張 濤，周華東，蔣曉江，王延江，許志強(qiáng)，曹紅元，鐘婷婷

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是心腦血管疾病的發(fā)病基礎(chǔ)，頸AS可引發(fā)腦血管病的發(fā)生。老年人AS多發(fā)。隨著我國老齡化及腦血管病發(fā)病率、死亡率的逐年上升［1］，積極治療AS來降低老年人尤其合并有血脂代謝紊亂的老年人心腦血管病的發(fā)病成為臨床關(guān)注重點。AS的起病與許多因素相關(guān)，其中脂質(zhì)代謝紊亂及炎癥反應(yīng)在其發(fā)生、發(fā)展過程中起重要的作用。目前對AS的處理包括危險因素的干預(yù)、抗血小板、他汀類降脂藥物、介入外科等治療［2］。PAS療法是把抗氧化治療P(普羅布考)、抗血小板聚集A(阿司匹林)和降脂治療S(他汀類藥物)聯(lián)合應(yīng)用，干預(yù)AS的發(fā)生、發(fā)展的中心環(huán)節(jié)，從而有效降低心腦血管事件發(fā)生。

Ridker等［3-4］提出超敏 C反應(yīng)蛋白(high sensi-tivity C reactive protein，hs-CRP)與AS的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后有密切關(guān)系。Rifai［5］的試驗結(jié)果和文獻(xiàn)報告均顯示，hs-CRP是健康人心血管病變存在和發(fā)生意外的獨立的預(yù)測因子，可誘導(dǎo)腫瘤壞死因子(TNF)-α及白介素(IL)-6，釋放并激活核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB，從而引起多種炎癥相關(guān)基因的表達(dá)和炎癥介質(zhì)的釋放，進(jìn)而激活血管內(nèi)皮細(xì)胞引起血管內(nèi)皮功能紊亂。頸動脈內(nèi)膜中層厚度(intima media thickness，IMT)的增加是AS的早期表現(xiàn)，超聲測量IMT對研究AS有重要意義。本研究通過觀察阿司匹林、阿托伐他汀鈣、普羅布考聯(lián)合用藥對老年血脂紊亂的 AS患者血脂、hs-CRP、IL-6、TNF-α 及 IMT 的影響。觀察PAS療法對老年血脂紊亂患者AS的臨床療效。

1 對象與方法

1.1 對象與分組 經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，選取2011年4月—2012年5月在第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診，診斷為脂代謝紊亂，未經(jīng)調(diào)脂治療，經(jīng)B超證實存在頸AS斑塊，頸動脈超聲示IMT均≥1．2 mm的老年患者(≥65歲)171例。其中男81例，女90例，年齡(72．2±5．2)歲。所有患者均經(jīng)病史采集、體格檢查、頸動脈B超、血脂、血糖、血清炎性因子、肝腎功能、心電圖檢查?；颊呔炇鹬橥鈺?。

脂代謝紊亂診斷標(biāo)準(zhǔn):《中國成人血脂異常防治指 南》的 診 斷 標(biāo) 準(zhǔn)［6］:總 膽 固 醇 (TC)≥5．18 mmol/L，或甘油三酯(TG)≥2．26 mmol/L，或低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥4．12 mmol/L，或高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)＜1．04 mmol/L。

排除標(biāo)準(zhǔn):合并嚴(yán)重肝、腎功能損害患者;家族性高膽固醇血癥純合子型患者;妊娠期或哺乳期患者;正在使用如肝素等影響血脂代謝藥物的患者;已接受降脂治療，因其他原因停用上述治療藥物患者;心力衰竭、急性冠脈綜合征、惡性腫瘤、外周血管病、嚴(yán)重外傷、感染、慢性肝腎疾病、自身免疫性疾病、近期(6個月內(nèi))手術(shù)、使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑。

將171例患者隨機(jī)分為3組，分別為阿司匹林治療組(A組);阿司匹林+他汀降脂治療組(AS組);阿司匹林+他汀降脂+抗氧化治療組(PAS組)。3組患者在年齡、性別、吸煙率及冠心病、高血壓、糖尿病、血脂紊亂等疾病構(gòu)成方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)，具有可比性。見表1。

