王淑敏，葉發(fā)銀，劉 嘉，趙國(guó)華

（西南大學(xué)食品科學(xué)學(xué)院，重慶 400715）

食物活性成分結(jié)腸靶向輸送系統(tǒng)研究進(jìn)展

王淑敏，葉發(fā)銀，劉 嘉，趙國(guó)華*

（西南大學(xué)食品科學(xué)學(xué)院，重慶 400715）

隨著腸道菌群的發(fā)現(xiàn)及其健康促進(jìn)功能的明確，使得結(jié)腸的營(yíng)養(yǎng)及健康狀況受到大量關(guān)注。以結(jié)腸靶向輸送體系為載體經(jīng)口服主動(dòng)向結(jié)腸遞送食物活性成分，能夠達(dá)到優(yōu)化腸道菌群和/或維護(hù)結(jié)腸健康的效果。因此，食物活性成分結(jié)腸靶向輸送體系是結(jié)腸功能性食品研發(fā)或結(jié)腸營(yíng)養(yǎng)支持的技術(shù)核心。在查閱近10年相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，本文著重對(duì)食物活性成分（益生菌、疏水小分子活性物質(zhì)、親水小分子活性物質(zhì)和大分子活性物質(zhì)）結(jié)腸靶向輸送體系的構(gòu)建原理（pH敏感型輸送系統(tǒng)、時(shí)間依賴型輸送系統(tǒng)、菌群/酶觸發(fā)型輸送系統(tǒng)和其他類(lèi)型輸送系統(tǒng)）及其應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，并就食物活性成分結(jié)腸靶向輸送體系研究開(kāi)發(fā)所存在的問(wèn)題及其發(fā)展方向進(jìn)行闡述。

結(jié)腸靶向；食品級(jí)輸送系統(tǒng)；食物活性成分

食物活性成分（food bioactive components）是一大類(lèi)具有生理活性的食品組分[1]。人體通過(guò)飲食獲取這些成分，可起到改善營(yíng)養(yǎng)、預(yù)防疾病和促進(jìn)健康的功能[2]。當(dāng)前食物活性成分應(yīng)用中亟需解決的3個(gè)問(wèn)題是：1）保持生物活性成分在食品加工及腸道中的穩(wěn)定性[3-4]；2）提高生物活性成分與主體食品體系的相容性[5]，如疏水性成分在親水性食品體系中的添加；3）實(shí)現(xiàn)生物活性成分控制釋放與靶向運(yùn)輸，提高其生物有效性[6]。為實(shí)現(xiàn)上述目的，食品級(jí)活性成分輸送系統(tǒng)（food-grade delivery systems）[7]應(yīng)運(yùn)而生。食品級(jí)輸送系統(tǒng)在食物活性成分的搭載、穩(wěn)定化、靶向輸送及控制釋放等方面顯示著巨大的應(yīng)用前景[8-9]。

結(jié)腸位于人體消化系統(tǒng)的末端，過(guò)去一直認(rèn)為大腸在營(yíng)養(yǎng)學(xué)上的地位遠(yuǎn)不及小腸，而隨著腸道菌群的發(fā)現(xiàn)及其重要功能的明確，結(jié)腸營(yíng)養(yǎng)得到了空前重視，結(jié)腸功能性食品（colonic functional food）[10]的提出與開(kāi)發(fā)就是很好的例證。由于胃及小腸強(qiáng)大的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化與吸收功能，使經(jīng)口膳食結(jié)腸營(yíng)養(yǎng)面臨巨大的通路障礙。因此，食物活性成分結(jié)腸靶向輸送系統(tǒng)（colon-specific delivery system）的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用對(duì)結(jié)腸營(yíng)養(yǎng)的實(shí)現(xiàn)具有非常重要的意義。本文在總結(jié)近10年文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，論述了食物活性成分結(jié)腸靶向輸送系統(tǒng)的構(gòu)建原理及其在維持結(jié)腸健康和微生態(tài)平衡，以及向全身輸送活性成分等方面的應(yīng)用，以推進(jìn)利用結(jié)腸靶向輸送系統(tǒng)改善食物活性成分生物利用度的研究，為今后開(kāi)發(fā)預(yù)防和控制慢性疾病的新型功能性食品配料提供參考。

