劉柳成

湖南省邵陽(yáng)醫(yī)專附屬醫(yī)院藥劑科，湖南邵陽(yáng)422000

慢性腎病高血壓患者合用硝苯地平與貝那普利的藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)觀察

劉柳成

湖南省邵陽(yáng)醫(yī)專附屬醫(yī)院藥劑科，湖南邵陽(yáng)422000

目的分析與探討慢性腎病高血壓患者合用硝苯地平與貝那普利的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)情況。方法選取我院2010年12月—2012年12月期間收治的慢性腎病高血壓患者共100例，隨機(jī)分成合用組及單用組，單用組單獨(dú)服用硝苯地平，合用組使用硝苯地平與貝那普利，對(duì)兩組患者藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、降壓效果、不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行觀察。結(jié)果2組患者均在服用藥物6 h內(nèi)達(dá)到硝苯地平血藥濃度峰值，主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)tmax、t1/2、AUC、Cmax比較無(wú)顯著性差異，P＞0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。和治療前比較，兩組患者的收縮壓、舒張壓均有所下降，但合用組下降更加顯著，較單用組有顯著性差異，P＜0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論合用貝那普利對(duì)硝苯地平藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)明顯影響，合用的降壓效果更加明顯，未發(fā)現(xiàn)合用增加不良反應(yīng)發(fā)生，值得臨床推廣。

慢性腎病高血壓；硝苯地平；貝那普利；藥代動(dòng)力學(xué)；藥效學(xué)

慢性腎病患者常表現(xiàn)為高血壓與蛋白尿，由于上述兩種臨床征象均為導(dǎo)致患者發(fā)生腎小球硬化與腎功能減退的誘因，因此對(duì)于此類(lèi)患者，良好地控制血壓、降低蛋白尿的發(fā)生率是延緩患者病情進(jìn)展，改善其生活質(zhì)量的重要措施[1]。貝那普利是臨床上常用于治療高血壓與慢性腎病的藥物，該藥物能夠有效降低腎小球?qū)τ诘鞍椎耐ㄍ感?，從而延緩腎小球硬化。硝苯地平多應(yīng)用于高血壓的治療，作為第一代鈣拮抗劑，具有起效快、作用明顯、峰/谷比值高等特點(diǎn)[2]。本文就慢性高血壓腎病患者應(yīng)用硝苯地平與貝那普利的藥代動(dòng)力學(xué)與預(yù)后情況進(jìn)行分析與探討，具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選取我院2010年12月—2012年12月期間收治的慢性腎病高血壓患者共100例，參照葛均波主編的《內(nèi)科學(xué)（第8版）》中對(duì)于慢性腎病高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，所有患者需符合以下幾點(diǎn)要求：①收縮壓≥140mmHg或舒張壓≥90mmHg；②存在高血壓家族史；③尿蛋白水平≥0.1g/L；④血肌酐水平：女性≥110μmol/L，男性≥130μmol/L；4）能夠進(jìn)行有效的隨訪與調(diào)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)ACEI藥物過(guò)敏者；②惡性高血壓；③接受本文實(shí)驗(yàn)前無(wú)法停用降壓藥物；④肝功能異常。所有患者在接受本文研究前，均已簽署知情同意書(shū)，本院倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)此次研究。

1.2 分組和給藥方法

1.2.1 一般資料隨機(jī)分成合用組及單用組各50例，其中合用組男性32例，女性18例，年齡為35～65歲，平均年齡（50.0±15.0）歲，入院時(shí)平均收縮壓為（151.2±3.9）mmHg，平均舒張壓為（93.1±3.2）mmHg。單用組男性31例，女性19例，年齡為34～64歲，平均年齡（50.1± 15.1）歲，入院時(shí)平均收縮壓為（152.0±4.0）mmHg，平均舒張壓為（92.0±3.5）mmHg。兩組患者在數(shù)量、年齡、性別、病情等一般資料方面沒(méi)有顯著性差異，P＞0.05，有可比性。

