佟若菲

(天津市兒童醫(yī)院,天津 300074)

非鎮(zhèn)靜類H1受體拮抗劑在慢性蕁麻疹治療中的應用*

佟若菲

(天津市兒童醫(yī)院,天津 300074)

慢性蕁麻疹(CU)是一種臨床常見且容易復發(fā)的疾病。目前，組胺H1受體拮抗劑是慢性蕁麻疹的主要治療藥物。非鎮(zhèn)靜類H1受體拮抗劑主要包括第二代抗組胺藥及其活性代謝產物。非鎮(zhèn)靜類H1受體拮抗劑極少通過血腦屏障，相對無鎮(zhèn)靜作用，對認知和精神運動功能無損害，與 H1受體的親和力更高，且有半衰期長和療效較長的特點，可以通過肝臟代謝產生具有很強活性的物質。臨床常用于治療蕁麻疹的非鎮(zhèn)靜類H1受體拮抗劑有氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀、依巴斯汀、非索非那定、地氯雷他定、左旋西替利嗪、比拉斯汀、盧帕他定等。對于慢性蕁麻疹的治療，采用聯(lián)合用藥，如第一代H1受體拮抗劑聯(lián)合H2受體拮抗劑或與其他藥物一起聯(lián)合應用。多數(shù)研究顯示, 非鎮(zhèn)靜類H1受體拮抗劑聯(lián)合其他藥物治療慢性蕁麻疹比單一用藥療效高。既往研究表明, 慢性蕁麻疹患者免疫功能存在異常，與免疫抑制及免疫調節(jié)劑聯(lián)合應用可顯著提高療效。

非鎮(zhèn)靜類H1受體拮抗劑，慢性蕁麻疹，臨床應用

慢性蕁麻疹是一種臨床常見且容易復發(fā)的疾病，由各種因素致使皮膚黏膜血管發(fā)生暫時性炎性充血與大量液體滲出造成局部水腫性的損害。臨床通常表現(xiàn)為皮膚和黏膜反復出現(xiàn)大小不等、形狀不一的風團或紅斑，且伴有劇烈的瘙癢[1]。目前，組胺H1受體拮抗劑是慢性蕁麻疹的主要治療藥物。

1 組胺H1受體拮抗劑的分類及作用機制

組胺H1受體拮抗劑按功能可分為第一代和第二代。第一代組胺H1胺體拮抗劑易通過血腦屏障，具有潛在性鎮(zhèn)靜作用，損害認知和精神運動功能；第二代極少通過血腦屏障，相對無鎮(zhèn)靜作用，對認知和精神運動功能無損害[2]，與 H1受體的親和力更高，且有半衰期長和療效較長的特點，可以通過肝臟代謝產生具有很強活性的物質。傳統(tǒng)上認為H1受體拮抗劑作用機制主要體現(xiàn)為阻斷H1受體，競爭性地與H1受體結合而阻斷組胺與H1受體的結合，從而抑制組胺發(fā)揮其生物學效應。Nijmeijer S[3]發(fā)現(xiàn)，組胺受體存在非活化和活化狀態(tài)，兩者處于動態(tài)的平衡中，在組胺存在的情況下，受體向活化狀態(tài)轉化。在H1受體拮抗劑作用下改變了受體活化的狀態(tài)，使活化的受體向非活化狀態(tài)轉變，從而下調受體的活性，即H1受體拮抗劑成為反向激動劑而不是H1受體阻滯劑。據Mizuguchi H[4]報道，反向激動劑不僅能抑制刺激誘導的H1受體基因表達的上調，也能通過其反向對抗活動抑制基礎組胺的信號，能有效地緩解過敏癥狀。

2 非鎮(zhèn)靜類H1受體拮抗劑臨床應用

目前臨床常用于治療慢性蕁麻疹的非鎮(zhèn)靜類H1受體拮抗劑主要有氯雷他定、 西替利嗪、咪唑斯汀、依巴斯汀、非索非那定、地氯雷他定、左旋西替利嗪、比拉斯汀和盧帕他定等。

