楊建中，高冉冉，孫樹強，李吉明，彭 鵬

有機磷中毒是急診室常見中毒之一，阿托品作為常用的特效解毒劑之一，主要作用于有機磷中毒的急性膽堿能危象的毒蕈堿(M)樣癥狀，傳統(tǒng)的給藥方式是靜脈推注(IV)阿托品以快速達到阿托品化后維持阿托品的IV方式，但容易導致阿托品中毒、反跳現(xiàn)象等不良反應的發(fā)生。近年來，有研究者采用靜脈持續(xù)泵入阿托品的給藥方式，發(fā)現(xiàn)了靜脈持續(xù)泵入阿托品的優(yōu)點[1-2]，但到目前尚未形成統(tǒng)一的觀點。本文通過比較微量泵泵入(IVVP)和間斷IV阿托品不同給藥方式治療有機磷中毒的療效與安全性，旨在為臨床治療有機磷中毒提供相關證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準和排除標準 通過對相關文獻的分析，制定標準如下。納入標準：(1)研究對象為臨床確診為有機磷中毒的患者，輕中重患者均可選取，但各研究中患者嚴重程度需統(tǒng)一；(2)所選取的研究為隨機對照試驗(RCT)或半RCT；(3)IVVP組與IV組僅用藥方式不同，其他藥物兩組基本一致；(4)結(jié)局與指標具有可比性。排除指標：(1)未遵循RCT的原則；(2)回顧性研究及隊列研究；(3)先間斷IV達阿托品化后，再采取分組的研究。

1.2 結(jié)局與指標 主要指標：阿托品化時間、病死率；次要指標：阿托品中毒、有機磷中間綜合征、反跳現(xiàn)象。

1.3 文獻采集和檢索策略 計算機檢索Cochrane圖書館、Cochrane臨床對照試驗資料庫、Medline、EMBase、OVID、SD、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫，檢索時間2004年1月—2012年10月，并采用文獻追溯的方法全面收集相關文獻。中文檢索詞包括：阿托品、有機磷中毒、有機磷農(nóng)藥中毒、用藥方式；英文檢索詞包括：atropine、organophosphorus、organophosphorus poisoning。

1.4 質(zhì)量評價和資料提取 文獻質(zhì)量評價標準:(1)隨機方法是否正確；(2)是否采用盲法；(3)是否做到分配隱藏；(4)基線是否具有可比性；(5)有無失訪或退出,如有失訪或退出時,是否采用意向治療(ITT)分析。質(zhì)量標準均滿足者,發(fā)生選擇性偏倚、實施偏倚、損耗性偏倚和測量偏倚的可能性最低；如其中任何一條或多條質(zhì)量評價標準僅部分滿足(或不清楚)，則該研究存在相應偏倚的可能性為中等；如其中任何一條或多條完全不滿足(未使用或不正確)，則該研究存在相應偏倚的可能性最高。由兩名評價員獨立檢索并提取資料,意見不一致時通過討論解決。

1.5 統(tǒng)計學方法 納入文獻有足夠相似性時,采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0 進行Meta 分析,否則采用描述性分析。并按照提供信息的具體情況,盡可能重新計算結(jié)果,將具有臨床同質(zhì)性和方法學同質(zhì)性的研究在一個亞組內(nèi)合并分析;亞組內(nèi)采用χ2檢驗分析各試驗結(jié)果間的統(tǒng)計學異質(zhì)性，檢驗水準α=0.01；當亞組內(nèi)各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學意義時采用固定效應模型；各研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學意義時盡可能找出異質(zhì)性的來源,如不存在臨床異質(zhì)性和方法學異質(zhì)性,則采用隨機效應模型進行合并分析。對結(jié)果測量的度量衡單位相同的連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)，對結(jié)果中度量衡單位不同的連續(xù)變量采用標準化均數(shù)差(SMD)，分類變量采用相對危險度(RR) 并且均用95%CI表示療效效應量。用敏感性分析來判斷結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性,用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻的一般情況 按檢索策略收集相關文獻，共檢索到相關文獻56篇，發(fā)表時間為2004年1月—2012年10月，經(jīng)過閱讀摘要初篩，排除給藥不明確、非同期對照研究或無對照的文獻，選出合格文獻30篇。再閱讀文獻，按照納入和排除標準，排除7篇回顧性研究，1篇隊列研究，8篇碘解磷定基線不均衡的干擾，共有14篇RCT納入本研究(見圖1)，均為中文文獻。未發(fā)現(xiàn)相關的英文或外文文獻。共計1 143例患者，各納入文獻的特征見表1。所有文獻在文中存在“隨機”字樣，1篇文獻提到隨機方法為按硬幣正反面分配，其他僅提及隨機分組。可能由于疾病需要搶救的特殊性并沒有提到盲法。14篇文獻中僅有1篇Jadad評分為2分，其余均為1分，因此納入文獻的質(zhì)量大部分較低(見表2)。

