劉 偉，段昕波，徐 鑫

蒽環(huán)類藥物目前已普遍應用于多種惡性腫瘤的治療，并被認為是乳腺癌、惡性淋巴瘤等化療的基礎藥物，在術前新輔助、早期術后輔助化療及復發(fā)轉移挽救性治療中占有非常重要的地位。但是，蒽環(huán)類藥物的臨床療效通常會被其心臟毒性所限制，部分心肌損傷的特征性指標在首次應用蒽環(huán)類藥物時即可檢測到，且毒性隨著患者存活時間的延長而不斷加劇。因此，如何減輕蒽環(huán)類藥物相關的心臟毒性已成為亟須解決的問題。心脈隆注射液屬國內研發(fā)新藥，研究表明心脈隆注射液具有強心、利尿、降低肺動脈壓、改善微循環(huán)、抗心律失常、保護心臟、抑制自由基損傷等多種作用[1]，已廣泛應用于慢性心力衰竭的治療。本研究將心脈隆注射液與蒽環(huán)類化療藥聯(lián)合應用，觀察心脈隆對蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性反應的預防作用，以期尋找降低蒽環(huán)類藥物心臟毒性的有效臨床途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年4—12月就診于河北省人民醫(yī)院經(jīng)病理組織學和細胞學確診的惡性腫瘤患者60例，其中男14例，女46例；年齡18～70歲，平均(60.2±9.7)歲；疾病類型：乳腺癌36例、胃癌18例、卵巢癌5例、惡性淋巴瘤1例。入選標準：(1)治療前均無充血性心力衰竭、心絞痛、心肌梗死、心臟瓣膜病等心臟病史；(2)無蒽環(huán)類藥物治療史；(3)體力狀況評分標準(ECOG)評分≤2分,預計生存時間>6個月；(4)治療前心電圖、血常規(guī)及肝腎功能檢查正常，超聲心動圖檢測心室射血分數(shù)均大于55%。排除加用紫杉醇/多西紫杉醇、曲妥珠單抗等具有心臟毒性的藥物以及加用放射治療的患者。將患者按隨機抽號法分為對照組及治療組，每組30例。對照組男6例，女24例；平均年齡(58.7±6.1)歲；疾病類型：乳腺癌20例、胃癌8例、卵巢癌2例。治療組男8例，女22例；平均年齡(61.7±5.9)歲；疾病類型：乳腺癌16例、胃癌10例、卵巢癌3例、惡性淋巴瘤1例。兩組的年齡、性別構成、疾病類型分布比較，差異無統(tǒng)計學意義(t=0.190，χ2=0.000、0.216，P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院學術委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均使用含蒽環(huán)類藥物方案化療(50 mg/m2)，均以21 d為1個治療周期，連續(xù)完成6個周期治療，不同疾病類型選用的支持、止吐和對癥治療方案等均相同。(1)對照組給予單純蒽環(huán)類藥物化療。(2)治療組在單純化療基礎上聯(lián)合應用心脈隆注射液，方法：心脈隆皮試(5%心脈隆注射液0.1 ml，皮試，20 min后皮丘紅腫>1 cm為陽性)陰性者，將心脈隆注射液(云南騰沖制藥有限公司)5 mg/kg加入200 ml氯化鈉溶液中靜脈滴注，2次/d，連用5 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 超聲心動圖檢查 依據(jù)參考文獻[2],所有患者在治療前及治療3、6周期結束后行超聲心動圖(日立HI VISION Preirus 彩色多普勒超聲儀)檢查。主要觀察指標包括：左心室舒張末期內徑(LVIDD)，左心室收縮末期內徑(LVISD)，舒張早期與晚期充盈速度比值(E/A)，左心室射血分數(shù)(LVEF)。

1.3.2 心電圖檢查 兩組患者每次治療前均行12導聯(lián)心電圖檢查，并在治療后第1、7天及治療3、6周期結束后分別復查。主要觀察指標包括：非特異性ST-T 段和T 波改變、QRS 低電壓及各種心律失常(各種期前收縮、心動過速、房室傳導阻滯等) 情況，凡有以上項目異常改變者視為心肌毒性損害，易出現(xiàn)突發(fā)事件,應隨時檢查。

1.3.3 血清肌鈣蛋白I(cTnI)檢測 依據(jù)參考文獻[3]，兩組患者在治療前及治療3、6周期結束后抽取肘靜脈血后離心，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)檢測血清cTnI水平。

2 結果

對照組2例患者因腫瘤進展未完成6周期的治療，治療組1例患者死亡，以上患者均剔除研究，最終對照組28例，治療組29例。

2.1 兩組患者治療前后超聲心動圖指標比較 兩組患者治療前及治療3、6周期后LVEF、E/A、LVIDD、LVISD比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。組間比較顯示，治療前LVEF、E/A、LVIDD、LVISD比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療6周期后兩組E/A、LVIDD、LVISD比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。組內比較顯示，對照組治療6周期后LVIDD、LVISD均高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2 兩組患者治療前后心電圖異常率比較 對照組患者治療前心電圖異常0例；治療3周期后心電圖異常10例，異常率為35.7%；治療6周期后心電圖異常18例，異常率為64.3%。治療組患者治療前心電圖異常0例；治療3周期后心電圖異常4例，異常率為13.8%；治療6周期后心電圖異常5例，異常率為17.2%。組間比較顯示，治療3周期后兩組心電圖異常率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=3.695，P=0.055)；治療6周期后心電圖異常率比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=13.099，P<0.001)。組內比較顯示，對照組治療前心電圖異常率低于治療3、6周期后(χ2=12.174、25.526，P<0.001)，治療3周期后低于治療6周期后(χ2=4.571，P=0.033)；治療組治療前心電圖異常率低于治療3、6周期后(χ2=4.296、5.472，P=0.035、0.019，見表2)。

