朱玉華 戴樸

戴樸教授

老年性聾是我國重要的公共健康問題之一。老年性聾也稱為年齡相關(guān)性耳聾，主要是指隨著年齡的增加逐漸發(fā)生的以高頻聽力下降為主的感音神經(jīng)性聽力損失，是人類常見的聽力疾病，占單純聽力殘疾人口的比例高達51.61%。在中國，老年性聾的患病率在65～69歲人群為1.6%，在70～74歲人群為3.2%，在75～79歲人群為7.5%，在≥80歲人群為14.9%［1］。隨著人口老齡化的加劇，老年性聾的發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸增加的趨勢。聽力的下降嚴重影響老年人的生活質(zhì)量，導(dǎo)致老年人的心理、生理疾病，同時還增加了家庭、社會和國家負擔(dān)，嚴重限制了個人、社會乃至國家的整體發(fā)展［2］。

近十年來，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和國家對于防聾治聾工作的重視，我國在遺傳性耳聾發(fā)病機制、預(yù)防控制以及聽覺機制研究等領(lǐng)域取得了可喜成績。然而，隨著我國人口老齡化加劇，老年性聾難以防治及干預(yù)等問題逐漸凸顯，國內(nèi)外諸多學(xué)者們針對老年性聾診治問題進行了不同角度的研究，主要包括老年人耳聾自我認知能力、易感因素的防控、聽覺康復(fù)治療及生物學(xué)治療等。

1 自我評估機制的建立

積極有效地預(yù)防和治療老年性聾是改善老年人生活質(zhì)量的重要途徑之一。然而，由于老齡化屬于自然規(guī)律，在全身情況基本正常的老年人群中，僅50%左右的老年人能夠正確認知自我聽力情況［3］，與此同時，老年性聾患者在尋求專業(yè)聽覺幫助的時間通常比感覺聽力下降時間晚8～20年［4］。老年性聾患者聽力喪失時間越長，聽覺系統(tǒng)退行性病變越嚴重，將直接影響老年性聾康復(fù)及治療效果，增加術(shù)后康復(fù)訓(xùn)練難度。因此，早發(fā)現(xiàn)和早干預(yù)在老年性聾診治方面具有重要意義。2005年，Carson等［4］率先報道了建立老年性聾自我評估機制及尋求醫(yī)學(xué)幫助體系，從而改善老年性聾患者的聽力學(xué)狀況。在我國，針對老齡人口數(shù)量巨大，老年性聾高發(fā)情況，建立系統(tǒng)的老年性聾自我評估體系、聽力學(xué)自我評估標(biāo)準(zhǔn)并廣泛推廣，可及時進行干預(yù)和聽力學(xué)補償，將全面提高我國老年性聾的診療水平。

2 針對易感因素進行防治

老年性聾屬于復(fù)雜疾病，由遺傳背景、環(huán)境及心理等因素共同致病［5-6］，關(guān)注并避免危險因素的影響是老年性聾預(yù)防策略的重要組成部分。

迄今為止，有關(guān)老年性聾環(huán)境危險因素的研究相對比較多，環(huán)境噪聲［7］、耳毒性藥物［8］、高脂血癥［9］、心血管疾?。?0］等因素在不同程度和不同方式上引起內(nèi)耳毛細胞的損傷，導(dǎo)致聽覺功能的減退和不同程度的聽力下降，從而誘發(fā)和加速老年性聾的發(fā)生。因此，遠離環(huán)境致病因素，遠離噪音和較大音樂聲音的暴露等可以有效降低聽力下降的危害。Yamasoba等［11］研究發(fā)現(xiàn)低能量飲食可以降低哺乳動物耳蝸內(nèi)mtDNA減少的數(shù)量，延緩老年性耳聾和年齡相關(guān)性耳蝸退化，抗氧化劑的應(yīng)用可有效地預(yù)防老年性耳聾的發(fā)生［12］，包括線粒體抗氧化劑α-硫辛酸和輔酶Q10，減少耳蝸毛細胞的死亡并防止老年性聾的發(fā)生［13］。

