張學偉 杜心如 陳文明

. 骨腫瘤 Bone neoplasms .

多發(fā)性骨髓瘤患者的手術(shù)治療與預后分析

張學偉 杜心如 陳文明

目的總結(jié) 32 例經(jīng)手術(shù)治療的多發(fā)性骨髓瘤 ( multiple myeloma，MM ) 骨相關(guān)事件患者的術(shù)后效果，并進行術(shù)后生存分析。方法2004 年11 月至 2010 年11 月，手術(shù)治療 32 例 ( 手術(shù)共計 40 次 ) 多發(fā)性骨髓瘤患者：脊柱手術(shù)24 例次；長骨及骨盆手術(shù)11 例次；軟組織腫物切除術(shù)4 例次；顱骨手術(shù)1 例。術(shù)后平均隨訪14.0 個月，術(shù)后應用 VAS 評分評價患者疼痛緩解情況，采用 ( Kaplan-Meier，K-M ) 法進行生存評估，采用單因素 Cox 模型分析預后風險因素。結(jié)果術(shù)前26 例以疼痛為主的患者術(shù)后24 例緩解 ( 92.3%，24 /26 )，術(shù)前、術(shù)后1 個月與術(shù)后6 個月 VAS 平均評分分別為7.2、3.4、0.8；19 例脊髓神經(jīng)功能受損的患者，術(shù)后12 例好轉(zhuǎn) ( 63.2%，12 /19 )，具體為5 例由 Frankel C 至 D，2 例由 Frankel B 至 D，2 例由 Frankel B 至 C，A 至 B、A 至 C、D 至 E 各1 例。K-M 法估計術(shù)后中位生存期為22 個月，估計術(shù)后1、3 年的總體生存率分別為 70% 和 38%。單因素 Cox 模型分析顯示術(shù)前病程 ≥12 個月 ( RR11.199，P＝0.023 )、手術(shù)次數(shù)一次 ( RR5.273，P＝0.045 ) 及貧血 ( RR5.171，P＝0.034 ) 是具有意義的術(shù)后生存危險因素。結(jié)論手術(shù)干預是緩解多發(fā)性骨髓瘤骨相關(guān)事件癥狀的有效措施之一。術(shù)前病程、手術(shù)次數(shù)及貧血可能是具有意義的術(shù)后生存危險因素，對此仍需進一步研究。

多發(fā)性骨髓瘤；骨腫瘤；腫瘤，繼發(fā)原發(fā)性；治療結(jié)果

多發(fā)性骨髓瘤 ( multiple myeloma，MM ) 是一種由單克隆的漿細胞異常增生所致的惡性腫瘤，約占全部惡性腫瘤的1%[1]。MM 骨相關(guān)事件 ( skeletalrelated events ) 是 MM 常見的并發(fā)癥之一，包括骨痛、病理性骨折、骨質(zhì)疏松、截癱以及骨骼腫物等，臨床上超過 70% 的 MM 患者在明確診斷時已有骨骼病灶[2]。目前有文獻[3-6]報道外科干預能有效緩解 MM 骨相關(guān)事件癥狀、提高患者的存活質(zhì)量，但病例尚少，且對外科干預后患者的生存情況研究不多。2004 年11 月至 2010 年11 月，我們經(jīng)治32 例 MM，現(xiàn)對患者的術(shù)后情況分析報告如下，為進一步認識手術(shù)效果、評估患者的生存情況及制訂合適的手術(shù)方案提供參考。

資料與方法

一、一般資料

本組 32 例 MM 骨病患者，男24 例，女8 例。手術(shù)共計 40 次 ( 表1)。

表1 患者一般項目 (±s )Tab.1 The common data of the patients (±s )

表1 患者一般項目 (±s )Tab.1 The common data of the patients (±s )

±s 百分比 ( % ) 范圍平均年齡 ( 歲 ) 60.7±13.1 28.0-82.0手術(shù)部位 ( % ) 四肢手術(shù) 21.9 -非四肢手術(shù) 78.1 -平均 Hb ( g / L ) 113.8±22.9 77.0-163.0術(shù)前中位病程 ( 月 ) 3.3 0-23.0 PLT (×109/ L ) 180.6±89.2 47.0-544.0 PT ( s ) 11.97±1.67 9.40-17.00 APTT ( s ) 28.39±7.30 16.00-49.20球蛋白 ( g / L ) 36.60±16.96 5.60-84.40 CRP ( mg / dl ) 1.81±1.79 0.14-7.17血 β2-M ( ng / ml )3769.96±2315.80 1429.70-10127.00分型 輕鏈 36.0 -非輕鏈 64.0 -手術(shù)次數(shù) 2 次及以上 31.3 -1 次 68.7 -項目

