曹紅元，石倩千，陳東萬，易 旭，李惠允，楊 珩，李 瑋，嚴家川，張 猛，周華東

隨著中國老齡化進程的加快，中國疾病譜已經(jīng)發(fā)生了重大改變，急性缺血性卒中已經(jīng)成為我國最主要的致殘及死亡原因，為患者帶來巨大痛苦的同時，也給家庭及整個社會帶來沉重負擔［1］。急性缺血性腦卒中發(fā)生后如果不能在時間窗內(nèi)對缺血腦組織給予有效的血流灌注，則腦組織的損傷將不可逆轉(zhuǎn)，后期藥物治療以及康復理療效果有限，因此，腦梗死后如何快速打通血管，挽救盡可能多的因缺血瀕臨死亡的腦組織，是提高患者生活質(zhì)量及生存率的關(guān)鍵所在［2］。1996年，在大量臨床試驗的的基礎(chǔ)上，美國FDA批準使用阿替普酶(rt-PA)靜脈溶栓治療，標志著第一個有科學依據(jù)的再灌注療法的誕生，也是目前為止，唯一得到國際認可的溶栓療法，但是窄時間窗(4．5 h)以及對美國國立卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分＞10分的患者通常不能從靜脈溶栓中獲益［3］，這使其臨床應用受到了極大的限制。動脈溶栓可以擴大時間窗至6 h，而且可以根據(jù)血管阻塞的部位等綜合情況采取包括單純微導管給藥、機械取栓、血管成形術(shù)及支架置入等多種方式，有效提高血管的再通率，減少血管再閉塞發(fā)生［4］。鑒于此，開始有人開展對動靜脈聯(lián)合多種方式溶栓的臨床研究，并進行小規(guī)模的臨床試驗，取得了部分成果，展示了動靜脈聯(lián)合多種方式溶栓的良好應用前景。但動靜脈聯(lián)合溶栓尚缺乏大規(guī)模臨床應用的開展和研究，特別是前瞻性的隨機對照試驗。目前開展該項目的系統(tǒng)應用和前瞻性研究，一方面可以進一步積累該方面的技術(shù)應用經(jīng)驗，另一方面，可以為該領(lǐng)域的系統(tǒng)研究提供有用的、高質(zhì)量的前瞻性研究的臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2010年6月—2013年6月收住我院的符合溶栓標準的急性腦梗死82例，按入院順序，結(jié)合患者的經(jīng)濟承受能力及自愿原則，將動靜脈聯(lián)合溶栓治療的31例設(shè)為動靜脈聯(lián)合溶栓組，采取靜脈溶栓治療的51例設(shè)為靜脈溶栓組。靜脈溶栓組男33 例，女18 例，年齡(67．0 ±8．1)歲，動靜脈聯(lián)合溶栓組男20例，女11例，年齡(63．0±10．4)歲。入院時靜脈溶栓組NIHSS評分為11．5±7．9，動靜脈聯(lián)合溶栓組為13．7±8．3，動靜脈聯(lián)合溶栓組評分較靜脈溶栓組高，差異無統(tǒng)計學意義(t=1．20，P=0．23)，靜脈溶栓組發(fā)病至接受溶栓時間為(259.0±37．9)min，動靜脈聯(lián)合溶栓組為(271.0±42．7)min，動靜脈聯(lián)合溶栓組發(fā)病至接受溶栓治療的時間較靜脈溶栓組長，但差異無統(tǒng)計學意義(t=1．33，P=0．19)，兩組間年齡、性別及腦卒中危險因素高血壓病、糖尿病、冠心病、心房顫動等差異均無統(tǒng)計學意義(P ＞0．05)，見表1。

表1 兩組急性缺血性腦卒中的一般資料比較［例(%)］

1.2 入組標準 ①18歲≤年齡≤80歲;②入院頭顱CTA或者頭顱MR檢查明確為急性缺血性腦卒中的患者;③NIHSS得分≥8，或＜8分伴有癥狀波動，進展性卒中NIHSS得分≥4;④明確發(fā)病時間在6 h以內(nèi)。