然而，老年性聾的發(fā)病年齡、發(fā)展速度及進行形式等方面存在較大個體差異，即老年性聾的遺傳易感性不同。遺傳異質(zhì)性為聽力下降個體差異的主要原因，其在老年性聾發(fā)生發(fā)展過程中所起作用的比例約為35%～55%［14］。針對遺傳易感因素方面，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的老年性聾易感基因被揭示，遺傳學(xué)家通過提供遺傳咨詢和干預(yù)，使得具有老年性聾易感家族后代減少獲得的遺傳易感基因的概率，或敲除老年性聾遺傳易感基因等，從而防治老年性聾的發(fā)生。

3 助聽器的驗配

老年性聾屬于自然衰老、不可逆的退行性病變范疇，老年性聾的聽覺康復(fù)對于老年性聾患者生活質(zhì)量的改善至關(guān)重要。長久以來，傳統(tǒng)助聽器一直被認為是最主要的聽力康復(fù)干預(yù)手段之一，是改善老年人交流困難的主要方法之一，也是大部分老年人的首要選擇。

傳統(tǒng)助聽器屬于聲學(xué)助聽器，其基本原理是將聲音音量放大，利用患者殘余的聽力聽到外界聲音。從本質(zhì)上說，助聽器是擴音器，其對聽力補償有限，對于聽力損失較重的老年性聾患者，即使選配最高檔的助聽器，也收效甚微。隨著電聲技術(shù)的進步和聽力康復(fù)事業(yè)的不斷發(fā)展，不同功能和式樣的助聽器相繼面市。當(dāng)今的助聽器具有各種各樣的形狀和尺寸，包括傳統(tǒng)的耳背式助聽器(BTE)、耳內(nèi)式助聽器(ITE)、完全耳道式助聽器(CIC)以及開放耳助聽器(Open fit)。此外還包括降噪、方向性麥克風(fēng)、反饋抑制等技術(shù)手段可供選擇［15］。

助聽器最大收益程度取決于聽力損失種類及程度，對于不同聽力曲線類型和不同損失程度的老年性聾患者，需要選配適當(dāng)型號和技術(shù)特征的助聽器，方可達到較好的效果［15］。因此，老年性聾患者應(yīng)該選擇最適合聽力需要和生活方式的助聽器，同時還要考慮經(jīng)濟能力問題。例如，如果是雙耳聽力下降，建議應(yīng)用兩個助聽器，因為兩個助聽器可以為大腦提供更自然的信號。

然而，應(yīng)用助聽器不能解決所有的聽力問題，即使是最適合的助聽器在嘈雜或復(fù)雜的環(huán)境中也只能提供有限的聽覺幫助，大腦需要一段時間學(xué)習(xí)、調(diào)整和接受新的聽覺方式，加上不舒適、不雅觀、不便宜等特點，因此，老年聽力障礙者選配助聽器的比例不足;而且，我國沒有實行助聽器選配人員持證上崗制度，從業(yè)人員素質(zhì)良莠不齊，尚無規(guī)范化的驗配及評估標(biāo)準(zhǔn)，降低了老年人接受聽力康復(fù)的能動性。因此，研發(fā)新的信號處理策略和技術(shù)，生產(chǎn)更好的助聽設(shè)備，對有聽力障礙的老年人選擇適當(dāng)?shù)穆犃ρa償方法，在專業(yè)聽力學(xué)家的幫助下驗配合適的高技術(shù)含量的助聽器，進行準(zhǔn)確評估和康復(fù)至關(guān)重要。

4 人工耳蝸植入

人工耳蝸是一種電子裝置，由體外言語處理器將聲音轉(zhuǎn)換為一定編碼形式的電信號，通過植入體內(nèi)的電極系統(tǒng)直接興奮聽神經(jīng)來恢復(fù)或重建聽覺功能。近年來，隨著電子技術(shù)、計算機技術(shù)、語音學(xué)、電生理學(xué)、材料學(xué)、耳顯微外科學(xué)的發(fā)展，人工耳蝸是目前治療重度/極重度感音神經(jīng)性聾患者最有效的手段。

據(jù)統(tǒng)計，目前全世界已有9萬多人受益于人工耳蝸植入，其中有相當(dāng)一部分是中老年患者。在國外，人工耳蝸植入已成為應(yīng)用于重度老年性聾的常規(guī)治療方法。人工耳蝸植入可以提高老年性聾患者的聽覺水平和環(huán)境聲音的認知能力，身心兩方面均可獲得幫助，從而改善老年人的生活質(zhì)量［16］。

