李永仙陳思如韋嘉

慢性HBV攜帶者治療研究進(jìn)展

李永仙①陳思如①韋嘉②

慢性HBV攜帶者是乙肝病毒感染最重要的傳染源，且有發(fā)展為肝硬化、肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，關(guān)于慢性HBV攜帶者是否需抗病毒治療目前沒(méi)有統(tǒng)一的共識(shí)，本文就慢性HBV攜帶者的肝臟病理檢查、治療等方面的進(jìn)展予以綜述，以供臨床參考。

慢性HBV攜帶者； 治療； 抗病毒

據(jù)2006年全國(guó)流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)估計(jì)，我國(guó)一般人群乙肝表面抗原的攜帶率為7.18%，由此推算，我國(guó)現(xiàn)在有慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者9300萬(wàn)，其中，2000萬(wàn)為慢性乙型肝炎患者[1]，即慢性HBV攜帶者約7300萬(wàn)。對(duì)于慢性乙型肝炎患者，最關(guān)鍵的治療手段是抗病毒治療，慢性乙型肝炎防治指南（2010版）明確抗病毒治療的適應(yīng)證[2]，符合抗病毒指針的患者均應(yīng)該盡早抗病毒治療，但是關(guān)于慢性HBV攜帶者是否需抗病毒治療，目前尚沒(méi)有達(dá)成統(tǒng)一的共識(shí)，本文就慢性HBV攜帶者的自然史、病理、治療等方面的研究進(jìn)展予以綜述，以供臨床治療參考。

1 自然史

HBV感染的自然史一般可分為四期：免疫耐受期、免疫清除期、低復(fù)制期、再活躍期。嬰幼兒期HBV感染者因免疫耐受，絕大部分成為慢性HBV攜帶者，成年時(shí)期感染HBV的患者90%以上表現(xiàn)為一過(guò)性感染或者急性乙型肝炎，免疫缺陷患者成年感染HBV也可表現(xiàn)為慢性HBV攜帶。處于哪個(gè)時(shí)期主要是病毒-宿主相互作用的結(jié)果[2-3]。

慢性HBV攜帶者在自然史的后期階段，已出現(xiàn)HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，ALT正?；蛘咝》撸琀BV-DNA定量檢測(cè)不高，此時(shí)很難把慢性攜帶者和HBeAg陰性慢乙肝鑒別開(kāi)來(lái)。Papatheodoridis等[4]對(duì)150位HBeAg（-）未接受治療的HBV感染者隨訪(fǎng)研究顯示：HBeAg（-）的HBV攜帶者中，HBV-DNA≥80 IU/L，≥2000 IU/L，≥20000 IU/L所占的比率分別為：81%、23%、0%，在HBeAg（-）慢乙肝中對(duì)應(yīng)的比率分別為：100%、95%、83%，即HBeAg（-）的HBV攜帶者，HBV-DNA≤2000 IU/L的比率為77%，HBeAg（-）慢乙肝HBV-DNA≥2000 IU/L的比率為95%。相關(guān)指南也推薦將HBV-DNA 2000 IU/mL作為區(qū)分慢性攜帶者和HBeAg（-）慢性乙肝的臨界值[5-6]。ALT也是鑒別慢性攜帶者和HBeAg（-）慢性乙肝的參考指標(biāo)之一，Ijaz等[7]建議將男性ALT＝30 IU/L，女性ALT＝19 IU/L作為鑒別的臨界值。

2 病理與抗病毒

因臨床上觀(guān)察到的慢性HBV攜帶者大部分處于免疫耐受期，現(xiàn)有的抗病毒治療難于取得良好的應(yīng)答，所以駱抗先[3]和史鳴樹(shù)等[8]建議定期觀(guān)察，等待治療時(shí)機(jī)。

