時海波 張亮 劉業(yè)海

時海波教授

反流性咽喉炎(laryngopharyngeal reflux，LPR)指因胃內(nèi)容物反流至食管上括約肌(UES)以上部位所引起一系列癥狀和體征的總稱，主要表現(xiàn)為慢性咳嗽、多痰、聲嘶、異物感、哮喘等癥狀，可占耳鼻咽喉科門診患者總數(shù)的10%［1］。雖然LPR經(jīng)常與胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)并存，并且發(fā)生率亦隨胃食管反流程度加重而增加［2］，但目前仍然傾向認為兩者是相互關(guān)聯(lián)而又不同的兩種疾?。?］。

咽喉反流的發(fā)生具有一定的流行病學特點，與飲食、生活習慣等有關(guān)，尤其與老年人密切相關(guān)。LPR易于在老年時期發(fā)生和(或)加重，這主要因為老年人胃腸蠕動減慢、動力低下，食管下括約肌(LES)松弛，容易發(fā)生胃酸反流;以及老年人咽喉肌力減弱、黏膜感覺遲鈍、反射能力下降，不能及時排出反流物。對以聲嘶、咽喉不適等癥狀為主訴的老年人應高度重視本病癥的存在［4］。本文旨在結(jié)合反流性咽喉炎的發(fā)病機制，對老年LPR的診斷與治療做一綜述。

1 發(fā)病機制

1.1 食管括約肌功能障礙正常情況下有4道屏障阻止胃內(nèi)容物反流至咽喉及以上部位，即LES、食管的蠕動及抗酸功能、UES、咽喉部黏膜的抗酸功能。正常靜息狀態(tài)時LES和UES均為高壓區(qū)，吞咽時兩者松弛使食物進入胃內(nèi)，吞咽后兩者又恢復為高壓以防止胃內(nèi)容物反流。LPR與GERD在發(fā)病機制上有所不同。胃內(nèi)容物反流至食管有3種機制，即短暫性LES松弛、LES低壓以及食管裂孔疝，其中LES功能異常是導致典型GERD的關(guān)鍵。而在LPR的發(fā)病機制中，UES屏障作用的喪失是重要因素。正常狀態(tài)下UES既可防止食管和胃內(nèi)容物誤吸入呼吸道，又可防止空氣進入食管，但在病理情況下其張力可以自發(fā)性下降或變得松弛，使胃內(nèi)容物由食管賁門端反流至食管咽喉端，并越過UES進入咽喉部，所形成的局部炎癥刺激又可加重咽喉黏膜感覺障礙，進而反過來影響UES的收縮能力。

1.2 咽喉黏膜的較弱抗酸能力

由于生理功能的不同，咽喉部黏膜對胃酸的防御能力遠不如食管黏膜。咽喉黏膜對胃酸刺激更敏感，少量的胃酸反流就能導致黏膜組織損傷、炎癥反應或局部贅生物形成等病理改變。正常食管黏膜中富含的碳酸酐酶(Ⅰ～Ⅳ型)能促使CO2生成HCO-3，使食管黏膜pH從2.5提高到接近7.0，從而防止黏膜受到胃酸的損害。而咽喉黏膜包含的Ⅲ型碳酸酐酶會在喉咽反流物的作用下迅速耗竭，導致HCO-3產(chǎn)生減少，酸中和能力減弱。因此咽喉黏膜對酸刺激更敏感［5］。

1.3 胃蛋白酶除了胃酸的損傷之外，胃蛋白酶也起到了一定作用。由胃底主細胞分泌的胃蛋白酶原，在胃的酸性環(huán)境中被激活為胃蛋白酶。反流至咽喉部的胃蛋白酶通過破壞細胞間連接而影響細胞膜的完整性，增加細胞膜滲透性，擴大細胞間隙。胃蛋白酶還可破壞唾液中碳酸酐酶Ⅲ的活性，減弱唾液中和胃酸的能力，從而加劇咽喉黏膜損傷［6］。

1.4 迷走反射由于咽喉和食管存在共同的反射中樞和通路，胃酸和胃蛋白酶刺激食管遠端引起迷走神經(jīng)反射，導致支氣管痙攣和黏液分泌，還可引起LES的松弛反射;當咽喉受損后，纖毛清除黏液功能喪失，出現(xiàn)黏涕倒流或黏痰淤滯，患者反復清嗓、咳嗽導致黏膜繼發(fā)機械損傷［7］。