1.2 方法

1.2.1 治療方法:所有受試患者均戒除吸煙、酗酒、高脂飲食等不良生活方式和不健康飲食;有糖尿病者給予降血糖藥治療，使其空腹血糖及餐后2 h血糖控制在正常范圍內(nèi);有高血壓者給予降壓治療，使血壓維持在(140±10)/(80±10)mmHg。

表1 3組老年血脂紊亂合并頸動脈粥樣硬化患者一般資料

PAS組:抗氧化治療為普羅布考片(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H10980054)0．25 g，2/d;阿司匹林腸溶片(北京拜耳醫(yī)藥保健有限公司，進(jìn)口藥品注冊證號H20050059)100 mg/d;他汀類藥物為阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20030047)20 mg/d;AS組:阿司匹林腸溶片100 mg/d;阿托伐他汀鈣20 mg/d。A組:阿司匹林腸溶片100 mg/d。以上各組患者藥物干預(yù)時間均為12個月。

1.2.2 頸動脈超聲檢查:所有患者均于服藥前和服藥12個月后接受頸動脈超聲檢查(730高分辨率彩色多普勒超聲儀，GE公司，美國)。頸部血管超聲由技術(shù)熟練的超聲操作人員完成。B超檢測IMT:受檢者取仰臥位，充分暴露檢查頸部，超聲探頭置于頸部下頜角后方，超聲探頭頻率8～10 MHz，取頸動脈長軸切面，得到兩側(cè)的頸總動脈、頸動脈膨大處及頸內(nèi)動脈的B超圖像存儲于電腦中，然后進(jìn)行閱讀。頸動脈斑塊定義為局限性突出管腔的回聲結(jié)構(gòu)，超過周邊頸動脈IMT的50%。采用Crous法評估頸動脈斑塊積分，斑塊總積分等于兩側(cè)頸動脈各個孤立的硬化斑塊的最大厚度之和。

1.2.3 血清炎性因子、血脂及其他實驗室指標(biāo)檢測:患者禁食8 h以上，抽取早晨7∶00～8∶00的空腹外周靜脈血行血液生化檢查:TC、TG、LDL-C、HDL-C、hs-CRP、TNF-α、IL-6、肝腎功能、血常規(guī)。TG采用甘油磷酸氧化酶法，TC采用酶比色法，LDLC和HDL-C采用直接測定法檢測，試劑均由北京利德曼生化技術(shù)有限公司提供。采用顆粒增強(qiáng)免疫沉淀法在7600型全自動生化儀(Hitachi公司，日本)測定hs-CRP水平。TNF-α、IL-6檢測采用ELISA測定(雙抗體夾心ELISA試劑盒，由美國GENEZYME公司提供)。所有樣本檢測操作均嚴(yán)格按照產(chǎn)品說明進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo) 3組患者在治療前、治療開始后每個月門診隨訪治療情況。治療12個月后復(fù)查頸動脈彩超及各項血液指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 統(tǒng)計分析采用SPSS 11．0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。α=0．05為檢驗水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 治療前后血脂水平 A組、AS組和PAS組治療前血脂水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)，A組治療前后血脂水平的變化無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0．05)。治療后與治療前比較PAS組、AS組的TC、TG、LDL-C 水平均顯著降低(P ＜0．01)。治療后PAS組、AS組與 A組比較，TC、TG、LDL-C水平均顯著降低(P＜0．01)。治療后PAS組TC、LDL-C水平與AS組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．01)。同時，AS組的治療對HDL-C有升高作用，治療前后有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0．01)。見表2。

2.2 治療前后IMT及粥樣硬化斑塊積分 與治療前相比，AS組、PAS組IMT以及頸動脈斑塊積分顯著改善(P＜0．05，P＜0．01)。與A組治療后比較，AS組、PAS組治療后IMT以及頸動脈斑塊積分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0．05，P ＜0．01)。見表3。