1.2.2 給藥方法單用組單獨(dú)服用硝苯地平，硝苯地平（石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H13021315），每次1片，3次/d。合用組使用硝苯地平與貝那普利硝苯地平（石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H13021315），每次1片，3次/d。同時(shí)給予患者鹽酸貝那普利片（北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20030514），劑量為每次1片，1次/d。

1.3 藥品、試劑和儀器

1.3.1 試驗(yàn)試劑本文所用試驗(yàn)試劑如下：乙酸乙酯（上海譜振生物科技有限公司）、異丙醇（美國(guó)Fisher公司）、冰醋酸（美國(guó)Fisher公司）、甲酸（常州市弘?；び邢薰荆樯V純，碳酸鈉（常州市弘?；び邢薰荆?、鹽酸（南京東方之珠工貿(mào)有限公司）為分析純。

1.3.2 試驗(yàn)儀器本文所用LC-MS/MS系統(tǒng)中，HPLC采用美國(guó)安捷倫公司生產(chǎn)的Agilent1100高效液相色譜儀，色譜柱為安捷倫公司生產(chǎn)的配套色譜柱，串聯(lián)質(zhì)譜系統(tǒng)采用美國(guó)應(yīng)用生物系統(tǒng)公司生產(chǎn)的API4000串聯(lián)質(zhì)譜儀。

1.4 藥代動(dòng)力學(xué)觀察

1.4.1 血樣采集于患者服藥后1、2、3、4、6、8、12、24、48、72、96、120 h取其靜脈血約5 mL進(jìn)行測(cè)定，血液樣本放置入含肝素的離心管中，常規(guī)離心后放入-70℃冰箱中保存，以便于日后進(jìn)行研究。

1.4.2 預(yù)處理正式開(kāi)始試驗(yàn)時(shí)，每份血漿樣本提取0.2 mL加入至100 mL 1mol/LNa2CO3溶液中，充分混勻后加入2 mL乙酸乙酯，放入渦旋振蕩器中混合5 min，并于4000r/min條件下離心10 min。提取上層有機(jī)相放入氮吹機(jī)中吹干，殘留物使用流動(dòng)相0.2 mL混勻，進(jìn)樣時(shí)取10 μL。

1.4.3 色譜與質(zhì)譜條件色譜條件：流動(dòng)相為甲醇-冰醋酸-水（70:1: 30），流動(dòng)相流速為0.2 mL/min，色譜柱為常規(guī)ODS柱（50cm×2mm，5μm），柱溫為25℃。質(zhì)譜條件如表1所示。

1.4.4 線性考察以硝苯地平標(biāo)準(zhǔn)品作標(biāo)準(zhǔn)曲線圖，取0.2 mL血漿樣品共8份，分別配置為含有硝苯地平濃度為0.02、0.04、0.08、0.20、0.40、0.80、2.00、4.00μg/L的血漿樣本，操作過(guò)程嚴(yán)格按照血漿樣品預(yù)處理方法進(jìn)行，采用內(nèi)標(biāo)法進(jìn)行線性回歸。對(duì)線性進(jìn)行檢測(cè)后，獲得血漿樣本中的硝苯地平線性范圍為0.04-4.00μg/L，定量限為0.04μg/L。線性回歸方程為：y=0.148x-0.00355（r=0.9998）。

1.4.5 精密度與準(zhǔn)確性取硝苯地平標(biāo)準(zhǔn)品樣本，樣本可分為高、中、低三個(gè)濃度，每個(gè)濃度共6份，由3名實(shí)驗(yàn)人員連續(xù)3 d進(jìn)行測(cè)定，計(jì)算日間RSD與日內(nèi)RSD作為精密度的參考標(biāo)準(zhǔn)，回收率作為準(zhǔn)確性的參考標(biāo)準(zhǔn)，回收率=測(cè)得藥品的含量/加入空白樣品中藥品的含量×100.0%。對(duì)精密度與準(zhǔn)確性進(jìn)行分析可得，硝苯地平的日間RSD＜10%，日內(nèi)RSD＜10%，回收率為97.0%～102.0%。

