岳向勇,武 江,梁傳棟,邱 剛,陳 堯,鄭 杰，李文玲,康進(jìn)生,董長(zhǎng)征

腦干腫瘤發(fā)病率低，約占顱內(nèi)腫瘤的1.4%，腦干膠質(zhì)瘤的發(fā)生率約占成人膠質(zhì)瘤的1.2%[1]。腦膠質(zhì)瘤有多種分型標(biāo)準(zhǔn)，腦干膠質(zhì)瘤可以簡(jiǎn)單地被分為兩大類：彌散性腦干膠質(zhì)瘤(多位于腦橋)和局灶性腦干膠質(zhì)瘤(多位于中腦和延髓)。Balducci等[2]利用影像學(xué)檢查將腦干腫瘤分為4類：(1)彌漫性腦干膠質(zhì)瘤；(2)局灶性膠質(zhì)瘤，表現(xiàn)為局灶性、固有的腫瘤，為囊性或者實(shí)質(zhì)性；(3)外生性腫瘤，來(lái)源于四腦室的室管膜下的膠質(zhì)組織，多數(shù)向背側(cè)和外側(cè)生長(zhǎng)。(4)頸延髓膠質(zhì)瘤。張力偉等[3]認(rèn)為目前成人分為3種類型：彌散內(nèi)生型、局限型和惡性膠質(zhì)瘤。無(wú)論何種分類方法，彌漫性腦干膠質(zhì)瘤都作為獨(dú)立的一種類型，公認(rèn)預(yù)后較差。張力偉等[4]研究認(rèn)為局限性的或者向背側(cè)突起的腦干膠質(zhì)瘤適合進(jìn)行手術(shù)治療，而彌漫性的向腹側(cè)生長(zhǎng)的手術(shù)難度較大。因此彌漫性腦干膠質(zhì)瘤的治療方式的研究主要集中在放射治療和化療上。本研究回顧性分析21例彌漫性腦干膠質(zhì)瘤患者的臨床和隨訪資料，采用單純?nèi)S適型放射治療或放化療同步治療方式，觀察對(duì)比生活質(zhì)量評(píng)分(KPS評(píng)分)及生存率，為彌漫性腦干膠質(zhì)瘤的臨床治療提供新的思路和臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2006年1月—2010年1月在我院住院治療的腦干膠質(zhì)瘤患者21例為研究對(duì)象，其中男12例，女9例；年齡19～61歲，平均36.7歲；病程3～11個(gè)月，無(wú)其他合并疾病。均滿足以下條件：(1)成年患者；(2)磁共振成像(MRI)及磁共振波譜成像(MRS)檢查結(jié)果明確診斷為彌漫性腦干膠質(zhì)瘤，局限性及診斷不清患者除外。(3)KPS評(píng)分≥60分，一般生化指標(biāo)正常；(4)本次治療前后未接受過(guò)手術(shù)及其他放、化療。(5)無(wú)其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，放化療同步組患者完成放射治療后至少能完整接受2個(gè)療程化療。所有患者至死亡隨訪資料完整，其中中斷治療及失訪者除外。

1.2 分組 所有患者按照是否應(yīng)用同步化療分為兩組，單純放療組9例，放化療同步組12例。單純放療組中男5例、女4例，年齡17～61歲，平均36.9歲，病程3～11個(gè)月，無(wú)合并癥；放化療同步組中男7例、女5例，年齡16～59歲，平均36.6歲，病程5～10個(gè)月，無(wú)合并癥；兩組性別、年齡、病程具有均衡性。

1.3 影像學(xué)檢查 患者均行MRI(GE 1.5或3.0T)平掃及強(qiáng)化檢查，包括軸位、冠狀位、矢狀位。T2WI重復(fù)時(shí)間(TR)/回波時(shí)間(TE)=4 500/120 ms、T1WI TR/TE=450/20 ms、層厚3.0 mm，層間距0.5 mm。均行橫斷面、冠狀面、矢狀面T1WI Gd-DTPA增強(qiáng)掃描及MRS，檢查結(jié)果由我院醫(yī)學(xué)影像中心兩名資深神經(jīng)影像學(xué)專家雙盲閱片，均確認(rèn)影像學(xué)診斷為彌漫性腦干膠質(zhì)瘤。

