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        免疫功能失調(diào)與慢性心力衰竭關(guān)系的Meta分析

        2014-02-08 07:11:14唐文儀李松彪黃穗花
        中國全科醫(yī)學(xué) 2014年27期
        關(guān)鍵詞:比值外周血比例

        劉 茂,黃 丹,陳 劍,唐文儀,李松彪,黃穗花,伍 衛(wèi)

        慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是一種復(fù)雜的臨床癥候群,是各種心血管疾病發(fā)展的嚴(yán)重階段,具有高發(fā)病率、高住院率、高病死率的特點(diǎn),是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病之一。在美國,具有心力衰竭表現(xiàn)的成年患者約有510萬人,而且其發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。冠狀動(dòng)脈性心臟病、心肌炎、高血壓、擴(kuò)張型心肌病、心包疾病等多種疾病均可通過多種機(jī)制導(dǎo)致CHF[1]。近年研究顯示,CHF患者外周血CD4+細(xì)胞、CD4+/CD25-調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)比例下降[2-3],CD4+輔助性T細(xì)胞17(Th17)比例上調(diào)[4],抗β1腎上腺素受體自身抗體陽性率明顯升高[5],表明免疫功能失調(diào)和炎性反應(yīng)激活參與了CHF的發(fā)生發(fā)展過程[6]。然而,上述研究的樣本量較小,且某些研究結(jié)果尚存爭議[7]。為此,本研究納入近年國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn),首次對其進(jìn)行Meta分析,以期系統(tǒng)評價(jià)免疫功能失調(diào)與CHF的關(guān)系,為進(jìn)一步深入研究以及防治CHF提供循證醫(yī)學(xué)支持。

        1 資料與方法

        1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

        1.1.1 研究類型 研究CHF患者外周血淋巴細(xì)胞(CD4+、CD8+細(xì)胞,CD4+CD25+Treg、Th17)比例變化以及抗β1腎上腺素受體自身抗體陽性率的病例對照研究、隊(duì)列研究。

        1.1.2 研究對象 研究對象至少分為兩組,一組為CHF患者(CHF組),一組為健康對照者(對照組)。排除血液系統(tǒng)疾病、急性感染、急性心血管事件、急性心力衰竭、慢性炎癥性疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能異常、自身免疫性疾病患者。若需納入亞組數(shù)據(jù),則選擇病例數(shù)較多的組別。納入研究的樣本量不少于20例。

        1.1.3 檢測指標(biāo) 各研究需準(zhǔn)確記錄至少一項(xiàng)下述指標(biāo):CD4+細(xì)胞比例、CD8+細(xì)胞比例、CD4/CD8比值、Treg比例、Th17比例、Th17/Treg比值、抗β1腎上腺素受體自身抗體陽性率或陽性患者例數(shù)。比值按百分?jǐn)?shù)表示,計(jì)量資料需報(bào)道平均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差。

        1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除動(dòng)物研究、病例報(bào)告、會議摘要、綜述、藥物試驗(yàn)、中文或英文以外其他語言、無法獲取全文或數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)。

        1.2 檢索策略 采用計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、萬方數(shù)字化期刊數(shù)據(jù)庫及中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI),時(shí)間設(shè)定為建庫起始至2013-11-02。英文檢索詞包括:heart failure、lymphocyte、T cell、Treg、CD4、CD8、autoantibody、antibody;中文檢索詞包括:淋巴細(xì)胞、T細(xì)胞、CD4、CD8、自身抗體、心力衰竭、心功能不全。聯(lián)合使用上述關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。語言限定為英文和中文。對相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)行二次檢索以減少漏檢。