目前普遍認(rèn)為ALT是提示患者進(jìn)入免疫清除期、肝臟炎癥活動(dòng)的一個(gè)很重要的臨床觀(guān)察指標(biāo)，且這個(gè)時(shí)期患者肝臟炎癥活動(dòng)明顯，肝纖維化可進(jìn)展較快，因此2010版乙肝指南也把ALT≥2XULN作為是否需抗病毒治療的指標(biāo)之一，但是對(duì)于慢性HBV攜帶者即使進(jìn)入免疫清除期，大部分患者都是處于亞臨床活動(dòng)狀態(tài)，ALT處于正?；蛘咧挥行》牟▌?dòng)，需臨床定期觀(guān)察方能檢測(cè)到ALT小幅的升高，并且因慢性HBV攜帶者基本沒(méi)有臨床癥狀，所以患者對(duì)自身的疾病不夠關(guān)注，大部分人不能做定期的肝功能監(jiān)測(cè)，不能及時(shí)的發(fā)現(xiàn)ALT的波動(dòng)，臨床觀(guān)測(cè)到的ALT基本上都正常，導(dǎo)致臨床醫(yī)生認(rèn)為患者一直處于免疫耐受期，肝組織學(xué)無(wú)明顯異常，達(dá)不到指南的抗病毒標(biāo)準(zhǔn)，那是否真如此呢?楊春霞等[9]對(duì)292例慢性乙肝病毒攜帶者肝活檢病理檢查，結(jié)果顯示年齡小于35歲的患者炎癥分級(jí)G2-4或纖維化分期S2-4在所占的比例是27.7%（51/184），而年齡大于35歲的患者炎癥分級(jí)G2-4或纖維化分期S2-4在所占的比例為53.7%（58/108），表明年齡≥35歲的慢性HBV攜帶者有53.7%的達(dá)到了指南的抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)，提示年齡≥35歲為慢性乙肝病毒攜帶者肝活檢最佳時(shí)機(jī)。張鴻等[10]對(duì)131名慢性HBV攜帶者的肝組織病檢顯示：G2-4S2-4有83例，占63.36%，肝硬化13例，占9.92%，均需抗病毒治療，G0S0只有3例，占2.29%，此研究表明絕大部分慢性HBV攜帶者均存在程度不等的肝臟炎癥和纖維化，絕對(duì)的HBV攜帶者所占的比例很少。吳春芳[11]的研究也支持以上觀(guān)點(diǎn)。相關(guān)研究均表明臨床上僅憑ALT≥2XULN及DNA來(lái)判斷是否需抗病毒治療存在一定的局限性，會(huì)導(dǎo)致一大部分患者失去抗病毒的時(shí)機(jī)，甚至在等待抗病毒治療機(jī)會(huì)的過(guò)程中隱匿的發(fā)展成為肝硬化、肝癌，失去了抗病毒治療、延緩病情進(jìn)展的最佳機(jī)會(huì)。所以對(duì)于慢性HBV攜帶者，尤其是年齡大于35歲的男性患者，最好建議患者肝穿行肝組織活檢，以評(píng)價(jià)肝臟炎癥活動(dòng)及纖維化程度，指導(dǎo)臨床抗病毒治療。

對(duì)于ALT正常達(dá)不到目前認(rèn)為的抗病毒治療指針又不愿意行肝組織活檢的這部分患者，該怎么辦?是否進(jìn)行抗病毒治療?如果直接抗病毒治療，治療效果如何?王震宇等[12]對(duì)104例HBeAg陽(yáng)性HBV攜帶者和12例慢性乙肝患者給予拉米夫定治療，攜帶者分拉米夫定治療6個(gè)月組和9個(gè)月組，結(jié)果顯示，治療6個(gè)月組在HBV-DNA陰轉(zhuǎn)、HBeAg陰轉(zhuǎn)和HBeAg血清轉(zhuǎn)換方面并不明顯低于慢性肝炎組，雖然因慢性乙肝患者例數(shù)少，可能會(huì)影響研究結(jié)果，但此研究表明對(duì)于HBV攜帶者，不行肝組織學(xué)檢查，直接抗病毒治療是有效的。胡瑞敏等[13]以79例慢性HBV攜帶者作為觀(guān)察組，68例慢性乙肝患者作為對(duì)照組，均給予凍干母牛分支桿菌菌苗（微卡）、拉米夫定及干擾素a-2b（賽諾金）聯(lián)合序貫免疫療法抗病毒治療，治療結(jié)束后12個(gè)月時(shí)觀(guān)察組和對(duì)照組的療效：血清HBsAg陰轉(zhuǎn)率為3.45%和5.88%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為20.69%和21.57%，血清HBVDNA陰轉(zhuǎn)率為56.90%和60.78%，兩組療效差異無(wú)顯著性差異，提示慢性HBV攜帶者應(yīng)用凍干母牛分支桿菌菌苗、拉米夫定及干擾素a-2b聯(lián)合序貫免疫療法抗病毒治療有效，療效與慢性乙肝相近。王靈臺(tái)[14]認(rèn)為：年齡大于35歲，有3次ALT異常的記錄（不一定要≥2XULN）及有家族史的（直系親屬有3個(gè)以上的慢乙肝或者肝硬化或者肝癌）的HBV攜帶者及ALT低水平的慢乙肝患者，在患者理解和知情同意的前提下，可以給予抗病毒治療。

