癥是由于病變累及垂體柄，促使泌乳素抑制因子（PIF）釋放增加。垂體功能低下是指激素基礎(chǔ)值很低或者在激發(fā)試驗(yàn)中反應(yīng)低下；垂體功能重建是指基礎(chǔ)激素水平恢復(fù)正常，或者激發(fā)試驗(yàn)出現(xiàn)正常反應(yīng)。術(shù)后出現(xiàn)腎上腺或者甲狀腺功能低下的，分別予以糖皮質(zhì)激素或者甲狀腺激素替代，并在試驗(yàn)前停藥。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 低血糖興奮試驗(yàn) 空腹?fàn)顟B(tài)下進(jìn)行，抽取0分鐘靜脈血后，予以生物合成人胰島素注射液 R(商品名：諾和靈R，生產(chǎn)廠家：Novo Nordisk A/S，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20100041)0.1～0.15 IU/kg iv（胰島素0.1～0.15 u/kg iv，）然后分別于注射后30 min、60 min、90 min、120 min抽血化驗(yàn)皮質(zhì)醇、生長(zhǎng)激素，病人多在注射后15～45

min發(fā)生低血糖，對(duì)癥狀嚴(yán)重者在取血后靜脈注射50%葡萄糖注射液40 mL，提前終止試驗(yàn)。

1.3.2 GnRH興奮實(shí)驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)于空腹?fàn)顟B(tài)下進(jìn)行，實(shí)驗(yàn)前抽取靜脈血，予以戈那瑞林（商品名：戈那瑞林，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960063）10 μg溶于2 mL生理鹽水中，靜脈注射后，15 min、30 min、45 min、60 min、90 min分別抽血化驗(yàn)LH、FSH。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，計(jì)數(shù)資料采用百分比（率）表示，3組之間連續(xù)性變量采用單因素方差分析，率的比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后病變部位的隨訪結(jié)果

A組沒有出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，B組出現(xiàn)3（37%）例復(fù)發(fā)，2例進(jìn)行二次手術(shù)。C組有2（25%）例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，沒有進(jìn)行二次手術(shù)。

2.2 術(shù)前及隨訪結(jié)束時(shí)垂體功能評(píng)估情況

術(shù)前及隨訪結(jié)束后時(shí)分別進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)評(píng)估垂體-甲狀腺軸、腎上腺軸、性腺軸和生長(zhǎng)激素的儲(chǔ)備功能，結(jié)果表明術(shù)前3組之間的GH、F、TSH、LH、FSH、PRL異常的發(fā)生率進(jìn)行χ2檢驗(yàn)后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）,隨訪終點(diǎn)各組之間上述各指標(biāo)仍差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。但是A組的患者隨訪結(jié)束時(shí)垂體功能基本完全恢復(fù)正常水平，C組隨訪結(jié)束時(shí)垂體前葉功能減退的比例明顯高于A組合B組，和術(shù)前相比，C組隨訪結(jié)束時(shí)垂體-腎上腺軸、垂體-甲狀腺軸、垂體-性腺軸和生長(zhǎng)激素發(fā)生功能減退的比例明顯升高。見表1。

2.3 各組激素替代治療情況

C組激素替代治療的發(fā)生率最高，A組隨訪結(jié)束時(shí)基本無需替代治療，B組激素替代治療的比例小于C組，但是＞A組，3組之間進(jìn)行χ2檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 垂體功能重建的情況

A組于術(shù)后1年完成了垂體功能重建。A組術(shù)后1年沒有出現(xiàn)新發(fā)的垂體前葉功能減退；B組部分患者由于垂體瘤生長(zhǎng)，間斷出現(xiàn)新的垂體功能損傷；C組不論有無腫瘤生長(zhǎng)，隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，垂體前葉功能減退的比例越來越高。

表1 3組之間及總體人群術(shù)前和術(shù)后激素異常的情況[n（%）]

表2 隨訪結(jié)束時(shí)三組之間激素替代治療的情況[n（%）]