1.3 排除標準 ①溶栓治療前臨床癥狀已明顯改善;②全身活動性出血，血小板計數(shù)＜60×109/L;③顱內(nèi)動脈瘤，動靜脈畸形，顱內(nèi)腫瘤及可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血;④近6個月內(nèi)有腦出血及行顱內(nèi)、脊柱等外科手術(shù)者;⑤嚴重心、肺、肝、腎功能不全;⑥糖尿病性出血性視網(wǎng)膜病變;⑦妊娠;⑧正在使用肝素等抗凝治療;⑨收縮壓＜100 mmHg，疑為血流動力學機制所致腦梗死，或收縮壓≥180 mmHg，舒張壓≥110 mmHg(經(jīng)降壓處理后);⑩惡性腫瘤遠處轉(zhuǎn)移患者;○瑏瑡家屬或患者不同意進行溶栓治療者。

1.4 方法

1.4.1 治療方法:動靜脈聯(lián)合溶栓組:先按0．6 mg/kg體重計算靜脈 r-tPA(愛通立:Actilyse，德國Boehringer Ingelheim公司生產(chǎn))用量，10%的量靜脈推注，余量在1 h內(nèi)靜脈滴入進行靜脈溶栓;同時行全腦血管造影檢查，如果造影中發(fā)現(xiàn)明確的血管閉塞，則立即改用動脈接觸溶栓在導絲導引下置入6F導引導管于目標血管，再在微導絲導引下通過導引導管置入微導管于血栓栓塞部位，拔出微導絲，從微導管中將r-tPA 5～10 mg溶于20 ml生理鹽水內(nèi)，于20～30 min內(nèi)緩慢微泵注入，直至癥狀明顯改善，15 min后復查造影，若未達到血管再通要求，則追加 r-tPA 5～10 mg，r-tPA總用量不超過0．85 mg/kg，超過此劑量時，不管癥狀是否緩解均中止溶栓，必要時可輔以導絲或球囊將栓子搗碎、擠壓，以及Solitaire AB裝置取栓，若血管再通后存在＞70%的狹窄，則采用血管成形、支架植入防止血管再閉塞。溶栓過程中隨時觀察患者的呼吸、血壓、心率、心律、瞳孔、意識、語言、四肢活動等情況，如患者配合能力差，在生命體征允許的情況下采用全身麻醉后進行動脈溶栓。術(shù)后即刻進行造影觀察閉塞血管再通情況。溶栓后24 h予以腸溶阿司匹林100 mg/d，治療過程中如有出血，則停止使用。對照組:按0．6 mg/kg體重計算靜脈 r-tPA用量，先用10%靜脈推注，余量在1h內(nèi)滴入進行靜脈溶栓，并進行重癥監(jiān)護。術(shù)后2～3 d查腦CTA。

1.4.2 實驗室及影像學檢查:①治療前、治療后24 h及1周頭顱CT;②治療前、治療后1、3、7 d檢查凝血酶原時間(PT)、部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原、血小板計數(shù)及大便隱血試驗;③治療前、治療后24 h、14 d血、尿常規(guī)，肝腎功能檢查。

1.4.3 臨床評估:①閉塞血管再通情況:TIMI(thrombolysis in myocardial infarction)血流分級;②癥狀性顱內(nèi)出血率;③術(shù)后3個月生活質(zhì)量評分量表(menopause rating scale，mRS)評分:0～2分為神經(jīng)功能恢復良好即較好轉(zhuǎn)歸;3～5分為神經(jīng)功能恢復不良即不良轉(zhuǎn)歸;④術(shù)后3個月病死率。

1.5 統(tǒng)計方法 采用SPSS 18．0統(tǒng)計軟件分析，所有計量資料結(jié)果以均數(shù)±標準差(±s)表示，組間比較采用兩獨立樣本的t檢驗;計數(shù)資料以率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，α=0．05為檢驗水準。

2 結(jié)果

2.1 閉塞血管再通情況 動靜脈聯(lián)合溶栓組溶栓后TIMI血流分級達到Ⅱ～Ⅲ級的占64．5%(20/31)，高于靜脈溶栓組37．3%(19/51)，兩組間差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5．74，P=0．01)。

2.2 溶栓后早期臨床神經(jīng)功能改善情況 根據(jù)24 hNIHSS評分改善≥4分為標準，動靜脈聯(lián)合溶栓組早期改善率為58．1%(18/31)，而靜脈溶栓組則只有33．3%(17/51)，動靜脈聯(lián)合溶栓組具有更高的早期改善率，且有顯著差異(χ2=4．82，P=0.03)。

2.3 癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率 動靜脈聯(lián)合溶栓組和靜脈溶栓組溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率分別為16．1%(5/31)和 9．8%(5/51)，但兩組間差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0．72，P=0．40)。