然而，基于老年性聾發(fā)生的病理生理學(xué)機制(尤其是中樞性老年性聾患者)和手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險，一些學(xué)者及患者對老年性聾患者進行人工耳蝸植入術(shù)后的增益效果表示懷疑。針對以上問題，研究學(xué)者們開展了大量研究，結(jié)果顯示:老年性聾患者接受人工耳蝸植入術(shù)后，聽力及言語識別率有明顯的提高，生活質(zhì)量明顯改善，同時沒有明顯的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生［17-21］。以上結(jié)果均提示，人工耳蝸植入是一種非常有效并且重要的老年性聾聽力學(xué)康復(fù)方法，迄今為止在老年性聾治療方面起到重要作用。

然而，由于經(jīng)濟水平和健康觀念的差異，我國的老年性聾人工耳蝸植入治療尚未普遍開展。隨著我國經(jīng)濟水平的逐步提高和健康觀念的更新，我國也陸續(xù)開展了相關(guān)研究。我科已對10例老年患者進行了人工耳蝸植入，最大年齡達76歲，所有患者均可耐受全身麻醉狀態(tài)下的人工耳蝸植入手術(shù)，手術(shù)順利，無相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生［15］。老年性聾患者人工耳蝸植入的初步臨床實踐獲得較好的效果，為進一步開展老年性聾人工耳蝸植入的普及奠定了堅實的基礎(chǔ)。隨著聽力學(xué)知識的普及和技術(shù)的提高，臨床上將有大批的老年性聾患者進行人工耳蝸植入。因此探索人工耳蝸在老年性聾的臨床應(yīng)用，建立老年性聾更好的聽力補償機制將具有深遠的意義。

5 振動聲橋(VSB)植入

傳統(tǒng)的聲學(xué)助聽器對于某些特殊的聽障者幫助不大，鑒于此，聽力學(xué)家們一直致力于研發(fā)適合特殊人群的助聽器，讓更多的聽障者提高生活質(zhì)量。其中，VSB即為目前臨床上已經(jīng)開始使用、并有文獻證明其是有效的“特殊助聽器”之一。

VSB是一種新型的中耳植入裝置，2010年進入中國，它的“直接驅(qū)動、中耳植入”特性為助聽器定義了一個新類別。VSB工作原理是直接驅(qū)動中耳的植入部分，通過機械振動內(nèi)淋巴液，刺激聽覺末梢感受器產(chǎn)生聽覺。VSB為中度至重度耳聾患者設(shè)計，適用于無法佩戴助聽器或者對助聽器效果不滿意的患者。與傳統(tǒng)助聽器相比，VSB具有更好的音調(diào)清晰度，更佳的聲音質(zhì)量和更高的功能性增益，同時，其佩戴舒適，美觀大方，沒有堵耳效應(yīng)［14］。

目前國內(nèi)的VSB為奧地利Medel公司制造。VSB的外部設(shè)備稱為聽覺處理器(audible processor，AP)，植入部分叫做人工振動聽骨(vibratingossicularprosthesis，VORP)，需經(jīng)手術(shù)植入。AP所集成的麥克風(fēng)拾取環(huán)境聲音后轉(zhuǎn)換為電信號，調(diào)制成射頻信號傳遞給植入皮下的接收器以驅(qū)動VORP。VORP最主要的部分是聽骨刺激器，稱為飄浮傳感器(floating mass transducer，F(xiàn)MT)。FMT的作用是將處理后的射頻信號轉(zhuǎn)換為機械振動來驅(qū)動聽骨鏈的振動，是VSB的電磁效應(yīng)器。FMT的主體是纏繞著電感線圈的磁體，通過鈦質(zhì)夾子將其固定在砧骨豆?fàn)钔簧稀?nèi)部接收解調(diào)器接收到AP傳遞來的電流信號，在FMT線圈上通過電磁感應(yīng)產(chǎn)生振動，帶動聽骨鏈的振動，進而產(chǎn)生聽覺［15］。