1.5 不良生活習慣咽喉反流常與不良生活習慣，以及服用鈣離子拮抗劑、氨茶堿等藥物密切相關(guān)［8］。進食宵夜，餐后馬上平臥，加之餐后胃酸分泌增加均可加重胃食管反流進而導致咽喉反流。吸煙、飲酒會使LES壓力下降從而增加反流的頻率，并可減緩胃酸的清除、延長胃酸與上皮的接觸時間，加劇對黏膜上皮的損害作用［4］。

2 診斷方法

2.1 喉鏡檢查LPR常見的癥狀包括咽喉疼痛、異物感、慢性咳嗽、聲嘶、頻繁清嗓和吞咽不適等，但均無特異性。部分伴有燒心、反流等典型癥狀。喉鏡檢查是診斷咽喉反流的必備項目。喉咽反流患者在喉鏡下可見一些特定表現(xiàn)，最常出現(xiàn)的部位是咽后壁、聲帶和杓狀軟骨內(nèi)側(cè)壁，表現(xiàn)為杓狀軟骨表面黏膜、杓會厭皺襞、杓間區(qū)黏膜充血、水腫，喉黏膜紅斑，聲帶肉芽腫、潰瘍、糜爛及滲出，彌漫性喉炎，聲門下狹。環(huán)杓關(guān)節(jié)僵硬也被認為在咽喉反流患者中經(jīng)常出現(xiàn)。Wake Forest大學醫(yī)學院嗓音疾患診療中心Belafsky等［9］制定了1份包括9項癥狀的反流癥狀指數(shù)(reflux symptom index，RSI)評分表用以診斷LPR。建議RSI評分＞13分定為陽性，即疑診為咽喉反流。Belafsky等［10］曾制定了包含8項喉鏡下體征的量表(reflux finding score，RFS)，認為RFS評分＞7分的患者可考慮診斷LPR。但目前尚缺乏公認的可用于明確診斷的特征性鏡下體征。華杜鵑等［11］研究結(jié)果表明，在診斷LPR方面RSI和RFS量表評分與24 h雙探針pH監(jiān)測結(jié)果的一致性較好，與24 h雙探針pH值監(jiān)測相結(jié)合可以提高診斷率，值得臨床推廣。目前認為，對于頑固性或久治不愈的“慢性咽炎”患者行電子喉鏡或纖維喉鏡檢查，一些特異性表現(xiàn)，如杓區(qū)黏膜充血、水腫、后連合黏膜肥厚、喉內(nèi)黏稠分泌物附著等可作為診斷LPR的參考指標。

2.2 診斷性治療診斷性治療是應用較高劑量質(zhì)子泵抑制劑(PPI)在較短的時間內(nèi)對懷疑LPR患者進行治療，優(yōu)點在于其為非侵入性。Ford［12］2005年提出了咽喉反流性疾病的診斷方法，即對長期咽喉不適患者先行RSI和RFS量表評估，對評估陽性者予PPI診斷性治療。PPI診斷性治療LPR具有較高的敏感性，但對抑酸治療無反應的病人亦不能就此排除LPR的存在。

2.3 24h雙探針pH監(jiān)測現(xiàn)多采用具有雙pH電極的導管進行監(jiān)測。24 h雙探針pH值記錄儀可觀察近端食管、咽部酸化情況，以及反流發(fā)作與喉部酸化的關(guān)系，可以對咽部及食管酸暴露程度和時間動態(tài)觀測和定量分析。因其攜帶方便，重復性好，故被作為診斷咽喉反流性疾病的“金標準”。咽喉酸反流的定義尚無統(tǒng)一標準，常用的咽喉反流事件判斷標準為:(1)咽喉部pH＜4.0;(2)咽喉部電極的pH值下降不先于遠端電極的pH值下降，其最低值不低于遠端pH值;(3)近端感受器pH下降快速;(4)pH下降不是在進食或吞咽時發(fā)生。張立紅等［13］研究發(fā)現(xiàn)24 h雙探針pH監(jiān)測是診斷咽喉反流性疾病較理想的方法，結(jié)果與RSI、RFS 2個量表評估結(jié)果基本一致。但pH監(jiān)測結(jié)果容易受到探針擺放位置影響，侵入性操作使得病人耐受性差，易受飲食改變的影響，以及價格等諸多因素影響，導致其可信度低及應用范圍窄，故很多方面仍需要深入研究。目前的觀點是，對于臨床疑似咽喉反流的患者，可進行3月的試驗性抑酸治療，之后對臨床癥狀和體征進行再評估。如果較前無改善甚至加重，則需做24 h pH監(jiān)測以明確是否有反流現(xiàn)象［14］。