二、手術(shù)方法

2 例頸椎患者，1 例行前路腫瘤切除、鈦網(wǎng)內(nèi)植骨、鋼板內(nèi)固定和后路減壓、椎弓根螺釘內(nèi)固定術(shù)，1 例行前路腫瘤切除植骨內(nèi)固定術(shù)；11 例椎管內(nèi)占位并脊髓受壓者，采取后路切除腫瘤、椎管減壓及椎弓根螺釘內(nèi)固定術(shù) ( 圖1)；11 例病灶位于椎體或椎體病理性骨折者，10 例采取后路椎管減壓、經(jīng)椎弓根腫瘤切除、骨水泥填充及椎弓根螺釘內(nèi)固定手術(shù)，1 例采取胸腹聯(lián)合入路行胸椎腫瘤切除、取髂骨植骨、鈦網(wǎng)及 z-plate 鋼板內(nèi)固定術(shù)。對四肢長骨患者，2 例關(guān)節(jié)患者行人工股骨頭置換術(shù)，1 例粗隆間病灶行 DHS 內(nèi)固定術(shù)，5 例行病灶刮除、骨水泥置入、鋼板螺釘內(nèi)固定術(shù) ( 圖2)，1 例股骨病變患者行病灶刮除、植骨和內(nèi)固定術(shù)。3 例軟組織腫物患者，分別行腫物擴大切除術(shù)。2 例骨盆患者，1 例行骶骨切除和重建術(shù)，1 例髂嵴病灶者行病灶擴大切除術(shù)。1 例顱骨病灶患者行顱骨骨髓瘤切除、鈦網(wǎng)修補術(shù)。

圖1 患者，男，59 歲，突發(fā)截癱，伴二便功能障礙 a：MRI 示椎管內(nèi)占位病變；b：T10～L1節(jié)段椎管內(nèi)腫瘤切除；c：T10～L1椎管內(nèi)腫物切除減壓、椎弓根螺釘內(nèi)固定術(shù)后圖2 患者，男，48 歲，左膝關(guān)節(jié)疼痛伴活動障礙 a：CT 示左脛骨上端骨折破壞；b：行病灶清除、骨水泥填充、內(nèi)固定術(shù)；c：術(shù)后2 個月患者下地活動Fig.1 A 59-year-old male patient had sudden paraplegia and urination and defecation dysfunction a: The MRI showed space-occupying lesions in the spinal canal; b: The lesions were resected in T10-L1; c: The T10-L1lesions were resected, and decompression and pedicle screw internal fixation were performedFig.2 A 48-year-old male patient had pain and movement dysfunction in the left knee a: The CT showed fractures in the left tibia; b: Debridement, bone cement filling and internal fixation were performed; c: At2 months after the operation, the patient could move freely

術(shù)后對患者進行門診或電話隨訪，其中1 例失訪，平均隨訪14 個月。

三、統(tǒng)計學處理

采用 SPSS17.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。對統(tǒng)計指標進行基本統(tǒng)計學描述?；颊咝g(shù)后總體生存率估計采用 ( Kaplan-Meier，K-F ) 法生存曲線計算，預后情況采用單因素 Cox 風險模型分析。

結(jié) 果

一、癥狀緩解與生存情況

本組 31 例術(shù)后隨訪1～71 個月，平均14 個月，1 例失訪。隨訪過程中，12 例死亡 (12 / 31，38.7% )，3 例在術(shù)后1 個月死亡，6 例在術(shù)后3～9 個月死亡，3 例在術(shù)后1～2 年死亡，術(shù)后1 年病死率 (29.0%，9 / 31 )。死亡原因：5 例死于肺部感染、呼吸衰竭，2 例死于腎炎、腎功能衰竭，1 例死于腦出血，4 例死因不明, 因肺部感染與腎功能損害死亡患者占 77.8% (7 /9 )。應用 K-M 法進行生存評估 ( 圖3)。