1 結(jié)腸靶向輸送系統(tǒng)的構(gòu)建原理及類(lèi)型

人結(jié)腸是大腸中從盲腸到直腸的一段，主要負(fù)責(zé)儲(chǔ)存廢物，吸收水分和電解質(zhì)，并提供輔助菌群發(fā)酵的場(chǎng)所。結(jié)腸有許多不同于胃和小腸的地方[11]。結(jié)腸pH值維持在6.5～7.5之間，高于胃腸道其他部位；結(jié)腸壁蠕動(dòng)緩慢，食物在結(jié)腸中的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間較長(zhǎng)；結(jié)腸上皮對(duì)大分子物質(zhì)的穿透阻力較小腸上皮?。唤Y(jié)腸棲息著超過(guò)400 種有益菌群，結(jié)腸菌群的生理代謝對(duì)結(jié)腸和人體健康具有重要作用。結(jié)腸靶向輸送系統(tǒng)就是基于人體消化道的結(jié)構(gòu)與生理特點(diǎn)設(shè)計(jì)與構(gòu)建的。

1.1 pH敏感型輸送系統(tǒng)

pH敏感型輸送系統(tǒng)的構(gòu)建主要基于人體消化道不同部位的pH值存在明顯差異，進(jìn)而可以選用對(duì)pH值具有不同響應(yīng)特征的載體進(jìn)行結(jié)腸靶向系統(tǒng)的構(gòu)建。兩親性食品大分子（如大豆蛋白）形成的水凝膠在低pH值環(huán)境中收縮，包埋其中的食物活性成分的釋放速率較慢，而在結(jié)腸弱堿性環(huán)境中，水凝膠發(fā)生溶脹突躍，包埋其中的食物活性成分的釋放速率隨之加快，從而實(shí)現(xiàn)結(jié)腸靶向輸送[12]。構(gòu)建pH敏感型輸送系統(tǒng)的另一種途徑是選擇在低pH值環(huán)境中穩(wěn)定而在弱堿性環(huán)境中解聚的載體。通過(guò)復(fù)凝聚法，含有氨基的殼聚糖和含有半乳糖醛酸基多糖可形成具有荷載能力的聚集體，這種聚集體在模擬胃液中穩(wěn)定[13]。此外，還可通過(guò)食物活性成分與載體之間作用力變化設(shè)計(jì)pH敏感型輸送系統(tǒng)。在胃部低pH值環(huán)境中二者緊密結(jié)合在一起，食物活性成分不被釋放；在結(jié)腸弱堿性環(huán)境中，載體對(duì)食物活性成分的束縛力被破壞，因而得以釋放[14]。

1.2 時(shí)間依賴型輸送系統(tǒng)

食物在人體上消化道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間相對(duì)恒定（3～5 h）[15]，這為時(shí)間依賴型輸送系統(tǒng)的構(gòu)建提供了生理基礎(chǔ)。一般采用腸溶材料包衣的方法，延緩片芯中食物活性成分的釋放時(shí)間。包衣材料從崩蝕到完全溶解需要3～5 h，從而使得載體系統(tǒng)到達(dá)結(jié)腸后，食物活性成分才得以釋放。

1.3 菌群/酶觸發(fā)型輸送系統(tǒng)

人結(jié)腸中棲息著大量菌群，其濃度高達(dá)1011～1012CFU/mL腸液。基于結(jié)腸菌群對(duì)多糖的發(fā)酵降解作用，結(jié)腸菌群可作為一種理想的觸發(fā)物來(lái)構(gòu)建結(jié)腸靶向輸送系統(tǒng)。采用非淀粉多糖（如硫酸軟骨素[16]、果膠[17]、殼聚糖[18]等）和抗性淀粉[19]作為食物活性成分的運(yùn)輸載體，載體在胃和小腸中因缺乏相應(yīng)的酶而不被降解，搭載的食物活性成分得到保留，到達(dá)結(jié)腸后，在結(jié)腸菌群的作用下載體逐漸降解，從而實(shí)現(xiàn)食物活性成分在結(jié)腸部位釋放。