3 討論

垂體腺瘤是一種常見的臨床腫瘤，在正常人群隨機(jī)MRI檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤的幾率為10%～38.5%（平均22.5%）[2]，生長(zhǎng)激素分泌功能受損的比例都遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其它垂體前葉激素，該研究結(jié)果顯示術(shù)前GH低下的比例明顯高于F、TSH、LH、FSH低下的比例（66.7%VS 22.2%、11.1%、25.0%、30.6%），隨訪終點(diǎn)時(shí)仍顯示GH低下的患病率最高（36.1%），這和蔣[3]報(bào)道的研究結(jié)果相一致。該研究結(jié)果表明術(shù)后F低下的比例低于低TSH、LH、FSH的發(fā)生率（19.4%VS 22.2%、30.6%、30.6%、30.6%），提示垂體-腎上腺軸(HPA)功能重建的比例要高于其它軸系，這和Tominaga的研究結(jié)果相一致[4]。該研究HPA軸功能重建的發(fā)生率比較高的原因可能和本試驗(yàn)方法有一定的相關(guān)性，因?yàn)橐葝u素誘發(fā)的低血糖刺激試驗(yàn)不需要通過下丘腦，而是直接刺激垂體分泌ACTH[5]，這可能在一定程度上提高了試驗(yàn)的靈敏性，C組在隨訪結(jié)束時(shí)發(fā)生垂體前葉功能減退的比例最高，GH、F、TSH、LH、FSH低下的比例分別為：100%、67.5%、62.5%、100%和100%，而且遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于術(shù)前這些激素低下的比例，考慮術(shù)后垂體功能低下比例升高的原因和垂體放療相關(guān)，因?yàn)榉暖熎鹦У臅r(shí)間較晚，作用緩慢，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，發(fā)生垂體前葉功能減退的比例越高，放療后10年幾乎所有的患者都會(huì)出現(xiàn)垂體前葉功能減退癥，這與既往的研究結(jié)果相一致[6-7]。

該研究有以下幾點(diǎn)發(fā)現(xiàn)：①垂體功能重建大約需要1年的時(shí)間，如果1年后垂體功能仍未恢復(fù)，可能患者發(fā)生了永久性垂體功能減退。重建的時(shí)間一般在術(shù)后3個(gè)月～1年之間，如果沒有出現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)，那么1年后基本不用繼續(xù)隨訪并評(píng)估垂體功能；②是否進(jìn)行周期性內(nèi)分泌的隨訪和評(píng)估取決于治療方式。A組由于腫瘤完整切除，隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，垂體前葉功能基本完全恢復(fù)重建。B組合C組的腫瘤體積無明顯差別，但是術(shù)后垂體功能的恢復(fù)結(jié)局差異明顯，原因在于C組術(shù)后進(jìn)行了垂體放療，發(fā)生垂體前葉功能減退的比例明顯升高；③垂體瘤手術(shù)未完全切除接受放療時(shí)，即使腫瘤沒有復(fù)發(fā)，數(shù)年后仍有多數(shù)出現(xiàn)垂體前葉功能減退。術(shù)后放療有助于預(yù)防垂體腫瘤的復(fù)發(fā)，很多專家推薦此療法，但是不可避免的帶來了垂體前葉功能減退。因此術(shù)后接受垂體放療的患者，需要長(zhǎng)期隨訪并評(píng)估垂體功能。有研究者認(rèn)為，術(shù)后放療不僅可以影響到垂體的分泌功能，還有可能損傷下丘腦的功能，造成垂體促激素的分泌功能受損[8-9]。

目前對(duì)于垂體前葉功能減退替代治療的藥物主要是氫化可

的松（沒有條件時(shí)可以選用強(qiáng)的松）和左旋甲狀腺素，盡管生長(zhǎng)激素分泌功能受損的發(fā)生率比較高，但是由于市場(chǎng)上生長(zhǎng)激素價(jià)格昂貴，因此生長(zhǎng)激素替代治療的人群并不多。但是隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的逐漸深入及經(jīng)濟(jì)水平的提高，目前會(huì)有更多的患者接受生長(zhǎng)激素替代治療，還需要更多此方面的臨床試驗(yàn)，尋找合適的替代劑量。

綜上所述，該研究表明術(shù)后接受垂體放療的，建議進(jìn)行長(zhǎng)期內(nèi)分泌功能的隨訪，腫瘤完全切除的患者如果術(shù)后1年沒有出現(xiàn)垂體前葉功能減退，則不必繼續(xù)進(jìn)行內(nèi)分泌隨訪。

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R4

A

1674-0742（2014）08（a）－0036-03

2014-05-04）

張彥杰（1979-），男，河南焦作人，本科，主治醫(yī)師，主要從事頭顱腫瘤和頭顱外傷。