周國仁 葉勁軍 蔣鳴 馮繼鋒 陸建偉
肺癌是全球范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡占第一位的惡性腫瘤,其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer NSCLC)約占肺癌的80%,臨床確診時約70%患者已處于晚期,喪失手術(shù)根治機(jī)會,含鉑兩藥化療目前是晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。近年來的研究證明培美曲塞(PMT)+順鉑(DDP)一線治療非鱗型NSCLC的療效肯定。本研究中采用PMT聯(lián)合DDP方案作為觀察組;采用多西他賽(DOC)聯(lián)合DDP方案作為對照組,并將2組的療效及不良反應(yīng)進(jìn)行比較,進(jìn)一步探索晚期非鱗型NSCLC的優(yōu)勢方案。
1.1 一般資料選擇我院2010年1月至2011年12月收治的92例晚期非鱗型NSCLC患者,將其分為觀察組42例和對照組50例。所有患者中,ⅢB期患者55例,Ⅳ期患者37例。觀察組男26例,女16例,年齡45~72歲,中位年齡56.7歲。對照組男24例,女26例,年齡40~76歲,中位年齡59.4歲。2組間性別、年齡、病程、疾病類型等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。
1.2 化療方案(1)觀察組:PMT(豪森公司)500 mg/m2,靜滴(>10 min),第1天靜脈滴注;DDP25 mg/m2,靜滴2 h,第1~3天;21 d為1個周期,至少2個周期。在首次PMT給藥前1周內(nèi)肌內(nèi)注射維生素B121 mg,1次,以后每3個周期(9周)肌注1次,可以與PMT在同一天用藥;每天口服葉酸400 μg,1次/d,連服到PMT用藥結(jié)束后21 d。PMT用藥前日、當(dāng)日和次日連續(xù)口服地塞米松4 mg,2次/d。(2)對照組:DOC(恒瑞公司)75 mg/m2,靜脈滴注,第1天;DDP 25 mg/m2,靜滴2 h,第1~3天;21 d為1個周期,至少2個周期。DOC用藥前日、當(dāng)日和次日連續(xù)口服地塞米松4 mg,2次/d。
1.3 觀察指標(biāo)治療2個周期后,按照2009年的RECIST 1.1版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價??蓽y量病灶的評價:完全緩解(CR):所有靶病灶消失;病理性淋巴結(jié)短徑<10 mm。部分緩解(PR):靶病灶長徑總和縮小≥30%。進(jìn)展(PD):靶病灶長徑總和增加>20%,并且其絕對值增加>5 mm,出現(xiàn)新病變也視為PD。穩(wěn)定(SD):靶病灶長徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD。
不可測量病灶的評價:CR:所有不可測量病灶消失;腫瘤標(biāo)志物正常;所有的淋巴結(jié)短徑<10 mm。非CR/非PD:持續(xù)存在的≥1個不可測量病灶和(或)腫瘤標(biāo)志物異常增高。PD:不可測量病灶明顯增大,新發(fā)≥1個病灶都視為PD。
有效率(response rate,RR)為CR和PR病例占所有病例的百分比。疾病控制率(disease control rate,DCR)為CR+PR+SD病例占所有病例的百分比。按NCI-CTC 3.0常見毒性分級標(biāo)準(zhǔn)評價不良反應(yīng)。分成0~Ⅳ級。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 13.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,療效和不良反應(yīng)率的比較采用等級資料的非參數(shù)檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier分析方法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 近期療效92例患者共化療248.4個周期,平均化療2.7個周期,均可評價療效,結(jié)果見表1。觀察組和對照組的療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Z=-1.715,P=0.086);觀察組與對照組的RR、DCR率亦均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=3.158,P=0.092;χ2=0.657,P=0.563)。觀察組生存中位數(shù)為11月,對照生存中位數(shù)為12月,從生存曲線可見,2組生存無顯著差異。見圖1。
表1 2組患者近期療效比較(n)
圖1 2組患者的生存曲線
2.2 不良反應(yīng)主要為骨髓抑制,其次為胃腸道反應(yīng)、乏力和周圍神經(jīng)毒性,以1~2級為主,對照組偶見Ⅲ級不良反應(yīng)。2組不良反應(yīng)比較,詳見表2。除乏力發(fā)生率相近外,觀察組中性粒細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、惡心嘔吐、脫發(fā)發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05或P<0.01)。
PMT是一種新型的多靶點(diǎn)抗葉酸藥物,2004年8月被美國FDA批準(zhǔn)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的二線治療藥物,它主要通過抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷甲?;D(zhuǎn)移酶等多種酶的活性而發(fā)揮抗腫瘤作用,進(jìn)一步影響腫瘤細(xì)胞合成,抑制細(xì)胞增殖[1]。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,PMT對結(jié)腸癌、乳腺癌、白血病、胰腺癌、肺癌及胃癌等多種腫瘤具有抗瘤活性[2-3]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究表明,鉑類聯(lián)合PMT方案的療效與常用的含鉑兩藥方案相似,但不良反應(yīng)的發(fā)生率則明顯降低[4]。JMDB研究是一項(xiàng)PMT聯(lián)合鉑類一線治療NSCLC的Ⅲ期研究[5],結(jié)果顯示該方案的療效不劣于其他第3代化療藥物聯(lián)合鉑類方案,且不良反應(yīng)低,耐受性好。在治療肺腺癌和大細(xì)胞癌中含PMT方案仍具有明顯的治療優(yōu)勢。鑒于此,美國FDA于2008年9月30日正式批準(zhǔn)增加了葉酸酯類似物代謝抑制劑PMT的適應(yīng)證,允許其與DDP聯(lián)用作為伴有非鱗狀組織學(xué)特性的局部晚期和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NSCLC的一線治療方案[6]。
表2 2組患者化療不良反應(yīng)比較(n)
在晚期NSCLC的補(bǔ)救化療中,DOC和PMT較常用,Hanna等[7]研究表明,PMT與泰素帝的總體有效率和中位生存期無明顯差異,在不良反應(yīng)方面,卻以泰素帝組明顯為高,這一研究奠定了PMT在NSCLC二線治療中的地位。本研究中觀察組RR為52.4%,DCR為88.1%;對照組RR為34%,DCR為82%。2組RR、DCR、中位生存期均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,與目前文獻(xiàn)報道結(jié)果相似。
2006年ASCO年會上再次報道了JMEN試驗(yàn)隨訪2年后的更新數(shù)據(jù),進(jìn)一步肯定了PMT對一線化療失敗的晚期NSCLC與DOC的療效相當(dāng),但不良反應(yīng)明顯較DOC降低[8]。本組患者不良反應(yīng)主要為骨髓抑制,其次為胃腸道反應(yīng)、乏力和周圍神經(jīng)毒性,以Ⅰ~Ⅱ級為主,對照組偶見Ⅲ級不良反應(yīng)。觀察組不良反應(yīng)顯著低于對照組。
綜上所述,PMT聯(lián)合DDP方案和DOC聯(lián)合DDP方案對晚期NSCLC的近期臨床療效相近,但PMT聯(lián)合DDP方案組耐受性好,不良反應(yīng)低于DOC聯(lián)合DDP方案組,是較為理想的化療方案,更適合于化療耐受性較差的晚期NSCLC患者。
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