張 琳，曹曉云

(天津市藥品檢驗(yàn)所，天津 300070)

拉曼光譜技術(shù)及其在藥物分析中的應(yīng)用*

張 琳，曹曉云

(天津市藥品檢驗(yàn)所，天津 300070)

拉曼光譜是研究化合物分子受光照射后所產(chǎn)生的散射光與入射光能量差與化合物振動(dòng)頻率、轉(zhuǎn)動(dòng)頻率間關(guān)系的分析方法。該方法可用于化學(xué)物質(zhì)結(jié)構(gòu)分析、晶型分析、中藥材真?zhèn)舞b別和成分分析及藥物劑型的快速鑒別等。本文簡(jiǎn)單介紹了拉曼光譜的發(fā)展和基本原理，著重描述了拉曼光譜技術(shù)在藥物分析領(lǐng)域的應(yīng)用，并對(duì)其應(yīng)用前景做了展望。

拉曼光譜，藥物分析，應(yīng)用

拉曼光譜(Raman spectroscopy)是研究化合物分子受光照射后所產(chǎn)生的散射光與入射光能量差與化合物振動(dòng)、轉(zhuǎn)動(dòng)頻率間關(guān)系的分析方法。其優(yōu)點(diǎn)在于快速、準(zhǔn)確、靈敏，測(cè)量時(shí)通常不需要破壞樣品(樣品形態(tài)可以是固體、半固體、液體或氣體)；其譜帶信號(hào)通常處于可見(jiàn)光譜或近紅外光譜范圍內(nèi)，可以有效地和光纖聯(lián)用。本文對(duì)拉曼光譜的發(fā)展和基本原理進(jìn)行了簡(jiǎn)述，并將近年來(lái)拉曼光譜技術(shù)在藥物分析中的應(yīng)用做一綜述。

1 拉曼光譜技術(shù)的發(fā)展及基本原理

1928年印度物理學(xué)家拉曼(C V Raman)發(fā)現(xiàn)光通過(guò)某種介質(zhì)時(shí)，入射光與分子運(yùn)動(dòng)相互作用發(fā)生散射效應(yīng)可引起頻率變化，并受到了廣泛的重視，這種散射效應(yīng)被稱(chēng)為拉曼效應(yīng)。由于其效應(yīng)較弱，在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)未被廣泛應(yīng)用。1960年以后，激光技術(shù)發(fā)展迅速，由于激光束具有高亮度、方向性和偏振性等特點(diǎn)，使其成為拉曼光譜的理想光源，給拉曼光譜的實(shí)際應(yīng)用提供了現(xiàn)實(shí)可能性。

拉曼光譜是一種基于拉曼散射原理的振動(dòng)光譜。其儀器組成主要包括光源、樣品裝置、濾光系統(tǒng)、光波處理系統(tǒng)(單色器或干涉儀)和檢測(cè)器等。拉曼光譜通常采用激光作為單色光源，將樣品分子激發(fā)到某一虛態(tài)，而后受激分子躍遷到一個(gè)與基態(tài)不同的振動(dòng)能級(jí)，此時(shí)，散射輻射的頻率不同于入射頻率，這種頻率的變化與基態(tài)和終態(tài)的振動(dòng)能級(jí)差相當(dāng)，這種“非彈性散射”光即稱(chēng)為拉曼散射。

除常規(guī)的拉曼光譜外，還有一些較為特殊的拉曼技術(shù)，如表面增強(qiáng)拉曼、共振拉曼、拉曼旋光、相關(guān)-反斯托克拉曼、拉曼增益或減失光譜以及超拉曼光譜等。其中，表面增強(qiáng)拉曼和共振拉曼在藥物分析中應(yīng)用最為廣泛。

2 拉曼光譜技術(shù)在藥物分析中的應(yīng)用

2.1化學(xué)物質(zhì)結(jié)構(gòu)分析 拉曼光譜屬于振動(dòng)光譜，可以與紅外光譜相互補(bǔ)充，提供更為全面、準(zhǔn)確的分子振動(dòng)狀態(tài)和分子結(jié)構(gòu)等方面的信息。