2.1氯雷他定(loratadine) 氯雷他定屬三環(huán)類H1受體拮抗劑,具有選擇性拮抗外周組胺H1受體的作用，其抗組胺作用起效快、效強、持久，對中樞性H1受體的親和性低，故中樞抑制作用較低。氯雷他定臨床主要應用于:各種由 IgE 介導的變態(tài)反應病，如過敏性鼻炎、急慢性蕁麻疹、過敏性結膜炎、花粉癥及其他過敏性皮膚病。近期發(fā)現(xiàn)，其對于支氣管哮喘的延緩相反應有一定的輔助治療作用。其不良反應主要表現(xiàn)為頭痛、乏力、口干、思睡、情緒不穩(wěn)等表現(xiàn)。在臨床應用時需根據藥理作用及不良反應，做到合理用藥[5]。杜平[6]應用氯雷他定治療57例慢性特發(fā)性蕁麻疹患者，口服給藥，10 mg/次·d-1。在用藥后的第7、14和28 d，分別對瘙癢、風團最大直徑、風團量及發(fā)作持續(xù)時間進行四級評分，用藥28 d后觀察其療效及不良反應發(fā)生情況。結果顯示22例痊愈(38．6%)，24例顯效(42.1%)，9例進步(15．8%)，2例無效(3．5%)，其總有效率為80.7%。在治療過程中有3例患者發(fā)生不良反應，均未予以特殊處理，癥狀自行消失。氯雷他定用于慢性特發(fā)性蕁麻疹治療安全有效。

2.2西替利嗪(cetirizine) 西替利嗪是哌嗪類抗組胺藥物,作用強且持久。其對5-HT受體和M膽堿受體作用較小,不易透過血腦屏障,不良反應較小,且不易引起神經性副作用。據張文麗[7]報道：82例慢性特發(fā)性蕁麻疹患者分為治療組與對照組，其中治療組給予鹽酸西替利嗪片10 mg/次，1次/d，對照組給予阿斯咪唑10 mg/次，1次/d。結果：治療組及對照組總有效率分別為95.2%和75.0%，臨床癥狀評分，治療組優(yōu)于對照組，經統(tǒng)計學檢驗后差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。由于該品具有良好的抗變態(tài)反應性,因此長期服用后有不少患者得到治愈,且短期內復發(fā)率很低,治療組與對照組復發(fā)率比較有顯著差異(P<0.05)。鹽酸西替利嗪片在治療慢性特發(fā)性蕁麻疹臨床療效顯著，值得應用推廣。

2.3咪唑斯汀(mizolastine) 咪唑斯汀屬于哌啶類抗組胺藥，為強效、高選擇性組胺H1受體拮抗劑。其作用機制包括以下三點：①通過穩(wěn)定肥大細胞膜，從而抑制肥大細胞釋放組胺，從根源上減少組胺；②其高選擇性、競爭性地抑制組胺與 H1受體的結合；③抑制5-脂氧合酶，從而減少遲發(fā)相白三烯及多種炎癥介質的生成，抑制中性粒細胞的移行。咪唑斯汀不易透過血腦屏障，嗜睡及抗膽堿能作用較小[8]。據岳洪忠[9]報道，76例慢性蕁麻疹患者每晚口服1次咪唑斯汀緩釋片，10 mg/次，同時2次/d口服0.15 g雷尼替丁膠囊，經連續(xù)28 d治療后,暫時痊愈55例,顯效16例,有效5例,無效0例,總有效率100%。不良反應發(fā)生率低、癥狀輕微, 且無Q-T間期延長等心血管副作用。咪唑斯汀緩釋片具有獨特的抗組胺和抗其他炎癥介質的雙重作用，其很難通過血腦屏障，與其他第二代抗組胺藥物氯雷他定和西替利嗪相比無統(tǒng)計學意義，治療慢性蕁麻疹有較高安全性。

2.4依巴斯汀(ebastine) 依巴斯汀是一種新型H1受體拮抗劑，為哌啶類長效非鎮(zhèn)靜性第二代組胺H1受體拮抗劑，既有抗組胺作用，又有抗過敏性炎癥作用。其抗過敏機制可概括為以下幾點：首先，強效、高選擇性組胺H1受體拮抗作用；其次，抑制活化的肥大細胞釋放組胺及炎性細胞的趨化作用；最后，抑制變態(tài)反應時細胞間黏附分子的釋放[10]。李娟莉[11]用依巴斯汀治療慢性特發(fā)性蕁麻疹50例，口服10 mg/次，1次/d，持續(xù)治療4周。分別在服藥后的第2、4、8 周復診，觀察并記錄依巴斯汀的療效及不良反應。結果顯示，患者服藥期間總有效率 92%，停藥 4 周后總有效率為82%，未見明顯不良反應發(fā)生，說明依巴斯汀治療慢性特發(fā)性蕁麻疹安全有效。