1.4 其他類(lèi)型輸送系統(tǒng)

1.4.1 壓力控制型輸送系統(tǒng)

正常生理?xiàng)l件下，結(jié)腸內(nèi)水分被機(jī)體吸收，其內(nèi)容物黏度較大，因此腸道蠕動(dòng)會(huì)產(chǎn)生較大壓力。涂膜包衣片或膠囊等制劑因無(wú)法承受結(jié)腸蠕動(dòng)產(chǎn)生的壓力而崩解釋放出活性成分，由此機(jī)理設(shè)計(jì)的輸送系統(tǒng)稱為壓力控制型輸送系統(tǒng)。壓力控釋膠囊是具有代表性的此類(lèi)系統(tǒng)[20-21]。一般采用不溶性物質(zhì)作為膠囊的涂層材料，通過(guò)控制涂層的厚度調(diào)節(jié)耐壓能力，當(dāng)壓力達(dá)到一定值（一般為壓強(qiáng)達(dá)到0.03 MPa）時(shí)，涂層崩解釋放出活性成分。

1.4.2 生物黏附型輸送系統(tǒng)

結(jié)腸黏膜對(duì)一些生物材料具有較強(qiáng)的結(jié)合能力。殼聚糖、聚乳酸-乙醇酸共聚物、巰基聚合物、海藻酸鹽等生物黏附型材料已被廣泛研究[22]。采用這些材料作為活性成分的載體，可借助其生物黏附作用，使得活性成分滯留在結(jié)腸黏膜上，從而提高活性成分在結(jié)腸黏膜的濃度和活性成分的吸收速率[23]。由此機(jī)理設(shè)計(jì)的輸送系統(tǒng)稱為生物黏附型輸送系統(tǒng)。

1.4.3 復(fù)合型輸送系統(tǒng)

為提高輸送系統(tǒng)的靶向性，可在綜合考慮活性成分的性質(zhì)、載體材料的相容性及制備技術(shù)的經(jīng)濟(jì)性等因素的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)出基于兩種及以上機(jī)理的復(fù)合型輸送系統(tǒng)。以pH敏感型聚合物（Eudragit S100、Eudragit L100）以及時(shí)間依賴型聚合物（Eudragit RS）作為載體材料，可制備得到pH敏感-時(shí)間依賴型藥物輸送系統(tǒng)[24]。采用pH敏感型聚合物和可在結(jié)腸部位特異性降解的材料作載體，則可以構(gòu)建pH敏感-菌群/酶觸發(fā)型輸送系統(tǒng)[17]。

2 結(jié)腸靶向輸送系統(tǒng)的應(yīng)用

2.1 結(jié)腸靶向輸送系統(tǒng)在益生菌中的應(yīng)用

結(jié)腸微生態(tài)由種類(lèi)和數(shù)量可觀的微生物組成，其與人體生長(zhǎng)發(fā)育、物質(zhì)代謝、衰老關(guān)系密切。益生菌是一種能夠通過(guò)改善腸道微生態(tài)平衡而促進(jìn)人體健康的微生物。研究表明，結(jié)腸部位的益生菌活菌濃度達(dá)到107CFU/g腸容物時(shí)才能有效發(fā)揮作用[25]。這就要求食品中添加的益生菌在加工貯藏和食物消化分解過(guò)程中有較高的存活率。然而，益生菌不能有效耐受苛刻的食品加工貯藏條件（如冷凍、低水分活度）及上消化道環(huán)境（胃酸、消化酶）。因此，為益生菌在食品基質(zhì)和食物消化分解中提供有效保護(hù)，實(shí)現(xiàn)足夠數(shù)量活度益生菌在結(jié)腸發(fā)揮功能，成為結(jié)腸靶向輸送領(lǐng)域的熱點(diǎn)問(wèn)題。