王瑋等[1]用共焦拉曼光譜儀測(cè)定了鹽酸曲馬多的拉曼光譜圖，并對(duì)其譜帶進(jìn)行了解析，所測(cè)圖譜峰形良好，峰強(qiáng)明顯，指紋性強(qiáng)，能夠反映出鹽酸曲馬多的結(jié)構(gòu)信息。竇文虎等[2]分析研究了地塞米松磷酸鈉和倍他米松磷酸鈉兩種差向異構(gòu)體的固體及飽和溶液的常規(guī)拉曼光譜及以銀膠為基底的表面增強(qiáng)拉曼光譜，建立了兩種差向異構(gòu)體基于銀納米粒子的吸附模式，實(shí)現(xiàn)了對(duì)兩種物質(zhì)的快速鑒別與區(qū)分。王吉有等[3]測(cè)量并分析了鹽酸苯海拉明的紅外光譜和拉曼光譜，結(jié)合分子振動(dòng)理論，對(duì)拉曼光譜圖中特征峰進(jìn)行了歸屬，可有效確證鹽酸苯海拉明的結(jié)構(gòu)。胡健等[4]采用傅里葉變換紅外光譜儀和便攜式拉曼光譜儀對(duì)維生素A進(jìn)行光譜檢測(cè)和分析，結(jié)合兩種方法獲得了較完整的分子光譜信息，為藥物合成及質(zhì)量控制提供了重要的參考依據(jù)。

2.2晶型分析 化學(xué)原料藥物的多晶型現(xiàn)象會(huì)使其在溶解度及溶解性等方面表現(xiàn)出差異，直接影響口服固體藥物的生物利用度和生物等效性，并對(duì)藥物制劑生產(chǎn)過(guò)程及穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。在國(guó)外，早有拉曼光譜技術(shù)成功應(yīng)用于甘露醇[5]、對(duì)乙酰氨基酚[6]、卡馬西平[7]、阿托伐他汀鈣[8]和磺胺噻唑[9]等多晶型藥物的晶型定量分析的報(bào)道。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)采用拉曼光譜技術(shù)進(jìn)行晶型確認(rèn)及特定晶型含量測(cè)定的報(bào)道也日益增多。

林琳等[10]通過(guò)X-射線(xiàn)粉末衍射、紅外光譜和熱分析確認(rèn)A、B兩種晶型的氟康唑原料藥，采用780nm色散型拉曼光譜法得到兩種晶型的特征拉曼光譜圖，分析了4個(gè)波段的光譜差異，通過(guò)主成分分析確認(rèn)了3個(gè)不同廠(chǎng)家氟康唑口服固體制劑所含氟康唑晶型類(lèi)別。楊梁等[11]采用拉曼光譜技術(shù)研究了鹽酸林可霉素的Ⅰ、Ⅱ兩種晶型，由于兩種晶型分屬不同晶系及空間群，在晶胞中的分子內(nèi)，分子間氫鍵與分子構(gòu)象不同，在拉曼光譜圖中表現(xiàn)為主要散射峰的位置、強(qiáng)度、峰形等均有顯著差異，說(shuō)明傅立葉變換拉曼光譜法能夠準(zhǔn)確快捷地鑒別鹽酸林可霉素的兩種晶型。葉曉霞等[12]采用拉曼光譜技術(shù)，以拉米夫定晶型I的特征峰(697cm-1)與內(nèi)標(biāo)峰(537cm-1)的強(qiáng)度比為定量參數(shù)，研究建立了拉米夫定中晶型I的含量測(cè)定方法。拉米夫定晶型I的特征峰與內(nèi)標(biāo)峰的強(qiáng)度比在晶型I濃度0～100%范圍內(nèi)線(xiàn)性關(guān)系良好，最低檢測(cè)限為1.2%，最低定量限為3.7%，此方法操作簡(jiǎn)便，可有效測(cè)定拉米夫定原料中晶型I的含量。