2.5非索非那定(fexofenadine) 非索非那定為哌啶類長效非鎮(zhèn)靜性第二代組胺H1受體拮抗劑。其通過對H1受體調節(jié)的組胺的抑制，影響體內各種炎癥和過敏機制而起效，對中樞神經系統(tǒng)的H1受體拮抗作用和抗膽堿作用較弱。據Tanizaki H[12]報道：蕁麻疹患者在服用非索非那定3～6 h后，可顯著抑制組胺引起的潮紅、風團、瘙癢等癥狀。

2.6地氯雷他定(desloratadine) 地氯雷他定是哌啶類抗組胺藥，是氯雷他定的主要活性代謝產物。其脂溶性低，不易通過血腦屏障，故中樞神經系統(tǒng)鎮(zhèn)靜作用較弱，具有高效、長效、高選擇性的特點。大量體外和體內研究表明，該藥除抗組胺作用外，還有抗過敏和抗炎作用。梁肖嫣[13]觀察122例慢性蕁麻疹患者應用咪唑斯汀與地氯雷他定治療的臨床療效，結果顯示：地氯雷他定治療慢性蕁麻疹的痊愈率(63.93%)、有效率(91.80%)均明顯高于咪唑斯汀(31.15%和81.97%)，說明與咪唑斯汀相比，地氯雷他定治療慢性蕁麻疹治療效果更佳。

2.7左西替利嗪(levocetirizine) 左西替利嗪是西替利嗪的單一光學異構體，為高效、高選擇性外周H1受體拮抗劑。其保留了西替利嗪的主要藥效學特征，與中樞親和力極低，不易透過血腦屏障,中樞神經系統(tǒng)抑制作用較低[14]。唐海玲[15]治療90例慢性蕁麻疹，分為左西替利嗪和西替利嗪兩組，每組45例，治療28 d。其療效顯示：左西替利嗪的總有效率為88.89%，顯著高于西替利嗪組(82.22%)，治療結束后左西替利嗪組的風團直徑、風團數(shù)量、發(fā)作持續(xù)時間、瘙癢程度評分均顯著低于西替利嗪組。且不良反應發(fā)生率也低于西替利嗪組。得出結論左西替利嗪用于治療慢性蕁麻疹的臨床療效顯著，且不良反應發(fā)生率低。

2.8比拉斯汀(bilastine) 比拉斯汀為西班牙FAES制藥公司開發(fā)的第2代組胺H1受體拮抗劑，體外研究結果表明:與H1受體拮抗劑西替利嗪和非索非那定相比,比拉斯汀對豚鼠小腦中的H1受體的親和力更高。劉曉慶等[16]通過一項由21名健康男性志愿者參加的隨機、雙盲、單劑量、4交叉試驗考查了比拉斯汀劑量與其對組胺所致的皮膚反應(風疹團塊和潮紅)抑制作用之間的關系。結果表明:比拉斯汀各劑量組對組胺誘導的風疹團塊和潮紅均可產生50%以上的抑制作用,且持續(xù)12 h以上,接近或優(yōu)于西替利嗪組。國外安全性研究表明[17]：比拉斯汀對組胺H1受體具有高度選擇性，無鎮(zhèn)靜性副作用,無心臟毒性且不經肝臟代謝，吸收迅速，具有良好的安全性和耐受性。對照實驗顯示：比拉斯汀對中樞系統(tǒng)的副作用與安慰劑組相似，明顯低于西替利嗪。

2.9盧帕他定(rupatadine) 盧帕他定是一種新型組胺 H1受體拮抗劑和血小板活化因子(PAF)拮抗劑。PAF 是一個重要的炎癥因子，是晚期過敏反應的重要介質。組胺和PAF相互補充，并在不同組織和細胞內促進彼此的釋放。盧帕他定抗組胺 H1及PAF 作用是通過與特異性受體相互作用產生的。楊婧芝等[18]對883 例中度到重度慢性蕁麻疹患者采用隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心的試驗，分別給予盧帕他定10 mg和20 mg，qd，療程 4周，結果平均瘙癢評分均有下降，2 種劑量的盧帕他定均能改善癥狀，表明盧帕他定能有效控制中度到重度慢性蕁麻疹患者的癥狀。