        1.3 資料提取及質(zhì)量評價(jià) 由2名研究者獨(dú)立篩選和閱讀文獻(xiàn),并提取資料,包括研究類型、第一作者姓名、發(fā)表年份、國家、樣本量、平均年齡、性別構(gòu)成等。質(zhì)量評價(jià)采用病例對照研究的紐卡斯?fàn)栦滋A量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)[8]。根據(jù)該評分標(biāo)準(zhǔn),每項(xiàng)研究最高可得9分。資料提取及質(zhì)量評價(jià)過程遇到不一致時(shí),通過討論解決。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。利用CochraneQ檢驗(yàn)及I2評價(jià)各研究的異質(zhì)性,當(dāng)I2<50%時(shí)表示各研究間無異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;當(dāng)I2≥50%時(shí)表示各研究間存在異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。計(jì)算失安全系數(shù)(Nfs)評價(jià)發(fā)表偏倚。原始數(shù)據(jù)若為計(jì)量資料,效應(yīng)尺度指標(biāo)采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其95%可信區(qū)間(CI);原始資料為計(jì)數(shù)資料,則選擇比值比(OR)及其95%CI。除CochraneQ檢驗(yàn)采用P<0.1為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外,其余均定義P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 納入文獻(xiàn)的基本情況及質(zhì)量 最初數(shù)據(jù)庫檢索到原始文獻(xiàn)404篇,剔除重復(fù)文獻(xiàn)及閱讀文題、摘要后,排除351篇,粗篩納入53篇。閱讀全文后,最終納入22篇文獻(xiàn)[2-5,7,9-25],文獻(xiàn)檢索流程見圖1。納入文獻(xiàn)的基本情況見表1,其中報(bào)道CHF患者外周血淋巴細(xì)胞比例變化的文獻(xiàn)共16篇[2-4,7,9-20],報(bào)道抗β1腎上腺素受體自身抗體陽性率變化情況的文獻(xiàn)共6篇[5,21-25]。

        根據(jù)NOS質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn),本研究納入文獻(xiàn)的NOS評分為7~8分(見表1),總體質(zhì)量相對較高。

        2.2 Meta分析結(jié)果

        2.2.1 淋巴細(xì)胞比例變化與CHF的關(guān)系

        2.2.1.1 外周血CD4+、CD8+細(xì)胞比例及CD4/CD8比值的變化 共有9篇文獻(xiàn)[2,7,9-15]報(bào)道CHF患者外周血CD4+、CD8+細(xì)胞比例及CD4/CD8比值的變化,共732例研究對象。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間存在異質(zhì)性(I2值分別為99%、97%和100%,均P<0.1),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,CHF組患者外周血CD8+細(xì)胞比例較對照組升高〔WMD=5.67,95%CI(0.81,10.53),P<0.05〕,CD4+細(xì)胞比例〔WMD=-5.86,95%CI(-15.54,3.82),P>0.05〕及CD4/CD8比值〔WMD=-0.31,95%CI(-1.02,0.41),P>0.05〕與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見圖2)。

        圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

        注:CHF=慢性心力衰竭,NOS=紐卡斯?fàn)栦滋A量表,NYHA=紐約心臟協(xié)會,EF=射血分?jǐn)?shù),NA=未獲取,ELISA=酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn),SA-ELISA=鏈霉親合素-酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn),DM=糖尿病

        2.2.1.2 外周血Treg、Th17比例及Th17/Treg比值的變化 共有10篇文獻(xiàn)[3-4,9,14-20]報(bào)道了外周血Treg、Th17比例及Th17/Treg比值的變化,共750例研究對象。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間存在異質(zhì)性(I2值分別為87%、78%、50%),故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,CHF組患者外周血Treg比例較對照組降低〔WMD=-3.14,95%CI(-3.88,-2.40),P<0.05〕,Th17比例〔WMD=2.53,95%CI(1.98,3.08),P<0.05〕及Th17/Treg比值〔WMD=1.06,95%CI(0.75,1.37),P<0.05〕較對照組升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見圖3)。

        圖2 CHF組與對照組外周血CD4+、CD8+細(xì)胞比例及CD4/CD8比值比較的森林圖

        Figure2 Forest plot of changes of peripheral blood CD4+,CD8+T cells and CD4/CD8in CHF group and control group

        圖3 CHF組與對照組外周血Treg、Th17比例及Th17/Treg比值比較的森林圖

        Figure3 Forest plot of changes of peripheral blood Treg,Th17 cells and Th17/Treg in CHF group and control group

        2.2.2 血清抗β1腎上腺素受體自身抗體的變化 共有6篇文獻(xiàn)[5,21-25]報(bào)道了血清抗β1腎上腺素受體自身抗體的變化,共3 583例受試者,其中CHF組患者2 382例,對照組1 201例。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間存在異質(zhì)性(I2=71%,P<0.1),故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,CHF組患者血清抗β1腎上腺素受體自身抗體陽性率較對照組升高〔OR=10.70,95%CI(5.39,21.27),P<0.05,見圖4〕。

        2.3 發(fā)表偏倚 根據(jù)公式計(jì)算外周血CD4+、CD8+比例變化及外周血Treg、Th17比例變化,兩組數(shù)據(jù)的Nfs0.05分別為263、1 706,說明至少分別需要263篇、1 706篇陰性報(bào)道才能使目前的Meta分析結(jié)果失效,可認(rèn)為本研究的發(fā)表偏倚相對較小。