2.3中藥材真?zhèn)舞b別 中藥材產(chǎn)地廣闊、品種繁多、來(lái)源復(fù)雜，給中藥材的檢驗(yàn)和管理等方面帶來(lái)許多困難。近年來(lái)，采用拉曼光譜技術(shù)對(duì)中藥材的真?zhèn)芜M(jìn)行快速、無(wú)損的鑒別受到了極大重視。

席欣欣等[13]采用RM-1000型共焦顯微激光拉曼光譜儀對(duì)連翹苷的拉曼光譜圖進(jìn)行研究，譜圖中顯示出了連翹苷的主要拉曼特征峰，為連翹苷的定性鑒別提供了一種新的分析手段。周群等[14]采用傅里葉變換拉曼光譜法對(duì)12個(gè)不同產(chǎn)地、不同種植方式及不同采集時(shí)間的中藥材黃芩進(jìn)行了研究分析，結(jié)果表明采用拉曼光譜特征峰的頻率和強(qiáng)度鑒別不同種植方式的黃芩樣品較傳統(tǒng)方法更直接、快速，且不破壞樣品，更為準(zhǔn)確科學(xué)。另外，也有拉曼光譜技術(shù)應(yīng)用于八角茴香[15]、枸杞[16]等其他中藥材真?zhèn)舞b別的文獻(xiàn)報(bào)道。由以往文獻(xiàn)報(bào)道可以看出傅里葉變換拉曼光譜法是鑒別中藥材真?zhèn)蔚闹饕芯渴侄?，同時(shí)共焦顯微拉曼光譜法的應(yīng)用也不容忽視。

2.4中藥中化學(xué)成分的分析 中藥材中的許多有效成分往往因其官能團(tuán)不同、構(gòu)型不同等原因而具有不同的藥理作用。鑒于選擇性強(qiáng)、分析混合物時(shí)不需分離等特點(diǎn)，拉曼光譜技術(shù)在中藥有效成分的結(jié)構(gòu)分析和同分異構(gòu)體鑒定中有一定的優(yōu)勢(shì)，目前已被廣泛應(yīng)用。

曲曉波等[17]采用共聚焦拉曼光譜對(duì)人參皂苷Rg3的兩種異構(gòu)體20-(R)-Rg3和20-(S)-Rg3進(jìn)行了分析。結(jié)果表明兩種異構(gòu)體在1674、772和640 cm-1等處的拉曼振動(dòng)峰存在明顯差異，可用于快速、簡(jiǎn)便地鑒別人參皂苷Rg3的兩種異構(gòu)體。郭萍等[18]采用拉曼光譜對(duì)中草藥絞股藍(lán)進(jìn)行研究，成功地對(duì)絞股藍(lán)的成分進(jìn)行分析和特征波譜的鑒別，為合理利用絞股藍(lán)資源以及尋找絞股藍(lán)新的有效成分提供了依據(jù)。譚煒等[19]利用銀溶膠納米顆粒作為拉曼增強(qiáng)基底，對(duì)桑皮苷成分進(jìn)行了共聚焦顯微拉曼光譜分析，確證了桑皮苷中有類(lèi)似二苯乙烯結(jié)構(gòu)的物質(zhì)存在，為快速有效檢測(cè)桑皮苷的主要成分提供了新的方法。此外，還有拉曼光譜應(yīng)用于澤瀉[20]、白芍[21]和地榆[22]等中藥的成分研究方面的相關(guān)報(bào)道，這些都為拉曼光譜應(yīng)用于中藥成分分析和質(zhì)量控制提供了依據(jù)。

2.5藥物制劑快速鑒別 拉曼光譜技術(shù)具有快速、簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確率高、無(wú)需破壞樣品及識(shí)別自動(dòng)化等優(yōu)點(diǎn)，在藥物快速鑒別中發(fā)揮著重要的作用。