表2 3組老年血脂紊亂合并頸動脈粥樣硬化患者治療前后血脂變化情況(x ± s，mmol/L)

表3 3組老年血脂紊亂合并頸動脈粥樣硬化患者治療前后頸動脈內(nèi)膜中層厚度及粥樣硬化斑塊積分(±s)

表3 3組老年血脂紊亂合并頸動脈粥樣硬化患者治療前后頸動脈內(nèi)膜中層厚度及粥樣硬化斑塊積分(±s)

注:A組:阿司匹林治療組;AS組:阿司匹林+他汀降脂治療組;PAS組:阿司匹林+他汀降脂+抗氧化治療組。與本組治療前比較，a P＜0．05，b P＜0．01;與 A 組治療后比較，c P ＜0．05，d P ＜0．01

組別 例數(shù) 時間 頸動脈內(nèi)膜中層厚度(mm)斑塊Crous 1．85 ±0．51 2．13 ±1．12治療后 1．97 ±0．64 2．17 ±1．28 AS組 58 治療前 1．29±0．44 4．32±1．63治療后 1．11 ±0．54ac 3．83 ±1．43ac PAS組 57 治療前 1．32±0．25 4．45±1．75治療后 1．08 ±0．16bd 3．78 ±1．32積分A組 56 治療前bd

2.3 血清炎性因子的變化 A組、AS組和PAS組患者治療前 hs-CRP、IL-6、TNF-α 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)。經(jīng)治療12個月后，與治療前及A組治療后相比，PAS組、AS組患者h(yuǎn)s-CRP、IL-6、TNF-α水平均顯著降低(P＜0．01)。治療后PAS組TNF-α水平較AS組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．01)。A組治療前后hs-CRP、IL-6、TNF-α的變化無明顯統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0．05)，見表4。

表4 3組老年血脂紊亂合并頸動脈粥樣硬化患者炎性因子的變化情況(±s)

表4 3組老年血脂紊亂合并頸動脈粥樣硬化患者炎性因子的變化情況(±s)

注:A組:阿司匹林治療組;AS組:阿司匹林+他汀降脂治療組;PAS組:阿司匹林+他汀降脂+抗氧化治療組。與本組治療前比較，b P＜0．01;與 A 組治療后比較，d P＜0．01;與AS組治療后比較，f P ＜0．01

組別 例數(shù) 時間 超敏C反應(yīng)蛋白(mg/L)白介素-6(pg/ml)腫瘤壞死因子-α(ng/L)A組 56 治療前4．35 ±0．12 92．70 ±46．80 36．27 ±14．53治療后 4．30 ±0．14 91．69 ±44．36 35．53 ±14．21 AS組 58 治療前 4．21±0．17 92．81±44．76 36．02±14．46治療后 2．31 ±0．15bd 76．88 ±25．12bd 30．44 ±14．11bd PAS組 57 治療前 4．48±0．22 93．25±43．34 35．56±15．78治療后 1．51 ±0．13bd 72．47 ±24．22bd 30．12 ±11．41 bdf

2.4 不良反應(yīng) A組出現(xiàn)3例牙齦出血，經(jīng)復(fù)查血常規(guī)正常，后無出血現(xiàn)象;AS組出現(xiàn)3例腹脹、消化不良等不良反應(yīng)，予對癥處理后繼續(xù)服藥;2例轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，繼續(xù)服藥并嚴(yán)密監(jiān)測肝功能，無進(jìn)行性上升，堅持治療;PAS組出現(xiàn)3例轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，再次復(fù)查正常。所有患者均未出現(xiàn)橫紋肌溶解癥等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

老年顱內(nèi)外AS的男女分布比例均衡，隨著年齡的增長其發(fā)病率呈上升趨勢，且常伴有原發(fā)性高血壓、糖尿病、血脂代謝紊亂［2］。AS是導(dǎo)致梗死的主要原因之一。AS斑塊的破裂、血小板的聚集及血栓形成是缺血性腦血管病的主要發(fā)病原因［7-8］。因此，AS改善或逆轉(zhuǎn)對心腦血管疾病的發(fā)生有積極預(yù)防作用。

