劉慶新，肖新興，陳 剛，王文明

蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣是死亡和致殘的重要原因，其發(fā)病機制尚未完全清楚。以往的研究認為，蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣不僅局限于顱內(nèi)大動脈，同時還包括腦實質(zhì)內(nèi)的微循環(huán)。但蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦微循環(huán)的病理變化目前主要基于動物實驗，臨床研究較少[1]。

另有研究表明，尿酸可通過炎性反應(yīng)等多種機制損害血管內(nèi)皮功能。血尿酸水平升高能否加重或?qū)е轮刖W(wǎng)膜下腔出血后腦微循環(huán)障礙還未見研究報道。腦微循環(huán)時間(microvascular cerebral circulation time，MCCT)是測量腦小血管血流阻力的方法，MCCT延長反映腦小血管阻力增加，腦血流量減少，腦血管自動調(diào)節(jié)功能下降[1]。本研究以103例住院治療的蛛網(wǎng)膜下腔出血患者為研究對象，分析血尿酸水平與MCCT的關(guān)系，進而探討尿酸對腦微循環(huán)狀態(tài)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年3月—2013年1月濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院住院治療的蛛網(wǎng)膜下腔出血患者，納入標準：顱腦CT或腰椎穿刺證實為蛛網(wǎng)膜下腔出血，均有不同程度的頭痛、惡心、嘔吐、腦膜刺激征等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，在發(fā)病3 d內(nèi)住院并完成全腦數(shù)字減影血管造影(DSA)檢查及血尿酸水平的檢測，能治療隨訪3～4周。排除標準：伴中重度腦動脈狹窄、顱內(nèi)占位性病變及有嚴重心、腎功能障礙患者。共103例蛛網(wǎng)膜下腔出血患者(觀察組)入選，其中男54例，女49例；年齡為33～77歲，平均(55.3±9.7)歲；格拉斯哥昏迷評分：13～15分45例，3～12分58例。

因蛛網(wǎng)膜下腔出血患者最常見病因為顱內(nèi)動脈瘤破裂出血，故另選取同期行DSA檢查的顱內(nèi)動脈瘤患者43例作為對照組。排除標準：伴中重度腦動脈狹窄、顱內(nèi)占位性病變及有嚴重心、腎功能障礙患者。其中男23例，女20例；年齡為35～75歲，平均(57.4±9.8)歲。兩組患者的性別構(gòu)成、年齡間有均衡性。

1.2 方法

1.2.1 MCCT測定 按照Udoetuk等[1]方法測定MCCT。患者發(fā)病3 d內(nèi)行DSA檢查，均在局部麻醉下進行，術(shù)中常規(guī)監(jiān)測心率、血壓和血氧飽和度，常規(guī)采取4 F血管鞘經(jīng)股動脈穿刺置管，在透視下先將4 F椎動脈造影管插入雙側(cè)頸總動脈頸6水平進行造影，取側(cè)位圖像，進行MCCT測定。在側(cè)位圖像上，見到大腦中動脈末端顯影即可記錄機器上所顯示時間作為計時起點時間，大腦皮質(zhì)靜脈顯影消失為計時終點，二者相減即為MCCT。

1.2.2 血尿酸水平檢測 患者入院后24 h內(nèi)采集空腹靜脈血8 ml，在3 000 r/min(離心半徑16 cm)、4 ℃下離心10 min。分離血清后在日本LYMPUSAU2700全自動生化儀上測定血尿酸水平，采用酶偶聯(lián)法。

1.3 癥狀性腦血管痙攣(SCVS)的診斷標準 (1)蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的臨床癥狀經(jīng)治療或休息好轉(zhuǎn)后又出現(xiàn)惡化或進行性加重；(2)治療期間出現(xiàn)偏癱、失語、偏身感覺障礙等神經(jīng)系統(tǒng)定位體征；(3)發(fā)病后3～14 d又出現(xiàn)偏癱、偏身感覺障礙、失語、凝視等神經(jīng)系統(tǒng)定位體征；(4)出現(xiàn)頭痛等顱內(nèi)壓升高癥狀；(5)出院前顱腦CT復(fù)查出現(xiàn)新的缺血灶。符合上述1條標準并經(jīng)顱腦CT 檢查排除再出血或急性腦積水后臨床診斷為SCVS。