26 例術(shù)前有明顯疼痛癥狀者，術(shù)后24 例有不同程度的緩解 ( 92.3%，24 /26 )，術(shù)前、術(shù)后1 個月與術(shù)后6 個月 VAS 平均評分分別為7.2、3.4、0.8，術(shù)前與術(shù)后1 個月、術(shù)前與術(shù)后6 個月、術(shù)后1 個月與術(shù)后6 個月 VAS 評分行配對 t 檢驗，結(jié)果均有統(tǒng)計學意義 ( t1＝8.8，P1＜0.01；t2＝9.2，P2＜0.01；t3＝4.2，P3＜0.05 )。9 例病理性骨折或有潛在骨折風險的患者，術(shù)后7 例能獨立或者在支具的保護下行走，2 例仍不能下地活動。術(shù)前19 例神經(jīng)功能受損者，術(shù)后12 例好轉(zhuǎn) ( 63.2%，12 /19 )，5 例無變化，2 例加重。好轉(zhuǎn)的12 例中5 例由 Frankel C 至D，2 例由 Frankel B 至 D，2 例由 Frankel B 至 C，A至 B、A 至 C、D 至 E 各1 例。術(shù)前9 例大小便障礙者，6 例術(shù)后好轉(zhuǎn)。

二、預后生存風險因素分析

采用單因素 Cox 比例風險回歸模型分析患者的年齡、病變部位、C 反應蛋白、血 β 微球蛋白、術(shù)前病程、MM 分型、球蛋白、患者手術(shù)次數(shù)、血紅蛋白對患者生存的影響情況。Cox 模型分析結(jié)果見表2，圖4～13。

圖3 MM 患者術(shù)后生存曲線：術(shù)后中位生存期22 個月，統(tǒng)計分析估計術(shù)后1、3 年總體生存率分別為 70% 和 38%圖4 不同年齡組患者的術(shù)后生存曲線比較 ( P = 0.245 )圖5 不同手術(shù)部位組患者的術(shù)后生存曲線比較 ( P = 0.505 )圖6 不同 CRP 組患者術(shù)后生存曲線比較 ( P = 0.238 )圖7 D-S 分期 III A 和 III B 期患者的生存曲線比較 ( P = 0.588 )圖8 不同血 β2-M 水平組患者的生存曲線比較 ( P = 0.381 )Fig.3 The postoperative survival curve of the patients with MM. The median postoperative survival time was22 months. The1-and3-year overall survival rates were 70% and 38% respectivelyFig.4 Comparison of postoperative survival curves between the groups of different ages ( P=0.245 )Fig.5 Comparison of postoperative survival curves between the groups of different operation sites ( P=0.505 )Fig.6 Comparison of postoperative survival curves between the groups of different C-reactive protein ( CRP ) levels ( P=0.238 )Fig.7 Comparison of postoperative survival curves between D-S III A and III B groups ( P=0.588 )Fig.8 Comparison of postoperative survival curves between groups of different serum β2-M levels ( P=0.381 )

結(jié)果顯示術(shù)前病程 ≥12 個月 ( RR11.20，P＝0.023 )、手術(shù)次數(shù)一次 ( RR5.27，P＝0.045 )、血紅蛋白≤120 g / L ( RR5.17，P＝0.034 ) 是具有意義的預后生存風險因素。術(shù)前病程≥12 個月和＜12 個月患者的中位生存期分別為9、22 個月；行1 次手術(shù)治療的患者和行2 次及以上手術(shù)患者的中位生存期分別為14、33 個月；血紅蛋白≤120 g / L 和＞120 g / L 患者的中位生存期分別為8、22 個月。

圖 9 不同術(shù)前病程組患者生存曲線比較( P = 0.023 )圖 10 輕鏈和非輕鏈組患者的生存曲線比較 ( P = 0.293 )圖 11 不同球蛋白水平患者的生存曲線比較 ( P = 254 )圖 12 不同手術(shù)次數(shù)患者的生存曲線比較 ( P = 0.045 )圖 13 不同血紅蛋白水平患者的生存曲線比較 ( P = 0.034 )Fig.9 Comparison of postoperative survival curves between the groups of different preoperative courses ( P=0.023 )Fig.10 Comparison of postoperative survival curves between light-chain and non light-chain groups ( P=0.0.293 )Fig.11 Comparison of postoperative survival curves between the groups of different serum globulin levels ( P=0.254 )Fig.12 Comparison of postoperative survival curves between the groups receiving different numbers of operations ( P=0.045 )Fig.13 Comparison of postoperative survival curves between the groups of different hemoglobin levels ( P=0.034 )