        圖4 CHF組與對照組血清抗β1腎上腺素受體自身抗體陽性率比較的森林圖

        Figure4 Forest plot of changes of β1receptor autoantibody in CHF group and control group

        3 討論

        CHF的病理生理機(jī)制復(fù)雜,近年研究顯示,免疫炎性因素在其疾病過程中發(fā)揮了重要作用[26]。T淋巴細(xì)胞是人體細(xì)胞免疫的主要細(xì)胞,根據(jù)細(xì)胞表面標(biāo)志不同,外周血成熟的T淋巴細(xì)胞可分為CD4+細(xì)胞和CD8+細(xì)胞兩個(gè)亞群。CD4+細(xì)胞為輔助性T細(xì)胞,CD8+細(xì)胞主要為殺傷性細(xì)胞,介導(dǎo)細(xì)胞免疫。CD4/CD8比值正常為1.5~2.0,其比值下降提示輔助性T細(xì)胞受損。根據(jù)功能不同,T淋巴細(xì)胞又可分為CD4+輔助性T細(xì)胞(Th)、CD4+/CD25-Treg、CD8+/CD25-細(xì)胞毒性殺傷性T細(xì)胞(Tc)等亞群。Th17是一種以分泌IL-17為特點(diǎn)的Th亞群,還可分泌白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等炎性遞質(zhì),介導(dǎo)炎性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤等疾病的發(fā)生、發(fā)展[4,27]。Treg的功能主要是抑制免疫細(xì)胞活化,對細(xì)胞免疫產(chǎn)生負(fù)性調(diào)節(jié)作用。

        Cao等[2]比較96例CHF患者與45例健康老人淋巴細(xì)胞亞群后發(fā)現(xiàn),CHF患者外周血CD4+細(xì)胞比例下降,CD8+細(xì)胞比例相對上升,CD4/CD8比值顯著下降,說明CHF患者淋巴細(xì)胞亞群失衡、免疫功能紊亂。進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn),CHF患者Treg比例較對照組明顯降低,Th17比例升高,Th17/Treg比值明顯升高,且與CHF病情呈正相關(guān)[3-4,19]。但同時(shí)亦有不一致的研究結(jié)果[7,14]。為此,本研究納入相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià),結(jié)果發(fā)現(xiàn),與健康者比較,CHF患者外周血CD8+細(xì)胞比例升高,CD4+細(xì)胞比例及CD4/CD8比值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,僅呈下降趨勢;CHF患者Treg細(xì)胞比例降低,Th17比例及Th17/Treg比值升高,說明CHF患者體內(nèi)呈免疫激活狀態(tài),Th17/Treg失衡參與疾病過程。此外,CHF患者還存在體液免疫異常。在擴(kuò)張型心肌病所致的CHF患者中,出現(xiàn)抗β1腎上腺素受體自身抗體的比例為30.0%~45.7%,明顯高于健康者或單純高血壓患者[23,28]。本研究納入3 583例受試者進(jìn)行Meta分析,結(jié)果提示CHF患者血清抗β1腎上腺素受體自身抗體陽性率高于健康者,說明體液免疫異常參與了CHF病理生理過程。

        本研究的優(yōu)勢在于首次對免疫因素與CHF關(guān)系的相關(guān)研究進(jìn)行匯總分析,系統(tǒng)地表明免疫細(xì)胞失調(diào)、自身抗體形成等免疫學(xué)機(jī)制參與了CHF的發(fā)展過程。然而,本研究存在一定局限性:首先,研究類型的局限性——納入研究多為回顧性研究,干擾因素較多,總體研究質(zhì)量一般;其次,存在一定的發(fā)表偏倚及限制語種偏倚,檢索語言限制為中文和英文,其他語種的文獻(xiàn)未被納入,亦未納入未發(fā)表的文獻(xiàn);再次,各研究所采用的檢測方法及儀器的敏感度不同,存在一定程度的測量偏倚;最后,納入的研究對象病情程度、種族、年齡、性別構(gòu)成也存在一定差異,可導(dǎo)致一定的選擇偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

        綜上所述,CHF患者存在淋巴細(xì)胞亞群比例失衡,血清抗β1腎上腺素受體自身抗體生成增加,免疫功能失調(diào)與CHF的疾病過程密切相關(guān)。

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