VSB早期僅限于中耳結(jié)構(gòu)正常的患者，手術(shù)通過面隱窩入路將VORP固定在砧骨長腳或鐙骨上;而現(xiàn)在針對聽骨鏈結(jié)構(gòu)異常的患者也適用，可將VORP固定在圓窗，稱之為圓窗植入［22］。迄今為止，國內(nèi)外已有關(guān)于老年性聾患者使用VSB的報道［23-25］，研究結(jié)果顯示老年性聾患者進行VSB植入后，其聽閾、言語識別和主觀測試結(jié)果均體現(xiàn)出了功能性的改善，效果優(yōu)于傳統(tǒng)助聽器;VSB有助于在困難的聆聽環(huán)境下提高言語理解力，患者對VSB滿意或非常滿意，特別是安靜條件下言語識別改善很顯著。此外，VSB對于那些肢體靈活性差、不便于操控助聽器調(diào)節(jié)旋鈕、不方便清潔耳模以及有耳道塌陷等現(xiàn)象的老年性聾患者較之傳統(tǒng)助聽器而言亦是更好的選擇。另外，老年患者容易伴發(fā)慢性中耳炎、外耳道炎、膽脂瘤等現(xiàn)象，在這些情況下VSB也是較為合適的康復(fù)手段［15］。

6 干細胞移植治療

干細胞是指具有自我復(fù)制和多向分化潛能的原始細胞，在一定條件下，它可以分化成多種功能細胞或組織器官。干細胞治療是把健康的干細胞移植到病人或自己體內(nèi)，以達到修復(fù)病變細胞或重建功能正常的細胞和組織的目的。

隨著生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和對干細胞治療研究的深入，聾病治療研究學(xué)者們逐漸針對耳聾的干細胞治療開展了相關(guān)研究，科學(xué)家們已經(jīng)成功在哺乳動物或人類大腦不同部位分離出神經(jīng)干細胞，并證實成熟中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有神經(jīng)再生潛能。Ito等［26］的研究證實神經(jīng)干細胞能夠適應(yīng)耳蝸環(huán)境;隨后Kojima等［27］研究表明未成熟神經(jīng)前體細胞具有分化成毛細胞表型的潛能;胚胎干細胞［28］或前體細胞［29］、成體橢圓囊感覺上皮干細胞［30］，甚至骨髓干細胞［31］也有分化成聽覺相關(guān)細胞的能力。以上研究給感音神經(jīng)性聾乃至老年性聾的治療帶來了希望，使應(yīng)用神經(jīng)干細胞、前體細胞或異體胚胎干細胞甚至是骨髓干細胞等進行老年性聾的替代治療成為可能。

然而，老年性聾干細胞治療方法目前僅限于理論和動物實驗階段，要想使其應(yīng)用于臨床還需要研究學(xué)者們完成大量工作，包括對胚胎干細胞、骨髓間充質(zhì)干細胞、iPS等多種細胞系的培養(yǎng)、體外誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)機制研究，上述干細胞的定向分化和遷移機制研究;同時要攻克聽覺干細胞定向分化和功能再生中所面臨的干細胞分離、純化、鑒定、誘導(dǎo)、移植和內(nèi)耳柯蒂氏器重建等科技難題，建立聽覺干細胞分離分化與功能再生體系，闡明聽覺干細胞在內(nèi)耳毛細胞再生過程中的關(guān)鍵調(diào)控機制和聽覺干細胞定向分化的信號調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，通過耳聾動物模型完成其功能驗證與安全性評價，制定耳聾干細胞治療的干預(yù)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范，推動聽覺干細胞研究向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。

7 老年性聾的基因治療

基因治療(gene therapy)是指將外源正?；?qū)氚屑毎?，以糾正或補償因基因缺陷和異常引起的疾病，以達到治療目的。也就是將外源基因通過基因轉(zhuǎn)移技術(shù)將其插入病人的適當(dāng)?shù)氖荏w細胞中，使外源基因制造的產(chǎn)物能治療某種疾病。從廣義說，基因治療還可包括從DNA水平采取的治療某些疾病的措施和新技術(shù)。

目前，國內(nèi)外已經(jīng)對包括老年性聾在內(nèi)的感音神經(jīng)性耳聾的基因治療研究進行了相應(yīng)的報道。老化、耳毒性物質(zhì)及基因突變都會導(dǎo)致聽覺相關(guān)細胞凋亡。Alam等［32］學(xué)者發(fā)現(xiàn)bcl-2蛋白表達的抑制將通過激活caspase-3活性而導(dǎo)致年齡相關(guān)性細胞凋亡的發(fā)生;Matsui等［33］報道了蛋白酶活性的抑制作用將有助于耳毒性藥物損傷毛細胞，以上結(jié)果證明凋亡抑制劑的激活將保護老年性聾相關(guān)細胞，因此，凋亡相關(guān)基因可能成為基因治療的候選基因。除了凋亡相關(guān)基因，Tadros等［34］已經(jīng)證實31個基因在內(nèi)耳老化中起著重要作用;神經(jīng)營養(yǎng)因子相關(guān)基因［35］、Atoh1基因［36］、細胞周期調(diào)節(jié)基因［37］等都將是未來耳聾基因治療的熱點，研究結(jié)果也將令人期待。