表2 單因素 Cox 回歸分析結(jié)果Tab.2 The results of univariate Cox regression analysis

討 論

一、外科干預 MM 的意義

Kropczynski[7]總結(jié)了 452 例接受手術(shù)治療的脊柱腫瘤患者，認為患者的生存期與腫瘤病灶是否完整切除并聯(lián)合姑息性放化療治療有關(guān)。但從現(xiàn)狀來看，目前 MM 的治療模式仍是以化療、放療為主，其它治療方式為輔。Zeifang 等[5]隨訪 84 例發(fā)現(xiàn)，與接受傳統(tǒng)化療、未接受化療的手術(shù)患者相比，接受大劑量化療及周圍血干細胞移植患者的術(shù)后5 年生存率要比前兩者高 ( 51%∶33%∶25% )，提示外科手術(shù)干預不能替代內(nèi)科的治療。顯然，外科干預只是治療 MM 的一種輔助方式。單純從手術(shù)方面講，完整切除 MM 病灶也不可能。完整切除腫瘤病灶，一方面手術(shù)創(chuàng)傷較大，手術(shù)時間長，出血量多，不利于患者術(shù)后恢復；另一方面完整切除病灶的過程中也會增加術(shù)中風險。我們認為手術(shù)的目的不是根治 MM，而是要提高患者的生活質(zhì)量，為繼續(xù)放療及化療創(chuàng)造條件。在我們的資料中，對脊柱腫瘤患者，手術(shù)也只最大限度的切除引起相關(guān)癥狀體征的部分，而不追求完整切除 ( 圖1)。

二、預后因素

本組資料顯示，術(shù)前患者病程≥12 個月是有意義的生存危險因素。其原因可能為：病程≥12 個月的患者病程較長、患者骨髓瘤細胞擴散、病情已進展。另外，患者病程長，手術(shù)較晚、至手術(shù)時一般情況不佳。與接受二次手術(shù)相比，只接受一次手術(shù)也是具有統(tǒng)計學意義的生存危險因素，其原因可能為：接受二次手術(shù)的患者可能發(fā)現(xiàn)疾病時較早，及時手術(shù)，之后又可繼續(xù)接受放化療，當再次出現(xiàn)手術(shù)指征時又采取了手術(shù)干預。Repko[8]在總結(jié)了98 例 MM 手術(shù)患者后也提出早期的診斷和及時的手術(shù)能夠阻止脊髓神經(jīng)的不可逆性的損傷。而只接受一次手術(shù)的患者生存期較短其原因可能為：病情進展快；診斷較晚、手術(shù)拖延、患者病情不佳、拒絕第二次手術(shù)等。我們認為以上兩個危險因素都提示早期診治多發(fā)性骨髓瘤的重要性以及有手術(shù)指征時應積極的盡早手術(shù)，且再次出現(xiàn)手術(shù)指征時如條件允許也應如此。本組病例中貧血 ( HB ≤120 g / L ) 也是具有統(tǒng)計學意義的生存危險因素，HB ≤120 g / L和＞120 g / L 患者的中位生存期分別為8、22 個月，單純的貧血是可以通過藥物和輸血來糾正和緩解的，本研究結(jié)果說明貧血可能還預示著患者本身病情重，疾病進展快、全身情況差的情況[9-10]。

已經(jīng)證明[11-12]患者初診時 β2-M 具有良好的預后價值，與之相比，β2-M 對預測手術(shù)生存的意義不大，我們推測因為 β2-M 反映的是腫瘤的負荷：化療時大量腫瘤細胞被破壞，β2-M 下降明顯，而手術(shù)只是局部切除腫瘤細胞，緩解癥狀，不能明顯降低體內(nèi) β2-M 含量。所以 β2-M 評估化療后的反應是有效的，而評估手術(shù)后生存情況則無明顯意義。