表1 食物活性成分輸送系統(tǒng)Table1 Delivery systems for bioactive food components

目前，利用微膠囊[26-28]或涂膜包衣[19]對(duì)益生菌進(jìn)行包埋已作為一種最有效的保護(hù)途徑。一方面可顯著提高益生菌在上消化道中的存活率，另一方面把益生菌輸送至結(jié)腸部位后，微膠囊或涂膜包衣將逐步崩解，將其包埋的活菌釋放出來(lái)，起到將活菌載運(yùn)并定植于結(jié)腸上皮的作用。Klemmer等[26]以豌豆蛋白和低聚果糖為囊材包埋雙歧桿菌，包封率達(dá)99%。其在模擬胃液中（pH 2.0、37 ℃）存活率達(dá)90%，在模擬腸液（pH 6.5、37 ℃）環(huán)境中釋放1.5 h后，活菌濃度上升到107CFU/mL。Albertini等[27]采用復(fù)凝聚法，以質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3%海藻酸鹽、0.5%黃原膠及1%鄰苯二甲酸醋酸纖維素酯包埋兩種益生菌（嗜酸乳桿菌、乳雙歧桿菌），其在模擬胃液中（含胃蛋白酶）存活率高達(dá)95%。在模擬腸液中微膠囊逐漸軟化、溶解，益生菌得以釋放。Calinescu等[19]制備羧甲基高直鏈淀粉和殼聚糖的共混膜包衣片，可為鼠李糖乳桿菌提供有效保護(hù)。其中羧甲基高直鏈淀粉提高了活菌在胃部的穩(wěn)定性，殼聚糖實(shí)現(xiàn)了活菌的延遲釋放及結(jié)腸靶向輸送。Possemiers等[28]以巧克力為載體制成兩種益生菌（瑞士乳桿菌和長(zhǎng)雙歧桿菌）微膠囊，兩種益生菌到達(dá)結(jié)腸的存活率分別為91%和80%。

2.2 結(jié)腸靶向輸送系統(tǒng)在活性物質(zhì)中的應(yīng)用

食物活性成分種類(lèi)繁多，包括疏水性小分子活性物質(zhì)（如姜黃素、VD）、親水性小分子活性物質(zhì)（如核黃素、花青素）以及大分子活性物質(zhì)（如活性蛋白質(zhì)）。然而，多數(shù)食物活性成分對(duì)光、熱、氧敏感，穩(wěn)定性差。即使經(jīng)口服后，食物活性成分也多在小腸就被消化吸收，輸送至結(jié)腸的量微乎其微。加之生物利用率低，也限制了食物活性成分在結(jié)腸部位有效發(fā)揮作用。因此，增強(qiáng)活性物質(zhì)的穩(wěn)定性，提高其生物利用率，成為食物活性成分結(jié)腸靶向輸送系統(tǒng)構(gòu)建過(guò)程中的研究熱點(diǎn)。

2.2.1 在疏水小分子活性物質(zhì)中的應(yīng)用

現(xiàn)有的疏水性小分子活性物質(zhì)結(jié)腸靶向輸送系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了對(duì)疏水性小分子活性物質(zhì)的增溶作用，并提高了結(jié)腸對(duì)其生物利用率。Fathi等[30]分別以殼聚糖、海藻酸鈉-殼聚糖和果膠-殼聚糖對(duì)橙皮素進(jìn)行逐層涂覆，制成的納米顆粒在模擬胃液中放置2 h后，橙皮素釋放量低于20%，而在模擬腸液中表現(xiàn)出較高的橙皮素釋放量。Huang Yuanrui等[17]在不透水膠囊內(nèi)放置可侵蝕的高甲氧基果膠（甲氧基化度85%）和乳糖載運(yùn)姜黃素，載體崩解后快速釋放出姜黃素。當(dāng)兩載體物質(zhì)1∶1混合時(shí)，其滯后時(shí)間確保姜黃素靶向釋放于結(jié)腸，且在4 h內(nèi)釋放完畢。Das等[31]采用果膠-鈣離子絡(luò)合物包埋白藜蘆醇，其包封率大于80%。顆粒在模擬胃腸液中穩(wěn)定，5 h后白藜蘆醇的保留率大于90%；在模擬結(jié)腸環(huán)境中，果膠在菌群發(fā)酵作用下降解，緩釋出白藜蘆醇（8 h后保留率大于58%）。Li Yan等[29]以油包水乳狀液形式輸送三丁酸甘油酯，經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)模型檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)三丁酸甘油酯可明顯抑制HT29結(jié)腸癌細(xì)胞。