1.4.6 穩(wěn)定性將上述18份硝苯地平標(biāo)準(zhǔn)品樣本于室溫下放置24 h，可得硝苯地平的回收率為97.0%～100.0%，說(shuō)明硝苯地平的血漿樣本具有穩(wěn)定性，能夠滿足此次試驗(yàn)要求。

1.5 藥效學(xué)觀察

于患者治療前、治療第8周對(duì)兩組患者的24 h尿蛋白定量、血肌酐水平、收縮壓、舒張壓進(jìn)行測(cè)定。各項(xiàng)指標(biāo)正常標(biāo)準(zhǔn)：收縮壓90～140（mmHg），舒張壓60～90（mmHg），24 h尿蛋白定量＜0.1g/L，血肌酐44～133umol/L。

表1 串聯(lián)質(zhì)譜（MRM）檢測(cè)條件

1.6 不良反應(yīng)觀察

患者完成全程治療后，對(duì)其進(jìn)行為期6個(gè)月的隨訪，以了解出院后各類(lèi)不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.7 數(shù)據(jù)處理

血藥濃度-時(shí)間曲線使用SP87軟件計(jì)算得出藥代動(dòng)力學(xué)各參數(shù)，比較數(shù)據(jù)使用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05作為差異性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

2組患者均在服用藥物6 h內(nèi)達(dá)到硝苯地平血藥濃度峰值，主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)tmax、t1/2、AUC、Cmax比較無(wú)顯著性差異，P＞0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。

表2 兩組患者藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)測(cè)定結(jié)果（±s）

表2 兩組患者藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)測(cè)定結(jié)果（±s）

組別tmax（h）t1/2（h）AUC[μg/(L·h）]Cmax（μg/h）合用組單用組tP 5.2±1.0 5.1±1.1 0.4756 0.6457 34.5±11.5 36.2±10.2 0.7820 0.4543 98.0±21.0 99.1±19.8 0.2694 0.7937 2.2±0.3 2.3±0.3 1.6667 0.1299

2.2 藥效學(xué)指標(biāo)

和治療前比較，兩組患者的收縮壓、舒張壓、血肌酐水平、24 h尿蛋白定量均有所下降，但合用組下降更加顯著，較單用組有顯著性差異，P＜0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表3、表4。

表3 兩組患者治療前后血壓控制情況比較（±s）

表3 兩組患者治療前后血壓控制情況比較（±s）

治療前治療后收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）合用組單用組tP 151.2±3.9 152.0±4.0 1.0126 0.3377 93.1±3.2 92.0±3.5 1.6401 0.1354 125.0±3.8 140.2±3.9 19.7386 0.0000 81.4±3.6 90.1±3.8 11.7525 0.0000

表4 兩組患者治療前后腎功能情況比較（±s）

表4 兩組患者治療前后腎功能情況比較（±s）

治療前治療后血肌酐水平（μmol/L）24h尿蛋白定量（g/L）血肌酐水平（μmol/L）24h尿蛋白定量（g/L）合用組單用組tP 209.0±15.5 208.9±15.3 0.0325 0.9748 0.6±0.1 0.6±0.2 0.0000 1.0000 108.0±10.0 145.2±9.2 19.3582 0.0000 0.3±0.1 0.4±0.2 3.1623 0.0000

2.3 不良反應(yīng)

對(duì)所有患者進(jìn)行為期6個(gè)月的隨訪，失訪率0%，合用組治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)者共5例，其中持續(xù)咳嗽共4例，一過(guò)性肝功能損害共1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為10.0%。單用組治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)者共4例，其中持續(xù)咳嗽共2例，一過(guò)性肝功能損害共2例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.0%。所有患者通過(guò)針對(duì)性處理后均康復(fù)，其余患者未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。兩組患者在不良反應(yīng)發(fā)生率方面沒(méi)有顯著性差異，P＞0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