2.2 分析結(jié)果

2.2.1 IVVP組與IV組達到阿托品化時間比較 納入的14篇文獻，比較阿托品化時間的文獻有10篇[1-2，5-6，8，10-14]，總例數(shù)828例，IVVP組365例，IV組463例。異質(zhì)性檢驗差異有統(tǒng)計學意義(I2=99%，P<0.000 01),采用隨機效應模型。兩組達到阿托品化時間比較差異無統(tǒng)計學意義〔P=0.92，WMD=-2.69，95%CI(-58.01,52.63)，見圖2〕。

圖1 文獻篩選流程圖

表2 納入文獻的方法學質(zhì)量評價

圖2 IVVP組與IV組達到阿托品化時間的比較

Figure2 Comparison of the time of atropinization between IVVP group and IV group

2.2.2 IVVP組與IV組病死率比較 納入有機磷中毒病死率比較的文獻9篇[1-2，4，6-7，9-10，13-14]，總例數(shù)663例，IVVP組328例，IV組335例。異質(zhì)性檢驗差異無統(tǒng)計學意義(I2=0，P=0.91),采用固定效應模型。兩組間病死率比較差異有統(tǒng)計學意義〔P<0.000 1，RR=0.28，95%CI(0.16，0.50),見圖3〕。

圖3 IVVP組與IV組病死率的比較

Figure3 Comparison of the mortality between IVVP group and IV group

2.2.3 IVVP組與IV組阿托品中毒發(fā)生率比較 納入治療有機磷中毒時出現(xiàn)阿托品中毒的文獻8篇[2-4，8，10-12，14]，總例數(shù)676例，IVVP組344例，IV組332例。異質(zhì)性檢驗差異無統(tǒng)計學意義(I2=0，P=0.51),采用固定效應模型。兩組間阿托品中毒發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義〔P<0.000 01，RR=0.13，95%CI(0.08，0.22)，見圖4〕。

2.2.4 IVVP組與IV組有機磷中間綜合征發(fā)生率比較 納入治療有機磷中毒時出現(xiàn)有機磷中間綜合征的文獻6篇[2，4，6，8，10，14]，總例數(shù)456例，IVVP組222例，IV組234例。異質(zhì)性檢驗差異無統(tǒng)計學意義(I2=0，P=0.68),采用固定效應模型。兩組間有機磷中間綜合征發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義〔P=0.001，RR=0.41，95%CI(0.24，0.71)，見圖5〕。

2.2.5 IVVP組與IV組反跳現(xiàn)象發(fā)生率比較 納入治療機磷中毒時出現(xiàn)反跳現(xiàn)象的文獻6篇[2，6，8，9-10，14]，總例數(shù)437例，IVVP組214例，IV組223例。異質(zhì)性檢驗差異無統(tǒng)計學意義(I2=0，P=0.80),采用固定效應模型。兩組間反跳現(xiàn)象發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義〔P<0.000 1，RR=0.24，95%CI(0.12,0.49)，見圖6〕。

3 討論

本研究納入的14篇文獻中，患者診斷標準明確，均按照2004年版《內(nèi)科學》有機磷中毒診斷標準，其中1 篇[4]符合RCT標準,余均未明確盲法；均未對分配方案隱藏進行描述。對各組基線情況(年齡、性別、病程、危重程度等)均有較為全面的描述,但各研究對患者的隨訪時間較短,觀察期均未超過28 d。研究均未做ITT分析；14篇文獻的觀察指標雖然很多,但療效指標不統(tǒng)一；選取相同療效指標進行合并，5個重要指標平均選取7篇文獻。文獻均未報道住院費用等經(jīng)濟學指標,無法對經(jīng)濟學價值進行評價。且各文獻對于阿托品化的診斷標準無客觀指標，主觀觀察存在偏倚，故相關文獻合并后異質(zhì)性較大，采用隨機效應模型進行Meta 分析。