然而，與干細胞治療一樣，老年性聾基因治療方法目前僅限于動物模型基礎(chǔ)，將其應(yīng)用于人類老年性聾治療仍有大量工作去完成，例如，通過特定基因?qū)雽崿F(xiàn)毛細胞再生和聽覺恢復(fù)，對聾病基因治療進行臨床應(yīng)用前期的探索;篩選和研發(fā)可應(yīng)用于臨床的有效導(dǎo)入基因和載體產(chǎn)品，揭示毛細胞再生后與神經(jīng)突觸建立連接的過程和機制。我們確信，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，在國內(nèi)外研究學(xué)者的共同努力下，針對人類老年性聾更精確、更安全有效的基因治療方法將被研發(fā)成功并應(yīng)用于臨床，爭取實現(xiàn)老年性聾的個體化治療，有望臨床上實現(xiàn)低成本、高效的老年性聾生物學(xué)治療，為老年性聾患者、社會乃至國家解決重要難題。

［1］Chang HP，Chou P.Presbycusis among older Chinese people in Taipei，Taiwan:acommunity-based study［J］.Int J Audiol，2007，46(12):738-745.

［2］Dalton DS，Cruickshanks KJ，Klein BE，et al.The impact of hearing loss on quality of life in older adults［J］.Gerontologist，2003，43(5):661-668.

［3］朱玉華，冀飛，于寧，等.北京某社區(qū)老年人群聽力水平分布情況及自我認知能力的調(diào)查研究［J］.中國聽力語言康復(fù)科學(xué)雜志，2013，11(3):185-187.

［4］Carson AJ.“What brings you here today?”The role of self-assessment in help-seeking for age-related hearing loss［J］.J Aging Stud，2005，19(2):185-200.

［5］Viljanen A，Era P，Kaprio J，et al.Genetic and environmental influences on hearing in older women［J］.J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2007，62(4):447-452.

［6］Christensen K，F(xiàn)rederiksen H，Hoffman HJ.Genetic and environmental influences on self-reported reduced hearing in the old and oldest old［J］.J Am Geriatr Soc，2001，49(11):1512-1517.

［7］Dobie RA.The relative contributions of occupational noise and aging in individual cases of hearing loss［J］.Ear Hear，1992，13(1):19-27.

［8］Mills JH，Matthews LJ，Lee FS，et al.Gender-specific effects of drugs on hearing levels of older persons［J］.Ann NY Acad Sci，1999，884:381-388.

［9］Kurien M，Thomas K，Bhanu TS，et al.Hearing threshold in patients with diabetes mellitus［J］.J Laryngol Otol，1989，103(2):164-168.

［10］Gates GA，Cobb JL，D'Agostino RB，et al.The relation of hearing in the elderly to the presence of cardio-vascular disease and cardiovascular risk factors［J］.Arch OtolaryngolHead Neck Surg，1993，119(2):156-161.

［11］Yamasoba T，Someya S，Yamada C，et al.Role of mitochondrial dysfunction and mitochondrial DNA mutations in age-related hearing loss［J］.Hear Res，2007，226(1/2):185-193.

［12］Takumida M，Anniko M.Radical scavengers for elderly patients with age-related hearing loss［J］.Acta Otolaryngol，2009，129(1):36-44.

［13］Someya S，Xu J，Kondo K，et al.Age-related hearing loss in C57BL/6J mice is mediated by Bak-dependent mitochondrial apoptosis［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2009，106(46):19432-19437.

［14］韓東一，朱玉華.老年性聾的基礎(chǔ)研究和聽覺康復(fù)［J］.聽力學(xué)及言語疾病雜志，2011，19(1):1-4.

［15］周其友，冀飛.老年性聾的聽力干預(yù)及相關(guān)研究［J］.中華耳科學(xué)雜志，2012，10(3):321-324.

［16］Poissant SF，Beaudoin F，Huang J，et al.Impact of cochlear implantation on speech understanding，depression，and loneliness in the elderly［J］.J Otolaryngol Head Neck Surg，2008，37(4):488-494.