負重長骨出現(xiàn)溶骨性病灶對判斷預后有重要意義，多位學者對此觀點一致[5,9-10]。多數(shù)認為其原因為 MM 常最先侵犯脊柱，侵犯到長骨時說明瘤細胞以廣泛擴散，預后不佳。本組資料的結(jié)果與既往報道的結(jié)果是相反的。本資料中7 例四肢病變患者，6 例術(shù)后能獨立或者在支具的保護下行走( 85.7% ) ( 圖2)；而15 例脊柱患者 ( Frankel 分級小于 D 級 )，術(shù)后有8 例未恢復至 Frankel D ( 53.3% )，說明伴有神經(jīng)功能損傷的患者術(shù)后恢復似乎不如單純的四肢患者，四肢病變患者術(shù)后能更明顯的提高生活質(zhì)量；我們認為，患者出現(xiàn)四肢的 MM 病灶可能并不代表病情加重，相反，出現(xiàn)脊椎病灶并伴有神經(jīng)功能受損可能更表示病情不佳，不宜接受創(chuàng)傷大的手術(shù)。

目前能適用于外科治療 MM 骨相關(guān)事件的分期或預后判斷方法還不成熟。雖然決定是否手術(shù)不能單純建立在預后評估的基礎(chǔ)上，還應該考慮患者的癥狀，如疼痛或者神經(jīng)損害等。但對 MM 骨相關(guān)事件患者來說，手術(shù)治療主要是提高患者的生存質(zhì)量，有一個可信度高的預測生存期的評分系統(tǒng)和臨床分期是非常重要的[13]。對此還須進一步探討。

MM 的治療仍需多學科協(xié)作，手術(shù)干預是治療MM 骨相關(guān)事件一種安全有效的措施，對提高患者的生活質(zhì)量及幫助患者繼續(xù)接受其它治療方式有積極的意義。在制訂外科治療方案之前必須要考慮到患者的全身情況、疾病進展情況、預期壽命等多種因素，準確的評估患者狀況對決定是否手術(shù)干預及具體手術(shù)方式具有重要意義，對此，仍需進一步的總結(jié)病例及延長隨訪時間探討研究。

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( 本文編輯：王永剛 )

Surgical treatment and prognostic analysis for multiple myeloma

ZHANG Xue-wei, DU Xin-ru, CHEN Wen-ming. Department of Orthopedics, Shijingshan Teaching Hospital of Capital Medical University, Beijing, 100043, PRC

ObjectiveTo summarize the clinical outcomes of 32 patients receiving surgical treatment for multiple myeloma ( MM ) and skeletal-related events, and to analyze the postoperative survival status.MethodsFrom November 2004 to November 2010, 40 operations were performed on 32 patients with MM, including24 cases in the spine,11 cases in the long bone and pelvis,4 cases of soft tissue tumor resection and1 case in the skull. The mean follow-up period was14.0 months. The pain was evaluated according to the Visual Analogue Scale ( VAS ) scores. The survival was estimated by the Kaplan-Meier ( K-M ) method. The Cox regression analysis was used to estimate the prognostic risk factors.ResultsPain relief was evident in24 patients ( 92.3% ) among26 patients whose main symptom was pain before the surgery. The VAS scores were7.2 points before the surgery,3.4 points at1 month after the surgery and 0.8 points at6 months after the surgery. Twelve out of19 patients with neurological defcits got improved ( 63.2% ). The neurological status was improved from Frankel C to D in5 cases, from Frankel B to D in2 cases, from Frankel B to C in2 cases, from Frankel A to B, A to C and D to E each in1 case. The median postoperative survival time was22 months by the K-M method. The postoperative1-and3-year overall survival rates were 70% and 38% respectively. The univariate Cox regression analysis revealed signifcant survival risk factors, including the preoperative course ≥12 months ( relative risk [ RR ]11.199, P=0.023 ), single operation ( RR5.273, P=0.045 ) and anemia ( RR5.171, P=0.034 ).ConclusionsSurgical intervention seems to be1 of the effective methods for MM and skeletal-related events. The preoperative course, number of operations and anemia may be the signifcant predictors of mortality, which need to be further studied.

Multiple myeloma; Bone neoplasms; Neoplasms, second primary; Treatment outcome

10.3969/j.issn.2095-252X.2014.07.005

R738.1

100043 首都醫(yī)科大學北京市石景山教學醫(yī)院 ( 張學偉 )；100020 首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院 ( 杜心如，陳文明 )

杜心如，Email: duxinru@yahoo.com.cn

2013-04-24 )