1.4 治療方法

1.4.1 放射治療方法 所有患者進(jìn)行CT引導(dǎo)下的三維適型放射治療，在普通模擬機(jī)下根據(jù)骨性標(biāo)記定位，后進(jìn)行CT模擬定位，應(yīng)用Precise PLAN Release 2.16(瑞典醫(yī)科達(dá)公司)計(jì)劃系統(tǒng)設(shè)計(jì)逆向治療計(jì)劃，臨床靶體積(CTV)為CT所示病灶外擴(kuò)1.0 cm，計(jì)劃靶體積(PTV)外擴(kuò)0.3 cm，分割劑量為1.8～2.0 Gy/次，放射治療總劑量為5 400～5 600 Gy。

1.4.2 化療方法 放射治療期間口服替莫唑胺膠囊，單次口服劑量為75 mg/m2，1次/d，共42 d。放射治療結(jié)束后2周開(kāi)始化療，28 d為1個(gè)周期，進(jìn)行4～6個(gè)周期的單藥輔助治療，起始劑量150 mg/m2，共5 d，然后停藥23 d。從第2個(gè)周期開(kāi)始，根據(jù)前1個(gè)周期毒副作用情況，劑量可增至200 mg/m2或減至100 mg/m2。治療期間每周監(jiān)測(cè)血象，每2周監(jiān)測(cè)肝腎功能。

1.5 觀察指標(biāo) 每3個(gè)月進(jìn)行一次隨訪并評(píng)定KPS評(píng)分；毒副作用；患者生存率從放射治療開(kāi)始之日算起，每6個(gè)月計(jì)算一次生存率；統(tǒng)計(jì)中位生存時(shí)間。

1.6 安全性評(píng)估 根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所抗癌藥物毒副作用分度標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥物毒副作用進(jìn)行評(píng)價(jià)，標(biāo)準(zhǔn)中未列出的毒副作用則分為Ⅰ(輕)度：不影響正常生活；Ⅱ(中)度：雖對(duì)生活有影響但能耐受；Ⅲ(重)度：反應(yīng)嚴(yán)重不能耐受，需治療；Ⅳ(嚴(yán)重)度：危及生命。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者KPS評(píng)分 治療前，單純放療組KPS評(píng)分為(68.3±5.0)分，放化療同步組為(69.2±6.3)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.053，P>0.05)。治療6個(gè)月后單純放療組KPS評(píng)分為(66.7±24.5)分，放化療同步組為(76.7±13.0)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.039，P<0.05)。

2.2 毒副作用 化療毒副作用主要是惡心嘔吐等消化系統(tǒng)反應(yīng)，偶見(jiàn)頭痛、皮疹和血細(xì)胞減少，均屬Ⅰ～Ⅱ級(jí)，經(jīng)對(duì)癥治療后癥狀明顯減輕或消失，無(wú)Ⅲ級(jí)及以上毒副作用。

2.3 生存率及中位生存時(shí)間 隨訪3年，至隨訪結(jié)束，死亡18例，存活3例。通過(guò)Kaplan-Meier法行生存分析，生存曲線見(jiàn)圖1。單純放療組和放化療同步組中位生存時(shí)間分別為19個(gè)月和26個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009)。

圖1 單純放療組和放化療同步組生存曲線

Figure1 Survival curve of radiotherapy group and concurrent chemotherapy and radiotherapy group

單純放療組1年和2年生存率分別為77.8%和11.1%，放化療同步組1年和2年生存率分別為83.3%和50.0%。

3 討論

腦干膠質(zhì)瘤在顱內(nèi)腫瘤中較少見(jiàn)，但由于腦干在解剖位置及病理生理學(xué)的特殊性，該部位腫瘤致殘率和致死率較高，治療方法及效果也是研究的熱點(diǎn)。目前，放射治療依然是腦干膠質(zhì)瘤的主要治療手段之一，能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)，緩解臨床癥狀[5-6]。放射治療方法很多，如精確放射治療、超劑量分割放射治療、125I 組織內(nèi)照射、立體定向放射治療和三維適形調(diào)強(qiáng)放射治療等。文獻(xiàn)報(bào)道推薦劑量為54 Gy的常規(guī)分割外照射，能有效地改善腦干膠質(zhì)瘤患者的臨床癥狀，延長(zhǎng)生存時(shí)間。但總體療效仍不能令人滿意[7]。