2.4 多通道阻抗監(jiān)測(multichannel intraluminal impedance，MII)MII的工作原理是通過記錄食管內(nèi)食團通過時所引起的阻抗值的變化來反映食團的性質(zhì)和運動。簡而述之，即在食管內(nèi)放置一個多通道腔內(nèi)導管，導管上預先放置多對傳感器(電極)，每對傳感器通過導線與外在的直流電源相連形成一個微型回路。由于食團中含有大量的導電離子，當食團通過食管時，阻抗降低;當食管中沒有食團時，阻抗較高。由于不同食團的離子濃度不同，其阻抗值變化也不同，因此通過放置于食管中的導管電極阻抗值的變化，就可以反映食團的性質(zhì)及食團的運動方向。正常吞咽時，先在食管上端出現(xiàn)阻抗降低，之后食管下端出現(xiàn)阻抗降低;在反流時，則是先在食管下端出現(xiàn)阻抗降低，后在食管上端出現(xiàn)阻抗降低。應用MII技術(shù)可以客觀地檢查是否有反流，每次反流的速度、持續(xù)的時間及高度，食管每個節(jié)段反流的變化等;同時也可以測量吞咽時，食團是否完全傳輸、排空所需要的時間、排空的速度等。MII技術(shù)可以客觀檢測所有的反流事件，彌補pH值監(jiān)測的不足。但MII技術(shù)不足之處為僅能測定有無反流，而不能測定反流物的pH值，因此將MII與pH值技術(shù)結(jié)合在一起，同時測量反流事件及反流物的pH值成為目前研究反流性疾病的重要方法［15］。

2.5 嗓音學分析LPR患者常有聲嘶、間斷的發(fā)音困難或發(fā)音易倦等。究其原因系炎癥和聲帶水腫增加了聲帶的質(zhì)量，張力減低，僵硬度增加，減弱了其運動?；颊呗曇糍|(zhì)量和發(fā)音功能受限，測量嗓音學參數(shù)可以發(fā)現(xiàn)異常。研究結(jié)果表明，大多數(shù)(86.67%)RSI總評分≥13分患者出現(xiàn)嗓音聲學分析指標異常，提示兩者聯(lián)合應用較單純RSI評分可能更有助于LPR臨床診斷;對于RSI評分及嗓音聲學檢測均表現(xiàn)異常的患者可給予PPI抗酸治療，但這有待進一步研究證實［16］。2.6胃蛋白酶眾多研究發(fā)現(xiàn)與pH監(jiān)測相比，痰液胃蛋白酶檢測作為一種非侵入性方法對于LPR診斷的敏感性和特異性分別為100%和89%，因此認為其是一種敏感、無創(chuàng)、客觀的診斷LPR的方法［17-18］。但這種方法還不成熟，目前還停留在實驗室階段。李湘平等［19］研究提示，單獨應用唾液中胃蛋白酶濃度檢測有望作為一種靈敏度高、無創(chuàng)、快速、方便的客觀診斷方法，適用于LPR的篩查。

總體來說，由于缺少嚴謹?shù)娜脒x標準以及相應的多中心大樣本臨床研究，以及喉咽反流的癥狀及喉鏡表現(xiàn)均缺乏特異性，其余的診斷方法也均有需要進一步完善之處，所以目前喉咽反流的診斷仍然需要依靠綜合上述多種方法做出才更令人信服。

3 治療

3.1 一般治療調(diào)整飲食及改變生活方式是非常重要的治療措施，主要包括抬高床頭、避免睡前進食、減少晚餐攝入、避免過食、戒煙酒濃茶咖啡及高脂類食物、甜食、酸性水果。其他還包括不要穿緊身衣服、做彎腰俯身等致腹內(nèi)壓增加的動作等。前二者被認為尤為重要，甚至有研究發(fā)現(xiàn)單純生活方式改善即可以使咽喉部不適癥狀獲得明顯緩解，表明生活行為的改善對于LPR癥狀的緩解具有重要意義。

