郭 皓，袁 勇，郭 立，熊國昌，李勇國

原發(fā)性高血壓病嚴重危害人類健康，長期高血壓可導致血管、心臟、腎臟等全身多個靶器官損傷。動態(tài)血壓監(jiān)測(ABPM)能更好地反映血壓的真實水平和動態(tài)變化規(guī)律，在預測靶器官的損害方面明顯優(yōu)于偶測血壓[1]。胱抑素C(CysC)是新近發(fā)展起來的一個反映早期腎功能受損的靈敏標志物[2]，在反映腎小球濾過率方面優(yōu)于血肌酐(Scr)、內生肌酐清除率(Ccr)等傳統(tǒng)的評價項目[3-4]，同時在預測心血管事件和死亡的風險方面已被證明優(yōu)于Scr[5-6]。本研究對原發(fā)性高血壓病患者進行ABPM測量和CysC水平檢測，以探討原發(fā)性高血壓病患者動態(tài)血壓均值、動態(tài)脈壓(24 hPP)、動態(tài)脈壓指數(PPI)與CysC水平的相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2012年3月—2013年2月收住昆明醫(yī)科大學附屬甘美醫(yī)院心內科的原發(fā)性高血壓病患者270例，其中男152例，女118例；年齡20～90歲，平均年齡(65±14)歲。患者均符合《中國高血壓防治指南(2010版)》中的原發(fā)性高血壓病的診斷標準[7]；入院時未服用降壓藥或者已經停藥兩周以上；尿常規(guī)檢查尿蛋白均為陰性。均排除下列疾?。豪^發(fā)性高血壓、肝腎功能不全、泌尿系統(tǒng)炎癥、糖尿病、痛風、甲狀腺功能亢進、重度貧血、主動脈瓣狹窄或關閉不全、先天性心臟病、腦血管病、心力衰竭、心房纖顫、外周血管疾病等。均無夜班工作者和不能從事日?；顒诱摺１狙芯恳淹ㄟ^昆明醫(yī)科大學附屬甘美醫(yī)院倫理委員會的審查，參與研究的患者均知情同意。

1.2 ABPM和分組方法 采用美國Spacelabs 90207和90217型全自動無創(chuàng)性便攜式動態(tài)血壓監(jiān)測儀監(jiān)測患者24 h動態(tài)血壓。袖帶固定遵照血壓測量標準中規(guī)定的方法。白晝測量時間間隔為20 min(6∶00～23∶00為白晝)，夜間測量時間間隔為30 min(23∶00～6∶00為夜間)?；颊弑３峙c日常活動大體一致。24 h血壓檢測次數應≥60次，測試的有效血壓讀數應達到監(jiān)測次數的80%以上。記錄完畢后由計算機分析系統(tǒng)處理采集的全部有效數據，得到24 h平均收縮壓(24 hSBP)、24 h平均舒張壓(24 hDBP)和動態(tài)心率等，并計算出24 hPP和PPI：24 hPP=24 hSBP-24 hDBP，PPI=24 hPP/24 hSBP[8]。將PPI按由小到大排序，以PPI中位數為界將270例患者分為A、B兩組，A組135例，PPI<0.437；B組135例，PPI≥0.437。

1.3 血清CysC及其他實驗室檢查指標檢測方法 所有患者于入院后第1天清晨空腹抽取靜脈血5 ml，采用乳膠增強免疫比濁法測定血清CysC水平，試劑盒購自浙江康特生物科技有限公司。同時測定總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)、空腹血糖(FPG)、尿素氮(BUN)及Scr等實驗室檢查指標。使用我國改良簡化MDRD方程計算評估腎小球濾過率(eGFR)，采用體表面積對eGFR值進行標化[9]。

1.4 人體測量學指標的收集 所有患者均準確地測量身高、體質量、腰圍，并計算體質指數(BMI)。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料和實驗室檢查指標的比較 兩組患者的年齡、CysC、eGFR、Scr比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；性別、BMI、腰圍、FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、BUN比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)。