2.3 兩組患者治療前后血清cTnI水平比較 兩組患者治療前及治療3、6周期后血清cTnI水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。組間比較顯示，治療前兩組血清cTnI水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療3、6周期后兩組血清cTnI水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。組內比較顯示，兩組治療3、6周期后血清cTnI水平均高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表3)。

3 討論

蒽環(huán)類藥物是20世紀70年代發(fā)展起來的一類重要的抗癌藥物，具有抗瘤譜廣、臨床療效顯著、對乏氧細胞有效等優(yōu)點，是多種化療方案的核心藥物。為提高療效，化療方案中蒽環(huán)類藥物的使用劑量通常較大，可引起不良反應，且呈現(xiàn)出明顯的劑量-效應線性關系[4]，尤其對心臟毒性作用較大，遠期毒性反應還可導致患者生活質量下降、生存期縮短[5]，主要包括早期可逆性改變及遲發(fā)性心臟毒性反應，嚴重時可發(fā)生擴張型心肌病甚至出現(xiàn)心力衰竭，故在某些方面限制了其在臨床上的應用[6-7]。多數(shù)遲發(fā)性心臟毒性目前尚無有效的治療方法，因此早發(fā)現(xiàn)并預防蒽環(huán)類藥物導致的心臟毒性具有重要臨床意義。目前，關于蒽環(huán)類藥物導致心臟毒性的發(fā)生機制主要有氧化應激[8-9]、鈣平恒失調、免疫反應、基因表達、細胞凋亡[10]等學說；對心臟損傷的檢測指標主要包括：心電圖、心臟彩超、肌鈣蛋白、利尿鈉等；常用的預防心臟毒性藥物有：右丙亞胺、抗氧化劑、降脂藥、中藥等，但效果差強人意。

心脈隆注射液對治療心血管系統(tǒng)疾病有多方面作用，主要包括：(1)清除氧自由基。吳建新[11]研究顯示，心脈隆注射液能增強內源性超氧化物歧化酶(SOD)活性，清除氧自由基，有效促進心肌損傷標記物磷酸肌酸激酶(CPK)和乳酸脫氫酶(LDH)水平的降低；其還觀察了心脈隆注射液對家兔和大鼠異丙腎上腺素(ISO)性缺血心肌的保護作用，證實了實驗大鼠心肌組織內谷胱甘肽過氧化物酶(GSHPX)和SOD的活性明顯增強、丙二醛(MDA)水平下降。由此推測,心脈隆注射液對缺血心肌的保護作用主要是通過增強內源性SOD和GSHPX活性、促進氧自由基的清除來實現(xiàn)的。(2)調節(jié)鈣離子代謝、改善心肌細胞供能。(3)降低血清B型尿鈉肽(BNP)水平。已有研究顯示，心脈隆注射液能有效降低急性心肌梗死患者血清BNP的水平，減少住院期間心臟事件發(fā)生率[12]。(4)抗心律失常作用。(5)強心作用[13]。

Table3 Comparison of cTnI levels before and after treatment between the two groups

組別例數(shù)治療前治療3周期后治療6周期后對照組28003±002007±005△ 009±000△ 治療組29004±001005±001?△006±001?△F值F總=7113，F(xiàn)組間=26213，F(xiàn)時間=729516P值P總=0001，P組間<0001，P時間<0001

注：與對照組比較，*P<0.05；與治療前比較，△P<0.05

表1 兩組患者治療前后超聲心動圖指標比較

注：與對照組比較，*P<0.05；與治療前比較，△P<0.05；LVEF=左心室射血分數(shù)，E/A=舒張早期與晚期充盈速度比值，LVIDD=左心室舒張末期內徑，LVISD=左心室收縮末期內徑

表2 兩組患者治療前后心電圖異常率比較〔n(%)〕

本研究結果顯示，治療組治療6周期后E/A高于對照組，LVIDD、LVISD低于對照組，提示在蒽環(huán)類化療基礎上聯(lián)合應用心脈隆注射液治療后患者的E/A、LVIDD、LVISD優(yōu)于單純應用化療藥；治療組LVEF高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義?？紤]可能與心臟代償能力的影響導致LVEF常不能代表真實的心臟功能，在早期診斷中缺乏敏感性與特異性[14]有關；同時還可能與研究樣本量較少，觀察時間較短，并與患者年齡、身體狀態(tài)等因素有關[14-16]。因此，還有待增加樣本量，延長觀察時間深入研究。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療組聯(lián)合應用心脈隆注射液治療6周期后心電圖異常率低于對照組，且治療3、6周期后治療組血清cTnI水平低于對照組。說明心脈隆注射液對蒽環(huán)類化療藥物所致心臟毒性有一定的預防作用。

綜上所述，心脈隆注射液能夠減輕蒽環(huán)類藥物的心臟毒性，增強患者對蒽環(huán)類化療藥物的耐受性，有潛力為蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的防治開辟一條新途徑。

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