王 滟，朱 翊，孫建坤，張麗娜，周 雁，郭立新

老年人群2型糖尿病患病率高，大血管和微血管并發(fā)癥多見，且易合并多種慢性疾病，聯(lián)合用藥很普遍。但一般臨床藥理試驗(yàn)不納入老年患者，使得老年患者在藥物選擇上缺乏依據(jù)，降糖藥物在老年2型糖尿病患者中的應(yīng)用也受到相應(yīng)限制。西格列汀是一種新型口服降糖藥，通過抑制二肽基肽酶4(DPP4)而延長體內(nèi)腸促胰素活性，進(jìn)而達(dá)到改善血糖的目的，一定程度上呈血糖依賴性。本研究旨在觀察西格列汀治療老年2型糖尿病的有效性和安全性，為老年2型糖尿病的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院內(nèi)分泌科2010年4月—2012年12月收治的2型糖尿病患者95例，其中男86例，女9例；年齡60～96歲，平均(76.6±8.8)歲；2型糖尿病病程1～30年，平均(8.5±5.6)年。治療2型糖尿病藥物：磺脲類及格列奈類54例，噻唑烷二酮及二甲雙胍復(fù)合劑52例，胰島素及胰島素類似物39例，二甲雙胍38例，糖苷酶抑制劑26例；未用降糖藥6例，應(yīng)用1種降糖藥25例，2藥聯(lián)合28例，3藥聯(lián)合24例，4藥聯(lián)合12例。合并疾?。郝院粑到y(tǒng)疾病85例，血脂異常78例，慢性消化系統(tǒng)疾病及前列腺增生76例，高血壓68例，脂肪肝及慢性肝病64例，冠心病53例(包括冠狀動脈支架植入13例)，腦血管疾病36例，慢性腎臟病34例，高尿酸血癥34例，肥胖癥33例，各種糖尿病慢性并發(fā)癥25例，原發(fā)性甲狀腺功能減退癥、甲狀旁腺瘤、垂體瘤、腎上腺瘤及胸腺瘤等21例，重癥下肢動脈硬化或動脈閉鎖15例，惡性腫瘤14例，空腹低血糖或餐前低血糖4例；部分患者合并心律失常、心臟瓣膜退行性變、膽石癥、泌尿系結(jié)石、甲狀腺結(jié)節(jié)、骨質(zhì)疏松癥及骨關(guān)節(jié)病等。合并用藥：阿司匹林或氯吡格雷86例，他汀類調(diào)脂藥84例，β受體阻滯劑70例，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)68例，鈣離子通道阻滯劑52例，別嘌醇或苯溴馬隆26例，左甲狀腺素鈉4例；部分患者服用鈣劑、維生素類、神經(jīng)及精神類藥。

1.2 西格列汀使用情況 本組95例患者中，初始降糖治療即采用西格列汀6例，因血糖控制不達(dá)標(biāo)而加用西格列汀38例，采用西格列汀替換原口服降糖藥51例，替換原口服降糖藥者包括噻唑烷二酮及二甲雙胍復(fù)合劑21例，磺脲類及格列奈類16例，二甲雙胍7例，糖苷酶抑制劑4例，胰島素及胰島素類似物3例。西格列汀服用方法：100 mg/次口服，1次/d。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察所有患者服用西格列汀前后各項(xiàng)指標(biāo)變化，觀察時(shí)間為1～30個(gè)月，平均為(10.7±8.6)個(gè)月。觀察指標(biāo)包括BMI、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、尿酸、TC、TG、HDL-C、LDL-C、ALT、AST、血肌酐、肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)、α羥基丁酸脫氫酶(HBDH)及血尿常規(guī)等，同時(shí)記錄患者用藥不良反應(yīng)。由于餐后血糖受餐次及食量、其他降糖藥干擾等，波動范圍較大，故本研究未觀察餐后血糖。

2 結(jié)果

本組95例患者服用西格列汀后，空腹血糖、HbA1c、尿酸、TC、LDL-C、血肌酐、LDH較服用西格列汀前降低，HDL-C較服用西格列汀前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；余觀察指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。所有患者血尿常規(guī)未見明顯異常。不良反應(yīng)：無因西格列汀不良反應(yīng)停藥者，無一例患者原有疾病加重或住院，3例患者服用西格列汀后血糖控制不達(dá)標(biāo)，停用西格列汀而改用其他降糖藥。

表1 老年2型糖尿病患者服用西格列汀前后觀察指標(biāo)比較

注：1 mm Hg=0.133 kPa；HbA1c=糖化血紅蛋白，CK=肌酸激酶，LDH=乳酸脫氫酶，HBDH=α羥基丁酸脫氫酶

3 討論

本研究納入患者年齡較大，2型糖尿病病程較長，合并多種疾病并聯(lián)用多種藥物，基本反映了老年2型糖尿病患者治療現(xiàn)狀。由于常用降糖藥物不同的不良反應(yīng)，其在老年2型糖尿病的治療中不易調(diào)整至有效劑量，對血糖的控制效果也非常有限?；请孱惤堤撬幙赡茉黾拥脱前l(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，噻唑烷二酮可增加水腫發(fā)生率及誘發(fā)或加重心力衰竭，二甲雙胍禁用于缺血性疾病患者，胰島素注射不方便并可增加患者體質(zhì)量。因此，觀察新型降糖藥治療老年2型糖尿病的有效性和安全性很有必要。