王勇[23]采用便攜式拉曼光譜儀對(duì)幾種左氧氟沙星注射劑進(jìn)行了表面增強(qiáng)拉曼光譜檢測(cè)，并對(duì)其分子振動(dòng)模式進(jìn)行識(shí)別，可快速、準(zhǔn)確地區(qū)分左氧氟沙星的幾種注射劑。馮翠娟等[24]采用光纖傳感技術(shù)結(jié)合拉曼光譜建立了快速無(wú)損鑒別甲硝唑片的方法，所測(cè)藥物圖譜峰形良好、峰強(qiáng)明顯、指紋性強(qiáng)，方法快速準(zhǔn)確，靈敏度高，無(wú)需前處理。馮超等[25]應(yīng)用RM-200型便攜式拉曼光譜儀，采集了愛(ài)斯妥、歐維婷的常規(guī)拉曼光譜和乙烯雌酚片以銀膠為基底的表面增強(qiáng)拉曼光譜，并對(duì)其進(jìn)行了分析比對(duì)和模擬計(jì)算。結(jié)果表明，3種雌激素在不同的波段處有明顯的拉曼特征峰，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)3種口服制劑中的17β-雌二醇、雌三醇和乙烯雌酚快速準(zhǔn)確的定性檢測(cè)。

2.6市場(chǎng)監(jiān)督 隨著便攜式拉曼光譜儀的出現(xiàn)，藥品監(jiān)管部門(mén)已考慮將其作為藥物打假的重要工具。從現(xiàn)有的文獻(xiàn)研究情況來(lái)看，拉曼光譜法敏捷高效，可使藥品市場(chǎng)監(jiān)管的工作效率顯著提高。

羅婭等[26]采用TruScan便攜式拉曼光譜儀，對(duì)格列本脲、格列齊特、格列美脲和那格列奈4種降糖藥片劑共22個(gè)樣品(包括陽(yáng)性樣品、陰性樣品)和7種常規(guī)輔料(陰性樣品)進(jìn)行了分析研究，建立了降糖藥主藥成分對(duì)照品的拉曼光譜庫(kù)，并測(cè)定了相應(yīng)片劑的拉曼光譜，針對(duì)以空白輔料冒充藥片和以低價(jià)藥冒充高價(jià)藥兩種假藥形式進(jìn)行判別，靈敏度達(dá)到100.00%，專(zhuān)屬性達(dá)到94.44%，準(zhǔn)確度達(dá)到96.36%。趙瑜等[27]用拉曼光譜對(duì)兩組真假奈韋拉平片進(jìn)行檢測(cè)，揭示了真假藥的差異在于硫和鹵素等元素的含量，為拉曼光譜技術(shù)在對(duì)奈韋拉平快檢打假中的應(yīng)用提供了重要依據(jù)。王科兵等[28]采用拉曼光譜技術(shù)建立了頭孢氨芐膠囊品牌藥及4種仿冒藥的分類(lèi)模型，建模交叉驗(yàn)證的準(zhǔn)確率為95.63%，并對(duì)可疑樣品進(jìn)行預(yù)測(cè)分類(lèi)，準(zhǔn)確率為93.75%，以自制樣品作為額外的預(yù)測(cè)集，假陽(yáng)性率為25%；再對(duì)陽(yáng)性樣品進(jìn)行相似度計(jì)算或主成分分析，可分別將假陽(yáng)性率降低至5%和0%；此方法可快速、準(zhǔn)確地實(shí)現(xiàn)對(duì)品牌仿冒藥的檢測(cè)。王玉等[29]建立了快速鑒別真假人血白蛋白的拉曼光譜方法，將樣品的拉曼光譜圖與人血白蛋白特征拉曼光譜圖進(jìn)行比對(duì)分析，以拉曼光譜峰位移頻率和峰強(qiáng)度的相似度計(jì)算結(jié)果來(lái)判斷人血白蛋白樣品的真假偽劣。采用此法分析市場(chǎng)監(jiān)督抽樣的15批樣品，結(jié)果其中5批樣品拉曼光譜圖與特征拉曼光譜圖存在明顯的差異，判斷為假藥，該結(jié)果與采用《中國(guó)藥典》 2010 年版三部方法測(cè)定結(jié)果一致。曹玲等[30]采用顯微共聚焦拉曼光譜技術(shù)，使樣品在顯微鏡下微區(qū)成像，并與對(duì)照品光譜圖進(jìn)行比對(duì)分析，建立了降糖中藥非法添加化學(xué)藥的拉曼光譜檢測(cè)方法，在市場(chǎng)監(jiān)督抽樣中成功地檢出非法添加鹽酸二甲雙胍的樣品，檢測(cè)結(jié)果與采用HPLC-MS方法的驗(yàn)證結(jié)果一致。