3.2 PPI目前國際上公認的LPR的治療方案是在生活飲食調(diào)節(jié)的同時配合PPI治療，而且2次/d PPI藥物治療是經(jīng)驗性治療的最佳劑量［20-21］。PPI直接作用于胃壁細胞上的H+-K+-ATP酶，顯著抑制胃酸分泌、降低胃蛋白酶活性，減少胃酸和胃蛋白酶對咽喉的損傷，阻滯炎癥反應過程，改善患者的癥狀及體征。PPI的有效性不僅表現(xiàn)在癥狀及體征的改善，而且可體現(xiàn)在客觀聲學評估參數(shù)上。研究表明，PPI治療咽喉反流性疾病療效良好，診斷性治療應該持續(xù)≥8周。治療有效則支持咽喉反流性疾病的診斷，繼而治療周期持續(xù)≥6月［22］。薛建榮等［23］研究顯示，采用口服奧美拉唑聯(lián)合碳酸氫鈉霧化治療可提高咽喉部pH值，不僅可以中和部分反流至咽喉部的胃酸，明顯減少反流物對咽喉黏膜的損傷，而且可以明顯減少持續(xù)反流對咽喉黏膜的二次損傷，安全有效改善LPR的癥狀與體征。張吉翔等［24］的一項包含8篇PPI治療LPR的Meta分析結(jié)果表明，PPI能抑制胃酸反流，減輕患者胃食管及咽喉部癥狀，保護咽喉及食管黏膜免受胃酸侵蝕，但對胃酸反流刺激咽喉部引起的咳嗽無明顯療效;但亦有研究表明抗酸治療組和安慰劑組相比無明顯優(yōu)勢，長期應用PPI可引起藥物耐受、停藥后酸分泌反跳性增多、抑制鈣的吸收等不良反應。

3.3 H2受體阻滯劑在PPI治療無效時可選擇應用H2受體阻滯劑，常在睡前應用，可控制夜間酸突破。有研究認為H2受體阻滯劑僅在治療開始的短時間內(nèi)有用，之后產(chǎn)生耐受，夜間酸突破只能暫時性抑制。關(guān)于其有效性結(jié)論不一，可以對PPI治療及生活方式調(diào)整后仍然無法獲得明顯緩解的患者嘗試應用。

3.4 嗓音治療及相關(guān)聲學評估

對于LPR患者加用嗓音治療，可以增強咽喉反流的治療效果，聲嘶、氣短等癥狀以及部分嗓音學參數(shù)可以獲得令人滿意的改善。嗓音治療是個性化的治療方法，采用方法需要根據(jù)病人的情況而改變，也會由于醫(yī)生的不同而改變，但會有相似的效果。

3.5 外科治療藥物及生活方式調(diào)整均不能奏效、反流嚴重、LES功能不良、藥物不良反應嚴重、年輕病人避免長期用藥或經(jīng)濟原因等均作為外科治療的適應證。胃底折疊術(shù)是最常見的術(shù)式［25］，現(xiàn)多采用腹腔鏡微創(chuàng)下進行操作，將胃底部的黏膜折疊環(huán)繞于下端食管，從而加強食管括約肌，來達到控制反流的目的。

4 展望

咽喉部是呼吸道和消化道共用通道，因其與食管及胃潛在連通，故接觸胃酸而導致?lián)p傷的概率較大。老年人因UES張力自發(fā)性下降或變得松弛，胃內(nèi)容物易于經(jīng)食管賁門端反流至食管咽喉端，反流的胃酸或胃蛋白酶刺激咽喉黏膜引起LPR。對于LPR目前尚無統(tǒng)一的可作為金標準的診斷方法，任何單一的診斷方法均有不足之處，各種治療方式的有效性尚無定論。對癥狀、喉鏡檢查結(jié)果及診斷性PPI治療的反應進行綜合判斷，是一種方便、有效且易行的方法。多種方式的聯(lián)合治療可以相得益彰，并從不同方面提高LPR患者的生活質(zhì)量。

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