2.2.2 在親水小分子活性物質(zhì)中的應(yīng)用

親水性小分子活性物質(zhì)結(jié)腸靶向輸送系統(tǒng)，可保護(hù)親水性小分子活性物質(zhì)順利通過(guò)上消化道，成功遞送至結(jié)腸。Marlem等[32]將乳清蛋白、果膠和羧甲基纖維素混合，用于包封洛神花多酚提取物。涂層在等壓溶液（模擬結(jié)腸環(huán)境）中腫脹，釋放出多酚物質(zhì)。Maltais等[12,33]以大豆蛋白水凝膠形式結(jié)腸靶向輸送核黃素，通過(guò)滲透壓調(diào)節(jié)多肽鏈的相互作用，使得大豆蛋白在腸道內(nèi)吸水腫脹，釋放出核黃素。在模擬胃液中（pH 1.2、胃蛋白酶、30 min）僅釋放出3%核黃素；在模擬腸液中（pH 7.5、胰蛋白酶、6 h）可緩慢釋放出剩余核黃素。聚（N-乙烯基-2-吡咯烷酮）和丙烯酰胺-衣康酸共聚物在氫鍵相互作用下形成復(fù)合物，Bajpai等[34]利用該復(fù)合物凝膠輸送核黃素，測(cè)得不同pH值（pH 2.0、4.0和7.4）和腸道推進(jìn)時(shí)間（前2 h pH 2.0、4.0；后6 h pH 7.4）條件下核黃素釋放率，依次為（31.0±4.1）%/（13.2±1.8）%、（48.0±5.1)%/（18.2±3.1）%和（82.5±6.7）%/（56.1±4.1）%。Hiorth等[35]通過(guò)擠出-滾圓法制備果膠、殼聚糖聚電解質(zhì)復(fù)合物顆粒，負(fù)載核黃素。在0.1 mol/L鹽酸中（1 h）和pH 6.8的磷酸鹽緩沖溶液（4 h）中，核黃素的釋放量分別為5%～20%和80%。Wang Zhaoran等[14]以噴干法制備氧化淀粉-花青素水凝膠，呈負(fù)電荷的凝膠在進(jìn)入結(jié)腸后，靜電相互作用減弱，釋放出花青素。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)pH 2.0、7.0條件下，花青素的釋放量分別為10%和70%。Rab?sková等[18]以擠出-滾圓法制備海藻酸鈉、殼聚糖混合物片劑，負(fù)載蘆丁。大鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，在上胃腸道內(nèi)，蘆丁緩慢釋放（12%～14%），進(jìn)入結(jié)腸后快速釋放出剩余的蘆丁，且對(duì)結(jié)腸炎癥有顯著治療作用。Fetih等[36]以殼聚糖載運(yùn)正十二烷基-β-麥芽糖苷，在膠囊表面涂布羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯作為腸溶材料。經(jīng)大鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，該膠囊具有結(jié)腸靶向輸送正十二烷基-β-麥芽糖苷的能力，且顯著提高了結(jié)腸對(duì)其的利用率。

2.2.3 在大分子活性物質(zhì)中的應(yīng)用

與小分子活性物質(zhì)相比，大分子活性物質(zhì)（主要是蛋白質(zhì)）對(duì)環(huán)境因素更加敏感?；钚远嚯幕虻鞍踪|(zhì)（如胰島素）在上消化道會(huì)被酶降解，使得通過(guò)口服發(fā)揮其生理功能遇到困難。結(jié)腸靶向輸送即可解決大分子活性物質(zhì)口服吸收的生理屏障問(wèn)題。有研究表明結(jié)腸中蛋白酶活力和水平很低[40]，活性多肽在結(jié)腸上皮的穿透阻力較小腸更小，因而更容易吸收；而且經(jīng)結(jié)腸吸收還可繞開(kāi)肝臟首過(guò)效應(yīng)直接進(jìn)入全身循環(huán)。