2.7藥用輔料分析 拉曼光譜可以給出關(guān)于化合物結(jié)構(gòu)的指紋信息，憑借拉曼譜帶可以區(qū)別一些藥用輔料，在某些方面比紅外光譜具有一定的優(yōu)勢(shì)，可用于藥用輔料的質(zhì)量控制。

林琳等[10]通過(guò)780nm色散型拉曼光譜法測(cè)定了3個(gè)不同廠(chǎng)家氟康唑固體口服制劑的拉曼光譜圖，并采用拉曼成像技術(shù)確認(rèn)了T1樣品除含有氟康唑A晶型還含有淀粉類(lèi)輔料，T3樣品除含有氟康唑B晶型還含有乳糖類(lèi)輔料。石蓓佳等[31]采集了幾種醛酮類(lèi)藥用輔料的紅外光譜和拉曼光譜，分別歸屬其振動(dòng)光譜峰并分析比較光譜差異與結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系，建立了醛酮類(lèi)藥用輔料的拉曼光譜分析方法。

2.8含量測(cè)定 由于樣品分子結(jié)構(gòu)不同，相應(yīng)的拉曼圖譜也有所不同，所以采用拉曼光譜技術(shù)測(cè)定樣品中化學(xué)物質(zhì)的相對(duì)含量有一定的可行性。

陳斌等[32]運(yùn)用拉曼光譜技術(shù)對(duì)鹽酸左氧氟沙星注射液進(jìn)行分析。結(jié)果表明拉曼光譜法可以準(zhǔn)確鑒別出氧氟沙星消旋體和左氧氟沙星，辨別出不同pH的左氧氟沙星注射液的圖譜差異，并可用于鹽酸左氧氟沙星注射液的含量測(cè)定。張銳等[33]采用拉曼光譜技術(shù)對(duì)硫普羅寧注射液進(jìn)行分析，選取樣品溶液拉曼光譜中巰基S-H振動(dòng)(2580 cm-1)處的強(qiáng)峰作為定量峰，建立了拉曼光譜法測(cè)定硫普羅寧注射液含量的方法。在10～100 mg/ml濃度范圍內(nèi)，拉曼峰強(qiáng)度與硫普羅寧濃度呈良好的線(xiàn)性關(guān)系，相關(guān)系數(shù)為0.999 9(n=6)，平均回收率為101.98%，RSD為2.09%(n=9)，方法簡(jiǎn)便快速，結(jié)果準(zhǔn)確可靠。王瑋等[34]采用拉曼光譜內(nèi)標(biāo)定量法建立了連翹葉中連翹苷的含量測(cè)定方法。分別以相對(duì)峰強(qiáng)和峰面積比值作為響應(yīng)值用于拉曼光譜定量分析時(shí)，均有良好的線(xiàn)性關(guān)系，相關(guān)系數(shù)分別為0.998 0和0.997 6；回收率均在100.04%～101.30%之間。此方法操作簡(jiǎn)便，為拉曼光譜用于中草藥的含量測(cè)定提供了佐證。

