耿勁松，陳英耀，吳博生

糖尿病是一種因體內(nèi)胰島素分泌不足所致的臨床綜合征，糖尿病患者病程較長，隨著病情的進展常出現(xiàn)全身多臟器損害。目前全球約有3.47億糖尿病患者，其中超過80%的患者來自中低收入國家，WHO預計2005—2030年糖尿病患者死亡例數(shù)將增加1倍[1]。中華醫(yī)學會糖尿病學分會組織開展了糖尿病流行病學調(diào)查，結果表明我國20歲以上人群的糖尿病患病率為9.7%[2]。胰島素治療是實現(xiàn)良好血糖控制的重要環(huán)節(jié)之一，胰島素注射筆已成為常見的胰島素注射裝置。但是胰島素注射筆較傳統(tǒng)注射器是否安全有效，是否更易被糖尿病患者所接受？本文基于研究證據(jù)評價胰島素注射筆治療糖尿病的有效性和安全性，為臨床決策提供循證信息。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 2012年12月—2013年6月檢索PubMed、EMBASE、Cochrane臨床對照試驗注冊庫(Cochrane Central Register of Controlled Trials)、中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)學術論文。英文檢索詞：diabetes；insulin；pen，pen needle。中文檢索詞：糖尿?。灰葝u素筆、胰島素筆針頭。疾病名稱與干預措施之間用AND連接。參考Cochrane系統(tǒng)評價手冊[3]制定臨床隨機對照試驗高敏感度檢索策略。檢索途徑為題名/摘要。檢索年限為從建庫至2013年1月。為提高查全率，同時追查納入文獻的參考文獻。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：(1)隨機對照試驗；(2)研究對象為糖尿病患者；(3)試驗組(胰島素筆治療組)接受胰島素注射筆治療，對照組接受傳統(tǒng)注射器治療。排除標準：(1)研究對象對治療方案的不依從率>20%；(2)研究對象失訪率>20%；(3)不滿足試驗組和對照組的條件，如研究僅對比分析了不同廠家胰島素注射筆的效果、不同長度胰島素注射筆針頭的效果或不同胰島素注射筆藥液的效果；(4)重復發(fā)表的文獻。

1.3 觀測指標 糖化血紅蛋白(HbA1c)、每日胰島素用量、患者的偏好及不良反應。

1.4 文獻篩選 由2名研究者根據(jù)納入與排除標準獨立篩選并交叉核對文獻。首先閱讀文題和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻，對可能符合的文獻通過閱讀全文進行二次篩選，如遇分歧經(jīng)由第三方評價員商議解決。

1.5 資料提取 設計資料提取表，提取納入文獻的基本信息、研究的方法學質(zhì)量信息和研究結果指標數(shù)據(jù)。若某項研究分為若干時間段發(fā)表，則提取結局指標最后一次測定的數(shù)據(jù)[3]。

1.6 納入文獻的質(zhì)量評價 參考Cochrane系統(tǒng)評價制定證據(jù)的評價方法[3]，從隨機、隱蔽分組、盲法、數(shù)據(jù)的完整性4個方面評價納入研究的質(zhì)量，每項評價結果分為“是”“否”及“不清楚”。如果評價條目中有一項評價結果為“否”，則該條目存在高度偏倚(high risk of bias)，如果評價條目中有一項評價結果為“不清楚”，則該條目存在不確定偏倚(unclear risk of bias)；如果評價條目中每條均為“是”，則該條目的評價結果為存在低度偏倚(low risk of bias)。

1.7 統(tǒng)計學方法 采用Review Manager 5.2軟件進行Meta分析。應用I2評估異質(zhì)性的大小，若I2<50%為無統(tǒng)計學異質(zhì)性，選擇固定效應模型；若I2≥50%，進行異質(zhì)性分析和合并效應量處理，若仍無法消除異質(zhì)性，則選擇隨機效應模型。定性資料以比值比(OR)及其95%CI估計合并效應量，定量資料以均數(shù)差(mean difference，MD)及其95%CI估計合并效應量。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索到441篇文獻，經(jīng)2次篩選后納入18篇[4-21](見圖1)，共13篇納入Meta分析[4-16]，另5篇文獻僅進行了定性分析。

