周國仁 葉勁軍 蔣鳴 馮繼鋒 陸建偉

肺癌是全球范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡占第一位的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer NSCLC)約占肺癌的80%，臨床確診時約70%患者已處于晚期，喪失手術(shù)根治機(jī)會，含鉑兩藥化療目前是晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。近年來的研究證明培美曲塞(PMT)+順鉑(DDP)一線治療非鱗型NSCLC的療效肯定。本研究中采用PMT聯(lián)合DDP方案作為觀察組;采用多西他賽(DOC)聯(lián)合DDP方案作為對照組，并將2組的療效及不良反應(yīng)進(jìn)行比較，進(jìn)一步探索晚期非鱗型NSCLC的優(yōu)勢方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇我院2010年1月至2011年12月收治的92例晚期非鱗型NSCLC患者，將其分為觀察組42例和對照組50例。所有患者中，ⅢB期患者55例，Ⅳ期患者37例。觀察組男26例，女16例，年齡45～72歲，中位年齡56.7歲。對照組男24例，女26例，年齡40～76歲，中位年齡59.4歲。2組間性別、年齡、病程、疾病類型等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 化療方案(1)觀察組:PMT(豪森公司)500 mg/m2，靜滴(＞10 min)，第1天靜脈滴注;DDP25 mg/m2，靜滴2 h，第1～3天;21 d為1個周期，至少2個周期。在首次PMT給藥前1周內(nèi)肌內(nèi)注射維生素B121 mg，1次，以后每3個周期(9周)肌注1次，可以與PMT在同一天用藥;每天口服葉酸400 μg，1次/d，連服到PMT用藥結(jié)束后21 d。PMT用藥前日、當(dāng)日和次日連續(xù)口服地塞米松4 mg，2次/d。(2)對照組:DOC(恒瑞公司)75 mg/m2，靜脈滴注，第1天;DDP 25 mg/m2，靜滴2 h，第1～3天;21 d為1個周期，至少2個周期。DOC用藥前日、當(dāng)日和次日連續(xù)口服地塞米松4 mg，2次/d。

1.3 觀察指標(biāo)治療2個周期后，按照2009年的RECIST 1.1版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價?？蓽y量病灶的評價:完全緩解(CR):所有靶病灶消失;病理性淋巴結(jié)短徑＜10 mm。部分緩解(PR):靶病灶長徑總和縮小≥30%。進(jìn)展(PD):靶病灶長徑總和增加＞20%，并且其絕對值增加＞5 mm，出現(xiàn)新病變也視為PD。穩(wěn)定(SD):靶病灶長徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD。

不可測量病灶的評價:CR:所有不可測量病灶消失;腫瘤標(biāo)志物正常;所有的淋巴結(jié)短徑＜10 mm。非CR/非PD:持續(xù)存在的≥1個不可測量病灶和(或)腫瘤標(biāo)志物異常增高。PD:不可測量病灶明顯增大，新發(fā)≥1個病灶都視為PD。

有效率(response rate，RR)為CR和PR病例占所有病例的百分比。疾病控制率(disease control rate，DCR)為CR+PR+SD病例占所有病例的百分比。按NCI-CTC 3.0常見毒性分級標(biāo)準(zhǔn)評價不良反應(yīng)。分成0～Ⅳ級。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 13.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，療效和不良反應(yīng)率的比較采用等級資料的非參數(shù)檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier分析方法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效92例患者共化療248.4個周期，平均化療2.7個周期，均可評價療效，結(jié)果見表1。觀察組和對照組的療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Z=-1.715，P=0.086);觀察組與對照組的RR、DCR率亦均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=3.158，P=0.092;χ2=0.657，P=0.563)。觀察組生存中位數(shù)為11月，對照生存中位數(shù)為12月，從生存曲線可見，2組生存無顯著差異。見圖1。

表1 2組患者近期療效比較(n)

圖1 2組患者的生存曲線

2.2 不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，其次為胃腸道反應(yīng)、乏力和周圍神經(jīng)毒性，以1～2級為主，對照組偶見Ⅲ級不良反應(yīng)。2組不良反應(yīng)比較，詳見表2。除乏力發(fā)生率相近外，觀察組中性粒細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、惡心嘔吐、脫發(fā)發(fā)生率顯著低于對照組(P＜0.05或P＜0.01)。

3 討論

PMT是一種新型的多靶點(diǎn)抗葉酸藥物，2004年8月被美國FDA批準(zhǔn)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的二線治療藥物，它主要通過抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶等多種酶的活性而發(fā)揮抗腫瘤作用，進(jìn)一步影響腫瘤細(xì)胞合成，抑制細(xì)胞增殖［1］。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，PMT對結(jié)腸癌、乳腺癌、白血病、胰腺癌、肺癌及胃癌等多種腫瘤具有抗瘤活性［2-3］。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究表明，鉑類聯(lián)合PMT方案的療效與常用的含鉑兩藥方案相似，但不良反應(yīng)的發(fā)生率則明顯降低［4］。JMDB研究是一項(xiàng)PMT聯(lián)合鉑類一線治療NSCLC的Ⅲ期研究［5］，結(jié)果顯示該方案的療效不劣于其他第3代化療藥物聯(lián)合鉑類方案，且不良反應(yīng)低，耐受性好。在治療肺腺癌和大細(xì)胞癌中含PMT方案仍具有明顯的治療優(yōu)勢。鑒于此，美國FDA于2008年9月30日正式批準(zhǔn)增加了葉酸酯類似物代謝抑制劑PMT的適應(yīng)證，允許其與DDP聯(lián)用作為伴有非鱗狀組織學(xué)特性的局部晚期和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NSCLC的一線治療方案［6］。

表2 2組患者化療不良反應(yīng)比較(n)

在晚期NSCLC的補(bǔ)救化療中，DOC和PMT較常用，Hanna等［7］研究表明，PMT與泰素帝的總體有效率和中位生存期無明顯差異，在不良反應(yīng)方面，卻以泰素帝組明顯為高，這一研究奠定了PMT在NSCLC二線治療中的地位。本研究中觀察組RR為52.4%，DCR為88.1%;對照組RR為34%，DCR為82%。2組RR、DCR、中位生存期均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與目前文獻(xiàn)報道結(jié)果相似。

2006年ASCO年會上再次報道了JMEN試驗(yàn)隨訪2年后的更新數(shù)據(jù)，進(jìn)一步肯定了PMT對一線化療失敗的晚期NSCLC與DOC的療效相當(dāng)，但不良反應(yīng)明顯較DOC降低［8］。本組患者不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，其次為胃腸道反應(yīng)、乏力和周圍神經(jīng)毒性，以Ⅰ～Ⅱ級為主，對照組偶見Ⅲ級不良反應(yīng)。觀察組不良反應(yīng)顯著低于對照組。

綜上所述，PMT聯(lián)合DDP方案和DOC聯(lián)合DDP方案對晚期NSCLC的近期臨床療效相近，但PMT聯(lián)合DDP方案組耐受性好，不良反應(yīng)低于DOC聯(lián)合DDP方案組，是較為理想的化療方案，更適合于化療耐受性較差的晚期NSCLC患者。

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