Tai等[15]研究結(jié)果表明年齡、性別、ALT值是慢性HBV感染者發(fā)展為肝硬化、肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Mendy等[16]研究示慢性HBV感染者的HBV-DNA載量和患者并發(fā)肝硬化、肝癌有關(guān)，HBV-DNA＞1×104cp/mL的患者進(jìn)展為肝硬化、肝癌的風(fēng)險(xiǎn)升高。綜合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，歐美、亞太以及慢乙肝防治指南均明確指出HBV-DNA的持續(xù)存在是慢乙肝發(fā)展為肝硬化、肝癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。張謙等[17]綜合相關(guān)資料，提出了一個(gè)關(guān)于慢性HBV攜帶者是否需抗病毒治療的評(píng)估方法：（1）ALT：30～40 IU/L加2分；（2）B超：變化明顯加1分，肯定有動(dòng)態(tài)改變加2分；（3）年齡：30～39歲加1分，大于40歲加2分；（4）直系家屬肝癌陽(yáng)性史加1分；（5）纖維化標(biāo)志物肯定陽(yáng)性加1分；（6）有能夠引起ALT升高的病因（如酒精肝，脂肪肝等）或體重明顯超重者減2分；抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)為：≥5分，治療，3～4分，可治療也可以定期觀(guān)察，≤2分，可以不治療，但需定期觀(guān)察。此研究綜合考慮了ALT、年齡、B超、肝癌家族史等易引起病情進(jìn)展為肝硬化、肝癌的相關(guān)因素，有一定的合理性，值得臨床借鑒參考，但HBV攜帶者病情進(jìn)展的其他因素如HBV-DNA載量等因素未全面考慮，并且每個(gè)患者都是一個(gè)獨(dú)立的個(gè)體，雖然都是HBV感染者，但病情都會(huì)各有不同，抗病毒治療的治療臨床上有時(shí)難于量化，需根據(jù)具體情況綜合考慮在慎重決定，所以該評(píng)估方法還需臨床進(jìn)一步考證。

3 中醫(yī)治療

因慢性HBV攜帶者病情復(fù)雜，是否抗病毒治療目前沒(méi)有統(tǒng)一的共識(shí)，長(zhǎng)期定期隨訪(fǎng)觀(guān)察又有進(jìn)展為肝硬化、肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，很多學(xué)者嘗試從中醫(yī)的角度來(lái)探討研究治療的方法，并且取得了一定的成果。