2 結(jié)果

2.1 MCCT及血尿酸水平比較 觀察組蛛網(wǎng)膜下腔出血患者中，有28例(27.2%)發(fā)生SCVS(SCVS組)，75例(72.8%)未發(fā)生SCVS(非SCVS組)。對照組、非SCVS組、SCVS組患者MCCT及血尿酸水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；其中非SCVS組患者MCCT高于對照組，SCVS組患者MCCT及血尿酸水平均高于對照組和非SCVS組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表1)。

表1 各組患者MCCT及血尿酸水平比較

注：MCCT=腦微循環(huán)時間；與對照組比較，*P<0.05，△P<0.01；與非SCVS組比較，▲P<0.05

2.2 血尿酸水平與MCCT的關(guān)系 直線相關(guān)分析顯示，103例蛛網(wǎng)膜下腔出血患者血尿酸水平與MCCT呈正相關(guān)(r=0.67，P<0.01)。

3 討論

蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣是患者死亡和致殘的重要原因。DSA、CT血管造影(CTA)、經(jīng)顱多普勒(TCD)等可早期對腦血管痙攣做出診斷，約70%的蛛網(wǎng)膜下腔出血患者出現(xiàn)腦血管痙攣。SCVS是指具有腦缺血或腦梗死癥狀的血管痙攣，20%～30%的蛛網(wǎng)膜下腔出血患者會出現(xiàn)SCVS，引起遲發(fā)性缺血性損傷，可繼發(fā)腦梗死。目前SCVS常在神經(jīng)功能惡化后才做出診斷，無確切的早期預(yù)測、預(yù)防和治療方法[1-2]。SCVS始發(fā)于出血后3～5 d，5～14 d為高峰，2～4周逐漸減少。蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的發(fā)病機制尚未完全清楚。近年來研究表明，蛛網(wǎng)膜下腔出血后即使沒有顱內(nèi)大動脈的痙攣，也可能有微循環(huán)的改變，從而產(chǎn)生相應(yīng)的臨床癥狀、體征等。蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣是否進展為SCVS依賴于腦血管自動調(diào)節(jié)功能。腦微循環(huán)是腦血管調(diào)節(jié)功能的重要組成部分，腦小血管痙攣可導致腦微循環(huán)阻力增加，腦血流量減少。目前關(guān)于腦小血管痙攣的研究主要基于動物實驗的血流動力學及組織學實驗，人類是否存在腦小血管痙攣及其臨床意義仍有爭議[2]。臨床上如何更好地評估小血管痙攣或微循環(huán)狀態(tài)目前有較多探索。MCCT是測量腦小血管血流阻力的方法，是一項非常重要的生理指標，可通過DSA檢查而準確測定。MCCT延長反映腦小血管阻力增加，腦血流量減少，腦血管自動調(diào)節(jié)功能下降[1]。Udoetuk等[1]研究發(fā)現(xiàn)：蛛網(wǎng)膜下腔出血患者腦動靜脈循環(huán)時間及微循環(huán)時間延長，MCCT與腦血管痙攣密切相關(guān)，MCCT可以作為腦微循環(huán)狀態(tài)診斷和治療效果評價的標準。蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的發(fā)病機制尚未完全清楚，多種因素如紅細胞分解產(chǎn)物、一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素等導致的血管內(nèi)皮功能障礙及炎性反應(yīng)在其發(fā)病機制中起到重要作用[3-6]。

研究表明，血尿酸水平增高與高血壓、冠心病、糖尿病、腦卒中、腎臟疾病等密切相關(guān)，但是高尿酸水平與腦血管疾病發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)研究較少且存在爭議[7]。大多數(shù)研究認為高尿酸水平是急性腦卒中的危險因素，腦卒中患者高尿酸水平與預(yù)后不良有關(guān)；而個別研究提示高尿酸水平對急性缺血性卒中有保護作用，升高的尿酸具有一定的抗氧化作用，使其對腦血管疾病發(fā)生、發(fā)展可能具有雙重作用。最近，Ryu等[7]研究發(fā)現(xiàn)：血尿酸水平是腦微出血重要的獨立危險因素，尿酸可通過炎性反應(yīng)等多種機制損害血管內(nèi)皮功能。