2.9其他方面 作為一種新興的分析技術(shù)，拉曼光譜用于藥物固體分散體分散性的研究也時(shí)有報(bào)道，王偉等[35-40]采用拉曼光譜技術(shù)成功地分析了尼群地平、布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚、燈盞花素和黃芩苷等難溶性藥物在固體分散體中的存在形式，并以X-射線(xiàn)粉末衍射和紅外光譜法進(jìn)行佐證，為藥物在固體分散體中分散狀態(tài)的鑒別提供了新的分析手段。作為新的驗(yàn)證固體分散體形成的物相鑒別方法，拉曼光譜技術(shù)簡(jiǎn)單易行，是一種理想的、很有前景的分析方法。

此外，拉曼光譜也逐漸應(yīng)用于包合物的驗(yàn)證，王偉等[41，42]采用拉曼光譜法分析研究了維生素C包合物和對(duì)乙酰氨基酚包合物，證明了兩種藥物均是通過(guò)氫鍵作用嵌入β-環(huán)糊精的疏水空腔形成包合物的。拉曼光譜技術(shù)應(yīng)用于包合物驗(yàn)證時(shí)可提供更為完整的分子結(jié)構(gòu)信息，并對(duì)其結(jié)構(gòu)做進(jìn)一步的描述和表征，解決了在包合物制備及儲(chǔ)藏過(guò)程中藥物包合方式的分析等關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題，為包合物質(zhì)量的穩(wěn)定和可控提供了技術(shù)手段。

3 拉曼光譜技術(shù)的前景與展望

作為一種快速、無(wú)損的分析手段，近年來(lái)拉曼光譜技術(shù)已成為分析化學(xué)、生物學(xué)、藥學(xué)的重要研究手段。

現(xiàn)場(chǎng)檢測(cè)中的應(yīng)用給便攜式拉曼光譜儀提供了很大的發(fā)展空間，對(duì)于藥物原輔料的入廠(chǎng)快速確證非常適用，能提高企業(yè)的生產(chǎn)效率，減少資源損耗，降低生產(chǎn)安全性風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)生產(chǎn)流程的標(biāo)準(zhǔn)化，滿(mǎn)足精益生產(chǎn)的需求。近年來(lái)，該技術(shù)已在美國(guó)、歐洲的數(shù)千家制藥企業(yè)被廣泛使用。目前，采用拉曼光譜技術(shù)快速檢測(cè)原輔料的方法已被美國(guó)FDA寫(xiě)入美國(guó)藥典。在我國(guó)，隨著2011年《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范( 2010年修訂)》(新版GMP)的執(zhí)行，制藥企業(yè)原輔料的檢驗(yàn)由抽檢過(guò)渡為逐批檢驗(yàn)，必將使拉曼光譜技術(shù)得到更為廣泛的應(yīng)用。

縱觀近年來(lái)國(guó)內(nèi)發(fā)生的一系列藥品安全事件不難發(fā)現(xiàn)，打假技術(shù)發(fā)展迅速，已在藥品安全檢測(cè)行業(yè)受到廣泛關(guān)注。目前HPLC、LC-MS、GC-MS等方法雖然能夠?qū)ξ粗獦悠愤M(jìn)行定性、定量檢測(cè)，但是卻存在預(yù)處理過(guò)程煩瑣、檢驗(yàn)周期長(zhǎng)、檢測(cè)成本高、儀器昂貴等問(wèn)題。由于采用拉曼光譜技術(shù)不需要對(duì)樣品進(jìn)行預(yù)處理，故省去了樣品的制備環(huán)節(jié)，避免了一些誤差的產(chǎn)生，并且具備操作簡(jiǎn)便、快速、靈敏度高等優(yōu)點(diǎn)，因此在藥品市場(chǎng)監(jiān)管工作中可作為理想的篩查工具推廣使用。

拉曼光譜早在USP(28版)已用于鹽酸林可霉素膠囊的溶出度測(cè)定[43]，《中國(guó)藥典》2010年版也已收錄了拉曼光譜法指導(dǎo)原則[44]。相信隨著儀器性能的提高及化學(xué)計(jì)量學(xué)等相關(guān)理論的發(fā)展，拉曼光譜技術(shù)作為一種高效、綠色的分析手段以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，在藥物分析領(lǐng)域?qū)⒂懈訌V闊的發(fā)展前景。

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