2.4 臨床轉(zhuǎn)歸情況 隨訪術(shù)后3個月，動靜脈聯(lián)合溶栓組和靜脈溶栓組較好轉(zhuǎn)歸率分別為61.3%(19/31)和37．3%(19/51)，動靜脈聯(lián)合溶栓組較好轉(zhuǎn)歸率明顯高于靜脈溶栓組，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=4．48，P=0．03)。而術(shù)后 3 個月的病死率動靜脈聯(lián)合溶栓組為6．5%(2/31)，靜脈溶栓組為3.9%(2/51)，動靜脈聯(lián)合溶栓組雖高于靜脈溶栓組，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0．27，P=0．60)。

圖1 急性缺血性腦卒中患者行動脈溶栓左側(cè)頸內(nèi)動脈造影結(jié)果

3 典型病例

男，49歲。主因突發(fā)右側(cè)肢體無力，嗜睡4 h入院，診斷為急性缺血性卒中。術(shù)前給予rt-PA靜脈溶栓，動脈溶栓準備完畢后即開始動脈溶栓?；颊咝凶髠?cè)頸內(nèi)動脈造影提示左側(cè)大腦中動脈M1段起始部閉塞，遠端血管無顯影，見圖1A。將微導管抵近栓塞點進行rt-PA溶栓，并使用微導絲反復小心搗碎血栓栓塞，后微導絲通過栓塞處，到達遠端血管，見圖1B。沿微導絲將直徑約1．5 mm×8.0 mm球囊(Boston)送至栓塞處多次緩慢加壓擴張(8 atm)，復查造影見栓塞處血管再通，遠端血管顯影良好，見圖1C。術(shù)后2 h，患者意識逐漸清醒，右側(cè)肢體肌力由0級恢復到Ⅳ+級，2周后出院，出院時右側(cè)肢體肌力恢復到Ⅴ級，出院后堅持口服阿司匹林(拜耳公司)100 mg/d，至今5年未發(fā)作短暫性腦缺血及再發(fā)缺血性卒中。

4 討論

缺血性腦卒中致死致殘率高，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，加重家庭負擔，日益老齡化的社會狀況凸顯了該疾病對人類健康的嚴重威脅［1，5-7］。除了加強對缺血性卒中的預防，對于卒中患者最有效的治療方法是早期溶栓，實現(xiàn)血管再通，恢復缺血區(qū)腦組織的血流灌注，目前公認的最有效的方法就是在時間窗內(nèi)采用rt-PA進行靜脈溶栓治療。rt-PA靜脈溶栓操作簡單，其安全性以及有效性在ECASS(European Cooperative Acute Stroke Study)的系列試驗中得到有效的證實［3］。1996年，美國FDA率先批準了急性缺血性腦梗死使用rt-PA在時間窗內(nèi)進行溶栓的許可，開啟了卒中溶栓的rt-PA時代。但是靜脈溶栓由于其時間窗狹窄，且對于NIHSS評分＞10分以及心源性栓塞血管再通率低，限制了靜脈溶栓的使用范圍［8］。

近年來，血管內(nèi)介入治療技術(shù)日臻完善，其安全性和有效性得到了諸多多中心大規(guī)模臨床試驗的證實，其后發(fā)展出動脈溶栓治療。動脈溶栓有一定創(chuàng)傷性，操作復雜，術(shù)前準備時間較長，但時間窗相對較寬，且由于近年不斷有機械開通血管等新技術(shù)支撐，顯示了在血管再通率上的優(yōu)勢［9］。因此，鑒于靜脈溶栓和動脈溶栓各自的優(yōu)劣勢，在理論上進行動靜脈聯(lián)合溶栓可以有效避免劣勢，發(fā)揮各自的優(yōu)勢，而使急性缺血性卒中的患者獲得更好的遠期預后。動脈溶栓可分為區(qū)域性和超選擇性動脈溶栓。區(qū)域性動脈溶栓是將導管置于閉塞血管近端的動脈主干，如頸內(nèi)動脈、椎動脈，通過導管注藥溶栓。由于閉塞血管近端血流緩慢或接近停滯，因此能夠抵達血栓處的藥物濃度較低，適合于顱頸大血管的急性閉塞，但對于頸內(nèi)動脈終末段、大腦中動脈、基底動脈及其分支血管的急性閉塞，沒有優(yōu)勢［10］。超選擇性動脈溶栓則是將微導管頭端置入血栓內(nèi)或血栓近端，其優(yōu)于區(qū)域性動脈溶栓之處主要為在溶栓之前可以先利用微導絲及微導管機械疏松，破碎血栓，從而有利于血栓的溶解，溶栓靶點處溶栓藥物濃度非常高，溶栓效果佳，可降低溶栓藥物總量，同時可配合機械溶栓治療［11］以及血管成形術(shù)等后續(xù)血管再通手段，達到血管再通以及穩(wěn)定缺血區(qū)血流供應，改善患者預后，減少出血風險。本研究幾乎所有動脈溶栓均采用超選擇動脈溶栓，同時本項研究中，有4例采用了Solitaire AB裝置取栓［12-13］，3例進行了血管成形以及血管內(nèi)支架置入防止血管的再閉塞(2例大腦中動脈支架植入，1例頸內(nèi)動脈支架植入)。