3 聯(lián)合用藥

目前臨床上對于慢性蕁麻疹的治療，多以非鎮(zhèn)靜類H1受體拮抗劑為主,選擇聯(lián)合第一代H1受體拮抗劑或H2受體拮抗劑一起治療。多數(shù)研究顯示[19],非鎮(zhèn)靜類H1受體拮抗劑單用與聯(lián)合其他藥物治療慢性蕁麻疹比較,聯(lián)合治療組治愈率及有效率均高于單一治療組。另外，兩種非鎮(zhèn)靜類H1受體拮抗劑也可聯(lián)合應用,一方面可提高拮抗組胺受體的水平,另一方面可發(fā)揮更廣泛的抗炎作用。既往研究表明, 慢性蕁麻疹患者免疫功能通常存在異常，H1受體拮抗劑與免疫抑制及免疫調節(jié)劑聯(lián)合應用，可顯著提高療效。

3.1兩種非鎮(zhèn)靜類H1受體拮抗劑聯(lián)合應用 兩種非鎮(zhèn)靜類H1受體拮抗劑聯(lián)合用藥治療慢性特發(fā)性蕁麻疹，其治愈率高于單一用藥，控制及緩解癥狀的持久性相對較好，可明顯改善生活質量[20]。張偉[21]應用氯雷他定和西替利嗪治療77例慢性蕁麻疹患者，隨機分為治療組(38例)和對照組(39例)。治療組口服氯雷他定和西替利嗪，均為1片/次，1次/d；對照組僅口服氯雷他定，1片/次，1次/d,療程均為2周。結果治療組總有效率(98.12%)優(yōu)于對照組(80.18%)。兩組比較差異有顯著意義(P<0.05)。

3.2與第一代H1受體拮抗劑聯(lián)合應用 第一代抗組胺藥物主要包括抗腎上腺素能、抗5-羥色胺、抗嗜堿性粒細胞脫顆粒等藥理作用，是控制蕁麻疹癥狀發(fā)作的重要基礎。林曉紅[22]應用咪唑斯汀聯(lián)合賽庚啶遞減療法治療178例慢性蕁麻疹患者，隨機分為觀察組和對照組，兩組患者均89例。對照組予常規(guī)口服咪唑斯汀，10 mg/d,觀察組予咪唑斯汀聯(lián)合賽庚啶遞減療法。6周療程結束后，觀察兩組療效、不良反應、復發(fā)率及血清IgE 的變化。結果顯示觀察組痊愈率(75.28%)及總有效率(93.26%)均高于對照組(痊愈率61.79%、總有效率83.15%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0．05)；觀察組不良反應發(fā)生率為13.43%，對照組為9.09%，無統(tǒng)計學差異(P>0．05)；且觀察組復發(fā)率(4.49%)明顯低于對照組(15.73%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0．05)。咪唑斯汀聯(lián)合賽庚啶遞減療法治療CU臨床療效好，且復發(fā)率低,無明顯不良反應，值得臨床推廣。

3.3與H2受體拮抗劑聯(lián)合應用 有研究發(fā)現(xiàn)[23]，皮膚血管上存在的兩種組織胺受體，即H1和H2受體，是蕁麻疹發(fā)病過程中的重要因素，H2受體拮抗劑單獨應用對慢性蕁麻疹的治療無明確效果，而H1受體拮抗劑不能阻斷所有皮膚中的組胺受體，只有聯(lián)合應用H1和H2受體拮抗劑才能有效阻斷由組胺所致的局部水腫。這兩類藥物通過相互競爭性依賴肝臟藥物代謝酶CYP3A4，從而提高抗組胺藥物血中的水平，改善慢性蕁麻疹癥狀。孫大鵬[24]將68例CU患者隨機分為兩組。實驗組36例，給予口服依匹斯汀10 mg，1次/d，加服雷尼替丁150 mg，2次/d，對照組患者僅給予口服依匹斯汀10 mg，1次/d。4周療程結束后，試驗組有效率(88．89%)明顯優(yōu)于對照組(68．75%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0．05)。說明在CU的遠期療效方面，H1與H2受體拮抗劑的聯(lián)合應用優(yōu)于單用H1受體拮抗劑。