由于彌漫性腦干膠質(zhì)瘤不適合手術(shù)切除，除放射治療外，化療也是主要治療手段之一。化療藥物治療膠質(zhì)瘤的研究近年有長(zhǎng)足的進(jìn)展。替莫唑胺是一種二代烷化劑咪唑四嗪類衍生物，口服具有良好的生物利用度和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的通透性，通過(guò)甲基化加成物的錯(cuò)配修復(fù)，影響腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制和修復(fù),從而發(fā)揮細(xì)胞毒作用[8-9]。2010年汪洋等[10]采用前瞻性方法研究放射治療聯(lián)合替莫唑胺或尼莫司汀與單純放射治療治療彌漫內(nèi)生型腦干膠質(zhì)瘤的療效和預(yù)后因素，將患者分成3個(gè)治療組:單純放療組、放療聯(lián)合尼莫司汀組和放療聯(lián)合替莫唑胺組。研究結(jié)果顯示，1、2、3年總生存率分別為60.1%、35.7%和28.4%，3個(gè)治療組的3年總生存率和無(wú)局部進(jìn)展生存率無(wú)差異。

本研究通過(guò)回顧性分析我院診治的彌漫性腦干膠質(zhì)瘤病例資料，比較放射治療聯(lián)合同步替莫唑胺化療方案與單純常規(guī)放射治療方案對(duì)彌漫性腦干膠質(zhì)瘤的治療效果。由于彌漫性腦干膠質(zhì)瘤預(yù)后差、浸潤(rùn)性的生物學(xué)行為以及放射治療中使用激素會(huì)影響MRI影像學(xué)表現(xiàn)等因素，Zaky等[11]推薦將生存率作為療效評(píng)價(jià)的主要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，常規(guī)放射治療結(jié)合替莫唑胺同步化療患者的生活質(zhì)量、生存率、中位生存時(shí)間均明顯優(yōu)于單純放療組。

由于彌漫性腦干膠質(zhì)瘤發(fā)病率較低，導(dǎo)致本研究樣本量較小，可能造成相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)偏倚，研究結(jié)論尚需大樣本、多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究做進(jìn)一步的驗(yàn)證。

1 Ramos A,Hilario A,Lagares A,et al.Brainstem gliomas[J].Semin Ultrasound CT MR，2013,34(2):104-112.

2 Balducci M,Chiesa S,Chieffo D,et al.The role of radiotherapy in adult medulloblastoma:long-term single-institution experience and a review of the literature [J].J Neurooncol,2012,106(2):315-323.

3 張力偉，王忠誠(chéng).腦干膠質(zhì)瘤治療現(xiàn)狀[J].中國(guó)微侵襲神經(jīng)外科雜志，2010，15(4):145-147.

4 張力偉，王忠誠(chéng).腦干膠質(zhì)瘤的手術(shù)治療[J].中華神經(jīng)外科雜志，2009,25(10):865-866.

5 Marcus KJ,Dutton SC,Barnes P,et al.A phase Ⅰ trial of etanidazole and hyperfractionated radiotherapy in children with diffuse brainstem glioma [J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2003,55(5):1182-1185.

6 王振華，王建華，郭小奇,等.調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺膠囊治療成人Ⅲ～Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤術(shù)后殘留臨床療效觀察[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2013,16(11):3962.

7 Jovcevska I,Kocevar N,Komel R.Glioma and glioblastoma-how much do we(not) know? [J].Mol Clin Oncol,2013,1(6):935-941.

8 Broniscer A,Iacono L,Chintagumpala M,et al.Role of temozolomide after radiotherapy for newly diagnosed diffuse brainstem glioma in children [J].Cancer,2005,103(1):133-139.

9 傅浩，萬(wàn)林林，楊靈，等.放療聯(lián)合口服替莫唑胺治療惡性腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者的臨床療效研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2011，14(5)：1556.

10 汪洋,盛曉芳,潘力,等.單純放療和放化療綜合治療彌漫內(nèi)生型腦干膠質(zhì)瘤的前瞻性研究[J].腫瘤，2010，30(12):1042-1047.

11 Zaky W,Wellner M,Brown RJ,et al.Treatment of children with diffuse intrinsic pontine gliomas with chemoradiotherapy followed by a combination of temozolomide,irinotecan,and bevacizumab [J].Pediatr Hematol Oncol,2013,30(7):623-632.