表1 兩組患者一般資料和實驗室檢查指標的比較

注：BMI=體質指數，CysC=胱抑素C，eGFR=評估腎小球濾過率，FPG=空腹血糖，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，Scr=血肌酐，BUN=尿素氮；*為χ2值，余檢驗統(tǒng)計量值為t值

2.2 兩組患者ABPM結果比較 兩組的PPI、24 hSBP、24 hDBP、24 hPP水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；動態(tài)心率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表2)。

表2 兩組患者ABPM結果比較

注：PPI=動態(tài)脈壓指數，24 hSBP=24 h平均收縮壓，24 hDBP=24 h平均舒張壓，24 hPP=動態(tài)脈壓；1 mm Hg=0.133 kPa

2.3 動態(tài)血壓均值、PPI、24 hPP與反映早期腎損害指標間的偏相關分析 在控制年齡因素后，應用偏相關分析得出24 hSBP、24 hPP、PPI與CysC呈正相關(偏相關系數分別為0.409、0.583、0.515，P<0.05)，與eGFR呈負相關(偏相關系數分別為-0.264、-0.322、-0.249，P<0.05)。24 hDBP與CysC、eGFR無相關(P>0.05)。

2.4 動態(tài)血壓均值、PPI、24 hPP與CysC水平等因素的多元逐步回歸分析 因為24 hSBP、24 hPP、PPI具有高度的相關性，本研究分別以24 hSBP、24 hPP、PPI為因變量，CysC水平、年齡、BMI、腰圍、動態(tài)心率及實驗室檢查指標(TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG)為自變量進行三次多元逐步回歸分析，結果顯示24 hSBP、24 hPP、PPI與CysC獨立相關(標準化偏回歸系數分別為0.412、0.577、0.514，P<0.05)。同時還與年齡、FPG獨立相關(標準化偏回歸系數分別為0.117、0.149、0.127和-0.111、-0.135、-0.102，P<0.05)。進一步建立多元回歸方程：24 hSBP=138.311+16.651×CysC+0.131×年齡-4.654×FPG，24 hPP=57.558+16.312×CysC+0.123×年齡-3.739×FPG，PPI=0.418+0.062×CysC+0.0001×年齡-0.012×FPG，結果提示CysC每增加1 mg/L，24 hSBP、24 hPP、PPI相應增加17 mm Hg、16 mm Hg和0.06。

3 討論

長期高血壓是造成各種靶器官損害如動脈壁增厚、腎損害的主要原因，嚴重危害人們的健康。腎損害是原發(fā)性高血壓病的嚴重并發(fā)癥之一，早期診斷和治療原發(fā)性高血壓病所致腎損害對防止或延緩病情進展、降低死亡率有十分重要的臨床意義。在發(fā)生高血壓早期腎損害時，BUN和Scr尚在正常范圍、尿常規(guī)檢查尿蛋白陰性、患者也無明顯臨床癥狀，此時如果用比較敏感的檢測手段，仍能發(fā)現腎小球、腎小管功能已經減退。

CysC是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，通過抑制組織蛋白酶活性而發(fā)揮作用，它是由122個氨基酸組成的低分子量蛋白質，相對分子質量為13 kDa。由于其分子量小，能夠自由通過腎小球濾過膜，并在近曲小管幾乎完全被重吸收和降解，腎小管上皮細胞不分泌CysC，故不再重新回到血液循環(huán)中。CysC的生成速度穩(wěn)定，不受年齡、性別、肌肉量、炎性因子、膽紅素、溶血、TG及感染等因素的影響[10]。近年來研究發(fā)現，由于其分子量大于肌酐，且?guī)д姾?，所以能有效反映腎小球濾過膜通透性的早期變化，對檢出早期腎損害有重要意義[3-4]。除此之外，目前的研究已證明在腎臟缺血等影響下，腎臟局部的腎素血管緊張素系統(tǒng)激活能刺激轉化生長因子-β1(TGF-β1)的產生增多。Shi等[11]研究發(fā)現，TGF-β1是CysC表達的重要誘導因子，加入TGF-β1時可以使得降低的CysC水平接近正常，甚至有所升高。CysC在動脈壁蛋白溶解和抗蛋白溶解活性平衡中發(fā)揮重要作用，參與血管壁基質重構和心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展[12]。