本研究結(jié)果顯示，103例蛛網(wǎng)膜下腔出血患者中，27.2%的患者發(fā)生SCVS。提示蛛網(wǎng)膜下腔出血早期即出現(xiàn)腦微循環(huán)障礙。此外，本組SCVS患者MCCT及血尿酸水平均高于顱內(nèi)動脈瘤患者及非SCVS患者，且非SCVS患者MCCT高于對照組；血尿酸水平又與MCCT呈正相關(guān)。提示MCCT延長與SCVS有關(guān)；血尿酸水平升高參與了蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦微循環(huán)障礙的病理過程，是SCVS的重要危險因素。尿酸參與微循環(huán)障礙的病理機制可能有以下幾個方面：(1)血尿酸水平升高可促進炎性遞質(zhì)如單核細胞趨化蛋白、核因子κB(NF-κB)、白介素1β(IL-1β)、白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等分泌[7-8]，而炎性反應(yīng)在腦血管痙攣發(fā)病機制中起重要作用；(2)血尿酸水平升高可以促進低密度脂蛋白(LDL)氧化，促進血管平滑肌細胞的凋亡，影響血管平滑肌的收縮舒張功能[7]；而血管平滑肌的功能障礙是腦小血管痙攣的重要機制；(3)血尿酸水平升高能激活血小板，促使微血管內(nèi)血小板血栓形成，影響腦灌流[7]；(4)尿酸代謝伴隨氧自由基的生成，血尿酸水平升高時，氧自由基增加，與血管內(nèi)皮合成的NO反應(yīng)生成超氧化氮陰離子(OONO-)，降低NO的濃度，進而損害血管內(nèi)皮依賴的舒張功能[9]。

本研究初步證明血尿酸水平升高有可能是促進蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦微循環(huán)障礙的病理機制之一，是SCVS重要的危險因素。但降低血尿酸水平能否減緩或者逆轉(zhuǎn)腦血管痙攣，尚有待于進一步研究。另外，血尿酸水平升高的原因是多方面的，其中包括蛛網(wǎng)膜下腔出血后顱內(nèi)壓增高、高血壓導致腎血流量減少、尿酸排泄能力下降等。由于本研究納入病例數(shù)相對較少，主要根據(jù)臨床表現(xiàn)及MCCT兩個方面探討尿酸在蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣中的作用，未對患者的年齡、性別、出血量、出血部位、高血壓、糖尿病、高血脂等相關(guān)危險因素進行多因素統(tǒng)計分析，以上結(jié)論還需要剔除偏倚因素的大樣本研究進一步證實。

1 Udoetuk JD，Stiefel MF，Hurst RW，et al.Admission angiographic cerebral circulation time may predict subsequent angiographic vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Neurosurgery，2007，61(6)：1152-1161.

2 劉慶新，王君霞，王媛，等.血尿酸水平與腦小血管病的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥，2012，52(9)：37-38.

3 Yeung PKK，Shen J，Chung SSM，et al.Targeted over-expression of endothelin-1 in astrocytes leads to more severe brain damage and vasospasm after subarachnoid hemorrhage[J].BMC Neuroscience，2013，14(1)：131.

4 Güresir E，Vasiliadis N，Konczalla J，et al.Erythropoietin prevents delayed hemodynamic dysfunction after subarachnoid hemorrhage in a randomized controlled experimental setting[J].Journal of the neurological sciences，2013，332(1)：128-135.

5 張峰，劉建峰，李鵬，等.動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后癥狀性腦血管痙攣的相關(guān)因素研究進展[J].中國全科醫(yī)學，2012，15(7)：2378.

6 黃永誼.蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣治療研究進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2011，19(11)：1829-1830.

7 Ryu WS，Kim CK，Kim BJ，et al.Serum uric acid levels and cerebral microbleeds in patients with acute ischemic stroke[J].PLoS One，2013，8(1)：e55210.

8 Timóteo AT，Lousinha A，Labandeiro J，et al.Serum uric acid：a forgotten prognostic marker in acute coronary syndromes?[J].European Heart Journal：Acute Cardiovascular Care，2013，2(1)：44-52.

9 Zharikov S，Krotova K，Hu H，et al.Uric acid decreases NO production and increases arginase activity in cultured pulmonary artery endothelial cells[J].American Journal of Physiology-Cell Physiology，2008，295(5)：C1183-1190.