《中國2型糖尿病防治指南》強(qiáng)調(diào)血糖控制要個(gè)體化，避免發(fā)生低血糖，并盡可能地將血糖降至正常，減少老年2型糖尿病患者低血糖的發(fā)生，安全降糖尤為重要。本組95例患者服用西格列汀前平均空腹血糖為7.5 mmol/L，平均HbA1c為6.99%，但合并冠心病、腦血管疾病及雙下肢血管病變者較多，且部分患者已存在低血糖反應(yīng)，因此，繼續(xù)降糖治療有可能增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。低血糖反應(yīng)不利于血糖控制，嚴(yán)重低血糖可誘發(fā)或加重心腦血管病變。本組中51例患者應(yīng)用西格列汀的目的是為了減少部分降糖藥物的不良反應(yīng)，其中4例患者存在空腹低血糖或餐前低血糖。西格列汀通過抑制DPP4而延長體內(nèi)腸促胰素活性，呈血糖依賴性，促進(jìn)胰島素釋放，競爭性抑制胰高血糖素，可有效降低血糖，單獨(dú)使用西格列汀很少出現(xiàn)低血糖反應(yīng)[1]。本研究結(jié)果顯示，95例患者服用西格列汀后平均空腹血糖下降至6.8 mmol/L，平均HbA1c下降至6.68%；1例60歲男性患者空腹血糖為4.1 mmol/L，但無低血糖反應(yīng)。

研究表明，西格列汀可有效降低2型糖尿病患者血糖，單獨(dú)使用很少出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，且不增加患者體質(zhì)量等，此外，其還具有抑制炎性反應(yīng)的作用，有助于改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，具有潛在的心腦血管保護(hù)作用[2-3]，提示西格列汀適合于老年2型糖尿病患者。動物實(shí)驗(yàn)表明西格列汀可以保護(hù)胰島B細(xì)胞[4]，改善血脂，保護(hù)腎功能[5]。目前我國已批準(zhǔn)西格列汀單獨(dú)或與二甲雙胍聯(lián)合用于2型糖尿病的治療，本組65例患者聯(lián)合使用磺脲類及格列奈類降糖藥、糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮、胰島素及胰島素類似物等，部分患者聯(lián)合應(yīng)用3～4種降糖藥，在服用西格列汀后空腹血糖及HbA1c均控制達(dá)標(biāo)，無一例患者出現(xiàn)低血糖反應(yīng)及其他不良反應(yīng)，為老年2型糖尿病聯(lián)合用藥的安全性和有效性積累了經(jīng)驗(yàn)。但本組患者服用西格列汀前后平均BMI無明顯變化，與文獻(xiàn)報(bào)道西格列汀在控制血糖的同時(shí)可以減輕患者體質(zhì)量不一致[6]，分析其原因可能與所用觀察指標(biāo)不同(體質(zhì)量或BMI)，聯(lián)合應(yīng)用磺脲類及格列奈類、噻唑烷二酮、胰島素及胰島素類似物等因素有關(guān)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)強(qiáng)調(diào)綜合治療糖尿病，要求血糖達(dá)標(biāo)的同時(shí)，血壓、血脂、血尿酸等代謝指標(biāo)也控制達(dá)標(biāo)[7]。本組患者合并多種疾病，聯(lián)合用藥復(fù)雜，因此，雖然研究結(jié)果顯示服用西格列汀后尿酸、TC、LDL-C、血肌酐、LDH較服用西格列汀前降低，HDL-C較服用西格列汀前升高，代謝狀態(tài)得以改善，但尚難以確定是西格列汀的治療作用。有研究顯示長期西格列汀治療可以改善動脈硬化性患者的血脂譜，而一項(xiàng)對205例2型糖尿病患者進(jìn)行的臨床研究顯示西格列汀可以改善患者血脂，降低TC、LDL-C及TG，升高HDL-C，但進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)西格列汀改善2型糖尿病患者血脂的作用并不依賴于血糖降低[8]。

總之，西格列汀是近年上市的新型降糖藥，其臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)尚有限。本研究結(jié)果提示西格列汀具有良好的降糖效果，并有利于改善患者血脂，對患者肝腎功能無明顯不良影響，適用于合并多種疾病、聯(lián)用多種藥物的老年2型糖尿病患者，與常用降糖藥、降壓藥、降脂藥、抗凝藥等聯(lián)合應(yīng)用較為安全，不存在臨床意義上的藥物動力學(xué)方面的不良相互作用。

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