2.2 納入文獻的特征 文獻發(fā)表時間為1988—2009年。文獻研究開展的國家或地區(qū)為美國(5篇)、英國(3篇)、丹麥(2篇)、瑞士(2篇)、中國臺北(2篇)，意大利、荷蘭、愛爾蘭、摩洛哥(各1篇)。16篇文獻采用了胰島素注射筆(部分裝置來自于諾和諾德)，1篇文獻使用了BD注射筆[18]，1篇文獻對比分析了禮來(KwikPen)和諾和諾德(FlexPen)相對于傳統(tǒng)注射器的效果[4]。

圖1 文獻篩選流程

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價 1篇文獻[7]采用交互式語音應答系統(tǒng)、1篇文獻[16]采用中心隨機系統(tǒng)對研究對象進行隨機分配，并對隨機分配方案和分配過程進行隱藏，1篇文獻[18]通過計算機生成隨機分配序列，但未提及隱蔽分組，其余研究均未提及隨機分配的方法和隱蔽分組方法。18篇文獻均未采用盲法。6篇文獻無損耗性偏倚，其余文獻均有失訪(見圖2)。

圖2 納入文獻的質(zhì)量評價

2.4 觀測指標的分析

2.4.1 HbA1c8篇文獻的Meta分析顯示，胰島素注射筆治療組與對照組HbA1c水平間差異無統(tǒng)計學意義〔MD=-0.00，95%CI(-0.34，0.33)，P=0.99〕，納入分析的文獻間存在異質(zhì)性(I2=76%，見圖3)。1篇文獻[13]未提及納入分析的研究對象基線資料間是否可比，且對照組研究對象采用睡前注射胰島素的方式，可能是HbA1c異質(zhì)性產(chǎn)生的潛在原因。敏感度分析顯示兩組HbA1c水平間差異無統(tǒng)計學意義〔MD=-0.14，95%CI(-0.31，0.03)，P=0.10，I2=31%〕。

圖3 胰島素注射筆治療組與對照組HbA1c的Meta分析

Figure3 Meta-analysis of HbA1cbetween insulin pen group and control group

2.4.2 每日胰島素用量 6篇文獻的Meta分析顯示，胰島素注射筆治療組和對照組每日胰島素用量間差異無統(tǒng)計學意義〔MD=0.06，95%CI(-1.83，1.94)，P=0.95〕，納入分析的研究間無異質(zhì)性(I2=0%，見圖4)。

圖4 胰島素注射筆治療組與對照組每日胰島素用量的Meta分析

Figure4 Meta-analysis of daily insulin dosage between insulin pen group and control group

2.4.3 糖尿病患者的個人偏好與感受 7篇文獻的Meta分析表明，糖尿病患者對胰島素注射筆有強烈的偏好〔OR=68.84，95%CI(23.21，204.14)，P<0.000 1〕；納入分析的文獻間存在異質(zhì)性(I2=85%，見圖5)。納入的文獻間雖然存在異質(zhì)性，但是單篇文獻結果均具有較大的效應量，且指向同一方向，因此認為Meta分析的結果真實可信[3]。此外，10篇對比分析糖尿病患者使用胰島素注射筆和傳統(tǒng)注射器感受文獻的結果均為糖尿病患者認為胰島素注射筆更易操作。