在動靜脈聯(lián)合溶栓上，初步匯集的世界范圍內(nèi)的臨床研究結(jié)果提示其在治療效果上以及安全性上均展示了良好的應用前景。國外在動靜脈聯(lián)合多方式溶栓治療急性缺血性卒中方面研究起步較早，且研究者及參與臨床中心較多，積累的臨床經(jīng)驗及研究成果較多，使動靜脈聯(lián)合溶栓的研究和發(fā)展十分迅速。EMS(Emergency Management of Stroke)試驗就是一個研究動靜脈聯(lián)合溶栓的臨床研究，獲得了較好的結(jié)果［14］，另外一項IMS(International Management of Stroke)試驗對80例急性腦梗死的動靜脈聯(lián)合溶栓表明，同NINDS(National Institute of Neurological Disorders and Stroke)靜脈溶栓試驗對比有相對的安全性，預后好［15］。同時NINDS實驗研究表明，動靜脈聯(lián)合溶栓可以提高ICA的再通率，對較嚴重的卒中(NIHSS評分＞10分)以及靜脈溶栓后持續(xù)性腦梗死的患者更有價值［16］。Lee等［17］在一份70例患者的回顧性分析顯示，靜脈內(nèi)rt-PA結(jié)合動脈溶栓及急性血管成形術(shù)的治療效果明顯優(yōu)于單純的靜脈rt-PA溶栓治療，在獲得好的臨床結(jié)果的比率、再通率和出血率方面，均表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。而Rangaraju等［18］回顧了168例臨床資料，在匹茲堡大學醫(yī)學中心接受動靜脈聯(lián)合溶栓的方式也顯示出了較好的臨床效果。

限于本地區(qū)人口的醫(yī)療常識、經(jīng)濟水平等因素，在三年時間內(nèi)共收集了82例患者進行研究。與國外類似研究相比，本研究動靜脈溶栓組入院時NIHSS評分為13．7分，與EMS研究的11分相近，但明顯低于IMS研究的18分，而發(fā)病至溶栓時間為271 min，明顯較EMS和IMS溶栓時間延遲(分別為156 min和138 min)，但再通率、良好臨床轉(zhuǎn)歸率、癥狀性腦出血率16.1%和病死率6.5%等反映臨床療效和風險的指標優(yōu)于或近似于EMS和IMS研究［19］，并且聯(lián)合溶栓組的癥狀性顱內(nèi)出血率和病死率也低于Zaidat等［20］報道的rt-PA動靜脈聯(lián)合溶栓結(jié)果。本研究與上述研究操作的明顯不同之處在于，我們采用了在微導管到達血栓處后均進行微導絲和微導管反復疏松和破碎血栓之后方開始動脈溶栓，同時部分患者采用了機械取栓裝置，從而提示閉塞血管血栓的機械處理對藥物溶栓有較大幫助，而安全有效地進行機械取栓也可以幫助患者獲得更高的血管再通率以及良好的臨床轉(zhuǎn)歸率。

本研究結(jié)果支持動靜脈聯(lián)合溶栓在急性期缺血性腦卒中的應用，該方法技術(shù)上可行，安全有效，相對于單純靜脈溶栓，動靜脈聯(lián)合溶栓的優(yōu)勢可能在于通過靜脈溶栓使得血栓體積縮小從而有利于動脈溶栓，因此，建議基層醫(yī)院臨床醫(yī)師對于符合溶栓適應證患者，可以在靜脈溶栓的同時立即轉(zhuǎn)送至有神經(jīng)介入治療條件的醫(yī)院進行動脈溶栓，以最大程度開通閉塞血管挽救缺血半暗帶，改善臨床預后。當前的研究顯示出動靜脈聯(lián)合溶栓具有廣泛的應用前景，但仍需要大規(guī)模多中心的臨床研究來獲得循證醫(yī)學證據(jù)。