［17］MigirovL，Taitelbaum-SweadR，Drendel M，et al.Cochlear implantation in elderly patients:surgical and audiological outcome［J］.Gerontology，2010，56(2):123-128.

［18］Orabi AA，Mawman D，Al-Zoubi F，et al.Cochlear implant outcomes and quality of life in the elderly:Manchester experience over 13 years［J］.Clin Otolaryngol，2006，31(2):116-122.

［19］Chatelin V，Kim EJ，Driscoll C，et al.Cochlear implant outcomes in the elderly［J］.Otol Neurotol，2004，25(3):298-301.

［20］Haensel J，Ilgner J，Chen YS，et al.Speech perception in elderly patients following cochlear implantation［J］.Acta Otolaryngol，2005，125(12):1272-1276.

［21］Eshraghi AA，Rodriguez M，Balkany TJ，et al.Cochlear implant surgery in patients more than seventy-nine years old［J］.Laryngoscope，2009，119(6):1180-1183.

［22］李菊蘭，蔡華成，趙宇.人工聽覺植入技術(shù)進展［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2013，42(11):1299-1301.

［23］Luetje CM，Brackman D，Balkany TJ，et al.Phase III clinical trialsults with the Vibrant Soundbridge implantable middle ear hear device:a prospectivecontrolledmulticenter study［J］.Otolaryngol H Neck Surg，2002，126(2):97-107.

［24］Uziel A，Mondain M，Hagen P，et al.Rehabilitation for high-frequcy sensorineural hearing impairment in adults with the Sympho Vibrant Soundbridge:a comparative study［J］.Otol Neurotol，2003，24(5):775-783.

［25］Sterkers O，Boucarra D，Labassi S，et al.A middle ear implant，Sympho-nix Vibrant Soundbridge:retrospective study of the first 125 patients implanted in France［J］.Otol Neurotol，2003，24(3):427-436.

［26］Ito J，Kojima K，Kawaguchi S.Survival of neural stem cells in the cochlea［J］.Acta Otolaryngol，2001，121(2):140-142.

［27］Kojima K，Tamura S，Nishida AT，et al.Generation of inner ear hair cell immunophenotypes from neurospheres obtained from fetal rat central nervous system in vitro［J］.Acta Otolaryngol Suppl，2004(551):26-30.

［28］Li H，Roblin G，Liu H，et al.Generation of hair cells by stepwise differentiation of embryonic stem cells［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2003，100(23):13495-13500.

［29］Rivolta MN，Li H，Heller S.Generation of inner ear cell types from embryonic stem cells［J］.Methods Mol Biol，2006，330:71-92.

［30］Li HW，Liu H，Heller S.Pluripotent stem cells from the adult mouse inner ear［J］.Nat Med，2003，9(10):1293-1299.

［31］Ge SL，Xie DH，Chen ZC，et al.Feasibility study of marrow stromal cells transplantation into guinea pig cochlea［J］.J Central South Univ Technol，2005，12 Suppl 1:313-316.

［32］Alam SA，Oshima T，Suzuki M，et al.The expression of apoptosis-related proteins in the aged cochlea of Mongoliangerbils［J］.Laryngoscope，2001，111(3):528-534.

［33］Matsui JI，Haque A，Huss D，et al.Caspase inhibitors promote vestibular hair cell survival and function after aminoglycoside treatment in vivo［J］.J Neurosci，2003，23(14):6111-6122.

［34］Tadros SF，D'Souza M，Zhu XX，et al.Apoptosis related genes change their expression with age and hearing loss in the mouse cochlea［J］.Apoptosis，2008，13(11):1303-1321.

［35］Chen X，F(xiàn)risina RD，Bowers WJ，et al.HSV amplicon-mediated neurotrophin-3 expression protects murine spiral ganglion neurons from cisplatin-induced damage［J］.Mol Ther，2001，3(6):958-963.

［36］Izumikawa M，Minoda R，Kawamoto K，et al.Auditory hair cell replacement and hearing improvement by Atoh1 gene therapy in deaf mammals［J］.Nat Med，2005，11(3):271-276.

［37］Mantela J，Jiang Z，Ylikoski J，et al.The retinoblastoma gene pathway regulates the postmitotic state of hair cells of the mouse inner ear［J］.Development，2005，132(10):2377-2388.