向結(jié)腸靶向輸送大分子活性物質(zhì)，對(duì)載體的要求更高，既要獲得 滿意的包封效率和釋放速率，又要與大分子活性物質(zhì)之間具有良好的相容性，以保證其生理活性不受影響。Wu Qingxi等[38]以聚電解質(zhì)復(fù)凝聚法制備乳鐵蛋白水凝膠，以水溶性殼聚糖、纖維素硫酸鈉和聚磷酸鈉混合物作為載體，其對(duì)乳鐵蛋白的載運(yùn)量和包封效率分別為45.6%和70.7%，在模擬結(jié)腸液中可有規(guī)律、可持續(xù)的釋放乳鐵蛋白。Calinescu等[39]將羧甲基淀粉和殼聚糖混合，作為載體制成負(fù)載兩種酶制劑（二胺氧化酶和過(guò)氧化氫酶）的片劑。在模擬腸液中放置8 h后，兩種酶制劑同時(shí)被釋放出來(lái)。Ugurlu等[37]制備乳酸鏈球菌素片劑，將果膠與羥丙基甲基纖維素混合涂覆于片劑表面。體外釋放實(shí)驗(yàn)表明，兩載體物質(zhì)以80∶20混合時(shí)，可確保延遲6 h釋放，以實(shí)現(xiàn)結(jié)腸靶向作用。

3 結(jié) 語(yǔ)

與藥物結(jié)腸靶向輸送系統(tǒng)得到大量研究不同，食物活性成分結(jié)腸靶向輸送系統(tǒng)的研究才剛剛起步。兩者在功能（治療或預(yù)防）和消費(fèi)方式（在病理期服用或健康狀況下攝入）方面的差異，使得食物活性成分結(jié)腸靶向輸送系統(tǒng)面臨著新的問(wèn)題：1）食物活性成分結(jié)腸靶向輸送系統(tǒng)必須安全無(wú)副作用；2）食物活性成分的有效劑量一般遠(yuǎn)高于藥物發(fā)揮藥效的劑量，這就需要其輸送載體具有更高的載量；3）食物活性成分結(jié)腸靶向輸送體系不宜制作成藥物劑型，食物活性成分結(jié)腸靶向輸送體系的設(shè)計(jì)要放到食品的理論框架內(nèi)考慮，要考慮到與食品基質(zhì)的相容性和消費(fèi)者可接受性。今后研究應(yīng)著重于食品級(jí)輸送載體制備、食物活性成分在結(jié)腸的控制釋放和生物利用率，以及系統(tǒng)與食品基質(zhì)的相容性評(píng)價(jià)等方面，為結(jié)腸功能性食品開(kāi)發(fā)打下基礎(chǔ)。

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Progress in Preparation and Application of Colon-Specific Delivery Systems for Food Bioactive Components

WANG Shu-min, YE Fa-yin, LIU Jia, ZHAO Guo-hua*
(College of Food Science, Southwest University, Chongqing 400715, China)

With the identification of the intestinal flora and its health-enhancing functions, the nutritional and health status of the colon have attracted considerable attention. The colonic flora could be regulated by a colon-specific delivery system for food bioactive components through oral ingestion. In this way, the health of the colon can be protected. In this context, the colon-specific delivery system for food bioactive components is the core technology for developing colonic functional foods and providing nutritional support for the colon. This paper reviews the literature over the last decade concerning the principles for constructing pH-dependent, time-dependent or bacteria-dependent colon-specific delivery systems for food bioactive components such as probiotics, small hydrophobic and hydrophilic bioactive substances, and bioactive macromolecules as well as their current applications. Furthermore, the current problems and future research directions of colon-specific delivery system for food bioactive components are also discussed.

colon-specific; food-grade delivery systems; food bioactive components

TS201.4

A

1002-6630（2014）23-0320-05

10.7506/spkx1002-6630-201423062

2014-05-02

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（31371737）

王淑敏（1991—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)槭称坊瘜W(xué)與營(yíng)養(yǎng)學(xué)。E-mail：278116054@qq.com

*通信作者：趙國(guó)華（1971—），男，教授，博士，研究方向?yàn)槭称坊瘜W(xué)與營(yíng)養(yǎng)學(xué)。E-mail：zhaoguohua1971@163.com