ABPM具有以下的優(yōu)點：(1)可獲得較多的血壓信息，無測量者的偏差和“白大衣”效應，重復性高，準確性好；(2)安慰劑只降低診所血壓，而不降低動態(tài)血壓；(3)可使患者生活在完全熟悉的環(huán)境中，避免了環(huán)境因素造成的血壓升高；(4)每15～30 min測定的24 h血壓平均值與動脈內直接測壓數據有很好的相關性；(5)反映的血壓水平、晝夜節(jié)律狀況與心、腦、腎靶器官損害程度之間有較好的相關性，所以廣泛地用于臨床和科研中[13]。有較多研究證實，在ABPM的血壓參數中，動態(tài)血壓均值與靶器官損害有較好的相關性[13-15]。研究表明，24 hPP增大是原發(fā)性高血壓病患者預測心血管事件的危險因子，而且預測價值大于診室脈壓[16]。原發(fā)性高血壓病患者脈壓增大與腎臟疾病的進展密切相關[17]。PPI是新近提出的反映動脈硬化程度的新指數，是對脈壓預測高血壓靶器官損害及心血管危險事件的良好補充[8]。本研究結果發(fā)現，PPI高水平組患者的年齡更大、腎損害更加嚴重，但性別、血糖、血脂等在兩組間無差異。PPI高水平組的24 hSBP、24 hPP均升高，而24 hDBP降低。Peralta等[18]的研究發(fā)現診室血壓的收縮壓、脈壓和CysC具有相關性，舒張壓與CysC無相關性。在Framingham后代研究(FOS)中發(fā)現低的舒張壓和CysC有相關性，但是作者考慮這種相關性是繼發(fā)于脈壓與CysC的相關性，因為舒張壓的降低是由于動脈硬化造成的[19]。Watanabe等[20]研究CysC與原發(fā)性高血壓病患者靶器官(腎臟、心臟、血管)損害的關系時發(fā)現，血清CysC水平是一種評估腎功能的有效和方便的指標，CysC與24 hSBP呈正相關(r=0.308，P<0.05)，CysC可能會被證實是反映原發(fā)性高血壓病患者靶器官損害嚴重性的早期標志物。本研究在校正年齡因素后，偏相關分析顯示24 hSBP、24 hPP、PPI與CysC呈正相關，與eGFR呈負相關，與24 hPP的相關系數大于24 hSBP和PPI；24 hDBP與CysC、eGFR無相關，與上述研究相符。進一步行多元逐步回歸分析也證實24 hSBP、24 hPP、PPI與CysC獨立相關，CysC每增加1 mg/L，24 hSBP、24 hPP、PPI相應增加17 mm Hg、16 mm Hg和0.06，提示收縮壓、脈壓及PPI在一定程度上能反映早期腎臟功能受損情況，是腎功能損害的危險因素和預測指標。為防治高血壓腎損害，應控制24 h血壓水平和PPI。本研究結果還發(fā)現年齡和FPG也進入了回歸方程，提示它們也是影響24 h血壓水平和動脈硬化發(fā)生和發(fā)展的因素。

CysC的檢測范圍是0.195～7.330 mg/L，我院的參考值為0.55～1.55 mg/L。本研究中，所有入選的原發(fā)性高血壓病患者均無臨床腎臟病變(血清BUN、Scr均正常，并且尿常規(guī)檢查尿蛋白陰性)，但CysC>1.55 mg/L的患者有41例，≤1.55 mg/L的患者有229例，提示CysC水平升高發(fā)生在臨床腎臟損害之前。這種CysC水平升高與腎臟損害是否存在時效關系？CysC與24 hPP的相關系數大于24 hSBP和PPI，24 hPP的預測能力是否更敏感？還有待在今后的工作中進一步觀察和研究。

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