由于生活水平的提高，體力活動的減少，適合老年人活動的場所較少，加上老年人機(jī)體調(diào)節(jié)功能下降導(dǎo)致血脂紊亂發(fā)病率較高。脂質(zhì)代謝紊亂臨床表現(xiàn)為高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥和低高密度脂蛋白血癥。脂質(zhì)代謝紊亂對促進(jìn)AS形成，引發(fā)心腦血管等疾病，對人類健康造成了極大的威脅。然而，血脂紊亂的危害在我國還沒有得到應(yīng)有的重視，對血脂異常的控制很不理想，嚴(yán)重影響我國的心血管病防治工作。脂質(zhì)代謝在AS的發(fā)生發(fā)展中起至關(guān)重要的作用，此外AS各個階段都存在不同程度的炎癥反應(yīng)。已證實炎癥、脂質(zhì)與血栓的發(fā)生緊密相連。脂質(zhì)代謝過程中有炎癥反應(yīng)，炎癥可激活凝血機(jī)制，而機(jī)體凝血的發(fā)生又會加重炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)。

研究證實，在高膽固醇血癥患者中，大量阿托伐他汀降低TG的作用最強(qiáng)，使用同等劑量的前提下，阿托伐他汀降低LDL-C和TG的作用明顯優(yōu)于其他他汀類藥物，LDL-C水平的降低與劑量有關(guān)。他汀類藥物除了具有調(diào)脂/降脂作用［9-12］，還包括以下作用，如抑制低密度脂蛋白(LDL)的氧化修飾、上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的水平、防止血栓形成、改善血管內(nèi)皮功能;抑制IFN-γ誘導(dǎo)的MHC-Ⅱ的表達(dá)，從而抑制MHC-Ⅱ介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞的活化，調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能，增加斑塊穩(wěn)定性，抑制炎癥，減少血栓形成;抑制血小板的黏附和聚集，抑制血栓形成;抑制白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，減少AS斑塊中炎癥細(xì)胞的數(shù)量;從而減輕或延緩AS。

普羅布考通過競爭性抑制膽固醇合成系統(tǒng)中的限速酶羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)，抑制膽固醇、LDL-C的生物合成。同時普羅布考使肝細(xì)胞表面的LDL受體數(shù)量增多，活性增強(qiáng)［13］，使肝臟清除更多膽固醇。對HDL-C的影響，對比阿托伐他汀升高HDL-C，普羅布考通過調(diào)節(jié)HDL亞型結(jié)構(gòu)，增加轉(zhuǎn)運膽固醇能力更高的小顆粒HDL3亞型來提高HDL功能，進(jìn)而延緩AS進(jìn)展［14］。此外普羅布考也具有強(qiáng)大的抗炎作用，它能減少病變部位巨噬細(xì)胞沉積，從而抑制、穩(wěn)定AS，防止斑塊進(jìn)展和破裂，并減輕全身的炎癥反應(yīng)。

研究證實阿司匹林作為非甾體類抗炎藥，兼有抗血小板和抗炎雙重效應(yīng)，可以作用于AS的各個環(huán)節(jié)。體內(nèi)及體外試驗皆證實阿司匹林能抑制C反應(yīng)蛋白及纖維蛋白原等炎癥因子的表達(dá)，抑制TNF-α誘導(dǎo)的T細(xì)胞在血管壁上的滾動和黏附，降低血清炎性介質(zhì)水平，抑制炎性反應(yīng)的進(jìn)展［15］。

研究認(rèn)為，hs-CRP作為AS、血栓形成疾病的介導(dǎo)和標(biāo)志物是腦卒中、血管性死亡等的獨立預(yù)測因子［16］。hs-CRP是反映炎癥的非特異性的敏感指標(biāo)，而AS往往伴隨慢性炎癥過程，hs-CRP水平與AS的嚴(yán)重性相關(guān)。