3.4與免疫調節(jié)或抑制劑聯(lián)合應用 目前,臨床上常與非鎮(zhèn)靜類H1受體拮抗劑聯(lián)合應用的免疫調節(jié)或抑制劑主要有復方甘草酸苷、胸腺肽、卡介菌多糖核酸、轉移因子、白芍總苷、沙利度胺、雷公藤多苷等。李亞玲等[25]將110例慢性蕁麻疹患者隨機分為治療組和對照組各55例。兩組患者均口服左西替利嗪5 mg，1次/d；治療組加服復方甘草酸苷2粒， 3次/d(每粒含甘草酸苷25 mg、甘氨酸25 mg、蛋氨酸25 mg)。4周療程結束后，治療組和對照組的有效率分別為94．5%和72．7%。兩組差異有統(tǒng)計學意義(P=0．016<0．05)。吳黎明等[26]將168例慢性蕁麻疹患者分為觀察組(85例)和對照組(83例)。觀察組采用卡介菌多糖核酸聯(lián)合咪唑斯汀治療，對照組單用咪唑斯汀。12周療程結束后，觀察組總有效率(92．0%)明顯優(yōu)于對照組(74．6%)。梁云生等[27]應用依巴斯汀聯(lián)合白芍總苷治療60例慢性特發(fā)性蕁麻疹患者，隨機分為治療組和對照組，兩組均口服依巴斯汀10 mg，1次/d，治療組加服白芍總苷600 mg，3次/d。12周療程結束后，治療組有效率(75.9%)明顯優(yōu)于對照組(42.9%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0．05)。表明白芍總苷聯(lián)合依巴斯汀治療慢性特發(fā)性蕁麻疹的療效高于單一用藥，且復發(fā)率低。王雪等[28]將142例慢性蕁麻疹患者分成治療組(82例)和對照組(60例)，兩組均口服咪唑斯汀10 mg，1次/d，治療組加服沙利度胺100 mg/d，分2 次口服。結果治療組有效率(71.95%)高于對照組(33.33%)，兩組有效率比較差異有統(tǒng)計學意義 (P<0.01)。說明咪唑斯汀聯(lián)合沙利度胺治療慢性特發(fā)性蕁麻疹療效確切，且不良反應低，值得臨床推廣。田濤等[29]治療75例過敏性蕁麻疹患者，分為治療組38例，對照組37例, 治療組口服鹽酸非索非那定片60 mg/次，2次/d，雷公藤多苷片10 mg/次，3次/d，對照組單獨使用鹽酸非索非那定片，用法同治療組，療程均為4周，治療組和對照組的總有效率分別為84．21%和62．16%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0．05)。二者聯(lián)合應用,能起到很好的協(xié)調作用,從多個環(huán)節(jié)阻斷組胺釋放,且無明顯不良反應。

3.5與其他藥物聯(lián)合應用 慢性蕁麻疹嚴重影響患者的生活質量，因此尋找一種可以安全治療慢性蕁麻疹的方法就顯得十分迫切。有研究發(fā)現(xiàn)[30]依巴斯汀聯(lián)合孟魯司特鈉治療慢性蕁麻疹療效顯著，安全性高。近幾年還有研究顯示[31-33]非鎮(zhèn)靜類H1受體拮抗劑與某些中藥如玉屏風顆粒(主要成分黃芪、白術、防風)、復方地膚子湯(主要成分地膚子、款冬花、槐米、夜交藤)聯(lián)合治療慢性蕁麻疹協(xié)同作用明顯，起效快，療效好，不良反應少，值得臨床使用。

4 結語

非鎮(zhèn)靜類H1受體拮抗比第一代具有選擇性高、不良反應少的特點，是一組新一代藥物，其具有抗組胺作用及抗過敏性炎癥介質和血小板活化因子的雙重作用，臨床應用前景廣闊。聯(lián)合用藥是否有協(xié)同或其他作用，特別是遠期效果及對患者生活質量的改善，有待進一步研究考證。

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2014-04-14

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1006-5687(2014)04-0035-05