慢性HBV感染在中醫(yī)治病因素是“雜氣”“疫毒”，本病形成是由于濕熱疫毒隱伏，正氣不能抗邪，病變不僅涉及肝，且多乘脾、累腎。本質(zhì)是本虛標(biāo)實(shí)，即肝郁脾虛為本，濕熱疫毒羈留為標(biāo)[18]。邢宇鋒等[19]對(duì)3000例慢性HBV攜帶者的中醫(yī)證候分布規(guī)律及病機(jī)就行研究顯示：分為10種證型，所占比例最多的前四種為：腎虛型、脾虛型、肝氣郁結(jié)型、肝胃不和型，分別占31.90%、20.41%、16.92%、8.60%。故臨床上很多學(xué)者嘗試使用補(bǔ)腎健脾的方子治療慢性HBV攜帶者，陳英杰等[20]把400例HBeAg（+）HBV攜帶者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，分別使用補(bǔ)腎健脾方、安慰劑治療52周，結(jié)果治療組的IFN-γ和IL-2顯著上升，IL-4、IL-10、TNF-α則明顯下降（P＜0.01），治療前后的各細(xì)胞因子差值比較，治療組均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01），HBV-DNA載量較基線(xiàn)下降大于1log10，大于2log10，大于3log10比例治療組均顯著高于對(duì)照組（P＜0.01），提示補(bǔ)腎健脾方有免疫調(diào)節(jié)的功能，能增強(qiáng)免疫應(yīng)答，實(shí)現(xiàn)對(duì)HBV復(fù)制的抑制作用。中醫(yī)的研究為慢性HBV攜帶者的治療開(kāi)辟了一條新的途徑，值得臨床進(jìn)一步深入研究。

4 結(jié)論及展望

慢性HBV攜帶者數(shù)量龐大，是HBV感染最重要的傳染源，因無(wú)臨床癥狀，多因常規(guī)體檢或者其他疾病就診檢查才發(fā)現(xiàn)已經(jīng)感染乙肝病毒，確診之后一部分患者因該病有傳染性和有發(fā)展為肝硬化、肝癌的風(fēng)險(xiǎn)而焦慮不安，另一部分患者因意識(shí)不到HBV攜帶的嚴(yán)重性或者因經(jīng)濟(jì)等因素，很容易忽視自己的病情，不能定期隨訪(fǎng)觀(guān)察，等出現(xiàn)癥狀就診時(shí)病情多已進(jìn)展，甚至已發(fā)展為肝硬化、肝癌。無(wú)論是何種情況，都會(huì)嚴(yán)重影響HBV攜帶者的生活質(zhì)量和生命安全，是一個(gè)值得關(guān)注的社會(huì)問(wèn)題和公共衛(wèi)生問(wèn)題。

抗病毒治療能降低HBV攜帶者DNA載量，從而降低傳染性和發(fā)展為肝硬化、肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，理論上只要HBV-DNA陽(yáng)性者均有抗病毒治療的必要性，并且已有臨床研究表明攜帶者抗病毒治療是有效的，但是因核苷類(lèi)似物只能抑制病毒復(fù)制，不能根除cccDNA，療程不固定，存在停藥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期用藥又可能耐藥，且對(duì)患者也是一個(gè)不小的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，甚至影響到患者正常的生活，所以其遠(yuǎn)期療效及效益-成本有待于臨床進(jìn)一步研究。干擾素抗病毒治療療程相對(duì)肯定，且有免疫調(diào)節(jié)的功能，但慢性HBV攜帶者多處于免疫耐受期，療效仍然不確定。中醫(yī)的研究為攜帶者的治療開(kāi)辟了一條新的途徑，值得臨床進(jìn)一步探索。

慢性HBV攜帶者是否需抗病毒治療、何時(shí)治療、治療多久、遠(yuǎn)期療效如何等問(wèn)題目前尚未達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)，但是不管是否抗病毒治療，定期檢查對(duì)于慢性HBV攜帶者是最重要的，是預(yù)防和檢測(cè)病情進(jìn)展、肝炎活動(dòng)、肝硬化、肝癌最現(xiàn)實(shí)的措施。

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Therapeutic Progress of Chronic HBV Carriers

LI Yong-xian，CHEN Si-ru，WEI J ia.//Medical Innovation of China，2014，11（03）：149-151

Chronic HBV carriers is the most important source of hepatitis B virus infection，which has the risk of develop into cirrhosis and hepatocellular carcinoma，but there isn’t a common conclusion about if chronic HBV carriers need antiviral therapy.The article summarizes the liver histopathology and therapeutic progress of chronic HBV carriers in recent years，to provide clinical reference.

Chronic HBV carriers； Therapy； Antiviral therapy

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.03.062

2013-09-05） （本文編輯：歐麗）

①昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 云南 昆明 650032

②昆明醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院

韋嘉

First-author’s address：The First Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650032，China