本研究采用阿托伐他汀、普羅布考聯(lián)合阿司匹林對血脂代謝紊亂老年頸AS斑塊患者進(jìn)行干預(yù)。觀察阿托伐他汀、普羅布考、阿司匹林聯(lián)合用藥對血脂代謝、頸AS斑塊及血清炎癥水平的影響。我們的研究證實，治療后與A組相比，PAS組和AS組明顯降低血脂指標(biāo)(TC、TG、LDL-C)、血清炎性因子(hs-CRP、IL-6、TNF-α)，而且 PAS 組的降低效果更明顯，說明阿托伐他汀與普羅布考聯(lián)用有明顯的降脂作用，且降脂效果明顯優(yōu)于單用阿托伐他汀。阿司匹林、阿托伐他汀和普羅布考都有降低炎癥反應(yīng)的作用，3組聯(lián)用抗炎效果強(qiáng)于單用阿司匹林及阿司匹林、阿托伐他汀聯(lián)合用藥。治療后僅AS組HDL-C升高，再次證明阿托伐他汀鈣可升高HDLC。阿托伐他汀、阿司匹林與普羅布考三藥聯(lián)合，即PAS療法，與AS組相比，在顯著降脂的同時，抑制炎癥反應(yīng)的作用更強(qiáng)，明顯優(yōu)于阿司匹林與阿托伐他汀二聯(lián)用藥效果，也進(jìn)一步說明阿托伐他汀、阿司匹林和普羅布考聯(lián)合用藥，在糾正血脂代謝紊亂的同時，抗炎效果加強(qiáng)，從而抑制了炎癥反應(yīng)，對動脈硬化的治療有積極作用。

AS斑塊主要由血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)外的脂質(zhì)(主要是低密度脂蛋白)構(gòu)成，任何一種成分的減少均可導(dǎo)致斑塊體積減?。?7］。頸動脈IMT是超聲檢查中判斷頸動脈是否硬化的重要指標(biāo)。近年來研究也證明血管壁內(nèi)中膜增厚是動脈硬化的早期特征。動脈硬化是頸動脈狹窄最常見的原因，我國約9%的65歲以上老年人出現(xiàn)動脈硬化引起的頸動脈狹窄。有資料表明［18］:頸動脈IMT增加可作為預(yù)測心血管患病及死亡率的獨立危險因素，因此，測量頸動脈IMT可作為早期動脈硬化的指標(biāo)。

本研究結(jié)果治療后與A組相比，PAS組和AS組IMT、頸動脈斑塊積分顯著下降。結(jié)果提示PAS組和AS組治療可改善老年患者頸AS程度及炎癥反應(yīng)程度，具有穩(wěn)定斑塊作用。結(jié)果與他汀類藥物治療可使冠狀動脈內(nèi)斑塊消退一致［19］。

從生物學(xué)角度來看，AS是一種長期慢性炎癥，與血脂紊亂密切相關(guān)，其發(fā)生發(fā)展是一個十分復(fù)雜的過程。流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，老年人對血脂紊亂的危害沒有充分的認(rèn)識，認(rèn)為血脂異常僅需要飲食調(diào)整，加之治療費用的因素，使其對血脂代謝紊亂采取聽之任之的態(tài)度。因此，加深對血脂異常危害的認(rèn)識，對于控制老年人群血脂水平、延緩心腦血管疾病的發(fā)生具有重要意義。PAS治療，因阿托伐他汀鈣、普羅布考均有抗炎、降脂的作用，聯(lián)合阿司匹林抗炎、抗血小板聚集的作用，通過抗炎、調(diào)節(jié)血脂、抗氧化的作用疊加，能很好地對抗AS發(fā)生發(fā)展。本研究結(jié)果提示在對抗動脈硬化的發(fā)生發(fā)展過程中，特別是合并有血脂代謝紊亂時，在保證患者治療效果、減少不良反應(yīng)及患者依從性較好的前提下，藥物聯(lián)用優(yōu)于各種藥物單用。

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