圖5 糖尿病患者偏好的Meta分析

2.4.4 不良反應發(fā)生情況 共有2篇文獻報道了7例不良反應，其中1篇文獻胰島素注射筆治療組中有2例患者是由使用不當造成[6]；另1篇文獻有5例出現(xiàn)不良反應，胰島素注射筆治療組中有2例表現(xiàn)為腹痛，對照組中有1例出現(xiàn)嚴重低血糖、2例出現(xiàn)腦血管障礙[7]。另有2篇文獻定量報告了低血糖的發(fā)生次數(shù)，但是胰島素注射筆治療組與對照組均有發(fā)生，組間發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[13,16]。

3 討論

目前，我國糖尿病患者數(shù)量呈逐年上升的趨勢，糖尿病患者需要進行嚴格的血糖控制，胰島素注射是最有效的治療方法。本研究通過系統(tǒng)評價評估胰島素注射筆相對于傳統(tǒng)注射器的有效性和安全性，為醫(yī)務工作者、糖尿病患者及其照顧者等進行胰島素治療的循證決策提供依據(jù)。

隨機對照試驗被公認為評價治療性研究的金標準試驗方案，因此本研究僅納入了隨機對照試驗。納入的文獻均未采用盲法，這可能由胰島素注射筆外觀及性能的特殊性所致。因研究對象失訪且未采用意向性治療分析，導致部分研究存在損耗性偏倚。為了提高結論的真實性，本研究僅納入研究對象對治療方案的不依從率<20%且研究對象失訪率<20%的文獻。本研究納入的部分文獻發(fā)表年代較早，研究證據(jù)報告不完善且缺失關于隨機分組和隱蔽分組的信息，對證據(jù)質(zhì)量產(chǎn)生了潛在影響。本研究最終納入Meta分析的文獻數(shù)目較少，故未評價發(fā)表偏倚。但本研究進行了異質(zhì)性分析和敏感度分析，提高了研究結論的可信度。

本研究顯示，胰島素注射筆治療組與對照組每日胰島素用量間無明顯差異，未造成胰島素浪費，且與對照組血糖控制效果相近。胰島素注射筆在不斷發(fā)展更新，胰島素注射筆的注射準確度及操作簡便性等方面不斷取得突破。本研究顯示糖尿病患者對胰島素注射筆有強烈的偏好，且胰島素注射筆未致嚴重不良反應。糖尿病患者在自我注射的過程中往往會因為胰島素注射所產(chǎn)生的疼痛而抵觸治療，無痛、安全、便捷成為胰島素注射的最大需求。《中國糖尿病藥物注射技術指南2011版》指出，胰島素注射筆上標有劑量刻度，注射筆的針頭非常細小，因此能減少注射時患者的痛苦及精神負擔；胰島素注射筆使用方便，便于攜帶，適用于一日多次的胰島素治療方案[22]。胰島素注射筆能免去用傳統(tǒng)注射器在胰島素藥瓶中抽取胰島素的繁瑣過程，且能使胰島素注射過程更加隱蔽。雖然胰島素注射筆便于糖尿病患者的使用，但是糖尿病患者應意識到不正確的注射技術會導致藥物無法完全吸收，甚至可引起嚴重的不良反應。此外，使用后的注射器或注射筆針頭屬于醫(yī)療污染銳器，不合理的處置不僅會傷及他人，也會對環(huán)境造成一定污染[23]。醫(yī)務人員必須對使用胰島素注射筆的糖尿病患者及其健康照顧者提供方法學指導，并有計劃地對注射筆針頭進行處置；如果有視覺障礙或是手動操作困難的糖尿病患者在使用胰島素注射筆時還應考慮其個體使用需求[24-25]。

綜上，胰島素注射筆較傳統(tǒng)注射器的血糖控制效果相當且未增加胰島素用量，且患者對胰島素注射筆有強烈的偏好。胰島素注射筆是可行的治療模式，建議醫(yī)務人員對糖尿病患者進行操作規(guī)范的宣教[26]，并且胰島素注射筆生產(chǎn)廠家在產(chǎn)品研發(fā)時需注意筆針頭處理與回收問題，從而使胰島素注射筆發(fā)揮最佳效果。

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