慢性腎病伴高血壓在臨床上屬于較為常見(jiàn)的疾病，隨著社會(huì)的發(fā)展，各類(lèi)不良生活習(xí)慣層出不窮，導(dǎo)致慢性腎病高血壓的發(fā)病率近年來(lái)呈現(xiàn)直線上升的趨勢(shì)。大量臨床研究證實(shí)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑對(duì)于慢性腎病高血壓具有良好的治療作用，能夠有效保護(hù)患者的腎臟功能，并降低24 h蛋白排泄量，使患者的病情進(jìn)展得到有效控制。貝那普利是應(yīng)用較為廣泛的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，具有維持時(shí)間長(zhǎng)、藥效顯著、副作用較少等優(yōu)點(diǎn)。硝苯地平作為第一代鈣拮抗劑[4-6]，自20世紀(jì)80年代以來(lái)即被應(yīng)用于高血壓患者的治療中，具有起效速度快、能活化神經(jīng)體液、峰/谷比值高等特點(diǎn)[7-8]。貝那普利與硝苯地平聯(lián)合應(yīng)用于慢性腎病高血壓患者的治療中，能夠在緩解患者腎功能損害的前提下控制血壓升高，使患者的生活質(zhì)量得到提高。

本文實(shí)驗(yàn)方案在制定過(guò)程中本著嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)的態(tài)度，通過(guò)對(duì)專屬性、線性、準(zhǔn)確度與精密度以及穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)價(jià)，設(shè)計(jì)出具有可信度的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)研究方法。本實(shí)驗(yàn)研究顯示，2組患者均在服用藥物6 h內(nèi)達(dá)到硝苯地平血藥濃度峰值，主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)tmax、t1/2、AUC、Cmax比較無(wú)顯著性差異，P＞0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組各項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)均無(wú)顯著性差異（P＞0.05），由此說(shuō)明，貝那普利聯(lián)合硝苯地平在慢性腎病高血壓患者體內(nèi)的吸收程度、吸收速率和單獨(dú)使用硝苯地平基本一致，不會(huì)影響到藥物的正常吸收過(guò)程、分布過(guò)程以及消除與代謝過(guò)程。

根據(jù)對(duì)100例慢性腎病高血壓患者的治療情況進(jìn)行調(diào)查可得，與單獨(dú)使用硝苯地平相比，合用組患者的舒張壓、收縮壓、血肌酐水平、24 h尿蛋白排泄量均有較大的改善，由此可見(jiàn)，采用貝那普利聯(lián)合硝苯地平對(duì)慢性腎病高血壓進(jìn)行治療，能夠獲得良好的臨床療效，并使患者的病情得到有效的控制。對(duì)患者進(jìn)行為期6個(gè)月的隨訪可得，患者的并發(fā)癥發(fā)生率為10.0%，主要為持續(xù)咳嗽與一過(guò)性肝功能損害，但癥狀均較輕，通過(guò)簡(jiǎn)單處理后即康復(fù)，其余患者未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。由此可見(jiàn)，采用貝那普利聯(lián)合硝苯地平對(duì)慢性腎病高血壓進(jìn)行治療，在具有一定的臨床療效與預(yù)后的基礎(chǔ)上，具有可行性。實(shí)踐中我們認(rèn)為在慢性腎病高血壓患者的臨床治療上首要原則要良好的控制血壓，以個(gè)體化原則進(jìn)行藥物治療，最有效的保護(hù)腎臟。

本文在進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)的研究時(shí)，選取的樣本為100例，若需獲得更為準(zhǔn)確而客觀的研究結(jié)果，建議選用更大的樣本量。綜上所述，合用貝那普利對(duì)硝苯地平藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)明顯影響，合用的降壓效果更加明顯，未發(fā)現(xiàn)合用增加不良反應(yīng)發(fā)生，值得臨床推廣。

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R473.5

A

1672-5654（2014）10（a）-0116-02

2014-08-10）

劉柳成（1983-），男，漢族，湖南邵陽(yáng)人，大學(xué)本科，主管藥師，從事臨床藥學(xué)工作。