［1］ 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組．中國急性缺血性腦卒中診治指南 2010［J］．中華神經(jīng)科雜志，2010，43(2):146-153．

［2］ De Luca A，Giorgi Rossi P，Villa GF．Stroke group Italian Society pre hospital emergency Services．The use of Cincinnati Prehospital Stroke Scale during telephone dispatch interview increases the accuracy in identifying stroke and transient ischemic attack symptoms［J］．BMC Health Serv Res，2013，13:513．

［3］ Hacke W，Kaste M，Bluhmki E，et al．Thrombolysis with alteplase 3 to 4．5 hours after acute ischemic stroke［J］．NEJM，2008，359(13):1317-1329．

［4］ Lee W I，Mitchell P，Dowling R，et al．Clinical factors are significant predictors of outcome post intra-arterial therapy for acute ischaemic stroke:A review［J］．J Neuroradiol，2013，40(5):315-325．

［5］ 陳靜，鐘士江．經(jīng)顱磁刺激技術(shù)在缺血性腦卒中運動康復中的應用進展［J］．武警醫(yī)學院學報，2010，(6):503-505．

［6］ 張雷，陳強，宋鐵鷹，等．早期選擇性動脈內(nèi)溶栓治療急性缺血性腦卒中［J］．臨床薈萃，2007，22(10):716-717．

［7］ 張弢，汪五清，陳偉成．缺血性腦卒中腦保護藥物治療現(xiàn)狀［J］．臨床誤診誤治，2007，20(8):73-75．

［8］ Hacke W，Donnan G，F(xiàn)ieschi C，et al．Association of outcome with early stroke treatment:pooled analysis of ATLANTIS，ECASS，and NINDSrt-PA stroke trials［J］．Lancet，2004，363(9411):768-774．

［9］ Ahn SJ，Kim JM，Hong JH，et al．Efficacy and safety of intra-arterial thrombolysis in central retinal artery occlusion［J］．Invest Ophthalmol Vis Sci，2013，54(12):7746-7755．

［10］ Ploneda Perilla A S，Schneck M J．Unanswered questions in thrombolytic therapy for acute ischemic stroke［J］．Neurol Clin，2013，31(3):677-704．

［11］ Jeromel M，Milosevic Z V，Kocijancic I J，et al．Mechanical revascularization for acute ischemic stroke:a single-center，retrospective analysis［J］．Cardiovasc Intervent Radiol，2013，36(2):338-345．

［12］李瑞，曹紅元，劉磊，等．Solitaire AB支架取栓治療急性腦梗死療效分析［J］．中華全科醫(yī)學，2013，11(7):1025-1026．

［13］ Mpotsaris A，Bussmeyer M，Loehr C，et al．Mechanical thrombectomy in severe acute stroke:preliminary results of the Solitaire stent［J］．J Neurol Neurosurg Psychiatry，2012，83(1):117-118．

［14］ Mosley I．A Study to Assess:Prehospital and Emergency Management of Acute Stroke［J］．Australasian Journal of Paramedicine，2012，2(3):3-4．

［15］ Hachinski V，Iadecola C，Petersen R C，et al．National Institute of Neurological Disorders and stroke-canadian stroke network vascular cognitive impairment harmonization standards［J］．Stroke，2006，37(9):2220-2241．

［16］ Mullen M T，Pisapia JM，Tilwa S，et al．Systematic review of outcome after ischemic stroke due to anterior circulation occlusion treated with intravenous，intra-arterial，or combined intravenous+intra-arterial thrombolysis［J］．Stroke，2012，43(9):2350-2355．

［17］ Lee K，Muppidi S，Siddiq F，et al．Beyond intravenous thrombolysis［J］．CNSSpectr，2007，12(8):609-614．

［18］ Rangaraju S，Owada K，Noorian A R，et al．Comparison of final infarct volumes in patients who received endovascular therapy or intravenous thrombolysis for acute intracranial large-vessel occlusions［J］．JAMA Neurol，2013，70(7):831-836．

［19］ The IMS Study Investigators．Combined intravenous and intra-arterial recanalization for acute ischemic stroke the interventional management of stroke study［J］．Stroke，2004，35(4):904-911．

［20］ Zaidat O，Suarez J，Santillan C，et al．Response to intraarterial and combined intravenous and intra-arterial thrombolytic therapy in patients with distal internal carotid artery cclusion［J］．Stroke，2002，33(7):1821-1826．