圖4 IVVP組與IV組阿托品中毒發(fā)生率的比較

Figure4 Comparison of atropine poisoning incidence rate between IVVP group and IV group

圖5 IVVP組與IV組有機磷中間綜合征發(fā)生率的比較

Figure5 Comparison of intermediate syndrome incidence rate between IVVP group and IV group

圖6 IVVP組與IV組反跳現(xiàn)象發(fā)生率的比較

Figure6 Comparison of rebound phenomenon incidence rate between IVVP group and IV group

阿托品作為有機磷中毒解毒藥物，急診醫(yī)師對其用量和用法已經(jīng)熟知。本研究未檢索到外文有關兩種方法應用阿托品治療有機磷中毒的對比研究，國外針對阿托品與有機磷中毒的研究主要集中在阿托品的用量研究[15-16]，且近年來阿托品中毒的發(fā)病率較低，其研究文獻較少，可能尚未關注到IVVP阿托品和IV阿托品之間的區(qū)別。

有機磷毒物中毒后，膽堿酯酶(CHE)活性受到抑制失去水解乙酰膽堿(ACH)的活力，而造成 ACH蓄積，作用于膽堿能受體(CHR)而出現(xiàn)M樣癥狀、煙堿(N)樣癥狀及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀?？鼓憠A藥和 ACH爭奪 CHR而阻滯 ACH的作用，因而可對抗上述3類癥狀。阿托品為顛茄類生物堿，作用于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的器官、組織，阻斷 ACH與器官、組織發(fā)生作用，從而表現(xiàn)出抗膽堿作用。由于阿托品在應用中可能導致阿托品化不及時，阿托品劑量不足及相關并發(fā)癥危及患者生命，為了提高有機磷中毒的搶救成功率，減少阿托品的不良反應，近年來，有研究者探討了IVVP阿托品和IV阿托品的治療效果及其安全性、不良反應，以期更加優(yōu)化有機磷中毒的治療[1,11]。間斷IV給藥法對于急性有機磷中毒要求阿托品在血液中盡快達到有效藥物濃度，盡早消除或減輕中毒癥狀。阿托品傳統(tǒng)的給藥方法為間斷IV給藥法，根據(jù)中毒程度的輕重，每次給藥量及間斷時間不同。該給藥方式因給藥速度與消除速度不平衡，瞬間達高峰時患者體內(nèi)可能出現(xiàn)阿托品過量，易產(chǎn)生狂躁和體溫升高等波動，影響正確判斷阿托品用量不足或阿托品過量中毒[17]。IVVP根據(jù)病情確定用藥量，依病情進展隨時調(diào)節(jié)進液量，用藥濃度變化平穩(wěn)，使阿托品中毒和反跳現(xiàn)象大為減少。同時，也減少了護士反復定時給藥的繁瑣重復勞動，提高了工作效率，避免了因反復給藥所帶來的環(huán)節(jié)污染。張鳳娥等[18]研究證實，IVVP給藥方法容易控制血藥濃度，具有使阿托品化時間短、容易維持和不易發(fā)生阿托品中毒等優(yōu)點。趙鵬飛等[19]報道用序貫治療，即早期IV、維持期及減量初期微量泵持續(xù)靜脈泵入、減量后期皮下注射，此方法能盡快達到阿托品化，降低阿托品中毒發(fā)生率及病死率，提高搶救成功率，也減輕了護理工作量和患者的醫(yī)療費用。目前，序貫治療的相關研究較少，故本研究僅把間斷IV給藥與IVVP給藥方式進行綜合分析。

本文共計檢索出56篇文獻涉及兩者之間的比較，納入Meta分析的共計14篇。本研究就兩種給藥方式的阿托品化時間、病死率、阿托品中毒、有機磷中間綜合征、反跳現(xiàn)象做了Meta分析，表明兩種給藥方式之間有較多差異。

本研究納入文獻表明IVVP組與IV組在阿托品化時間上有差異，但本研究結(jié)果顯示兩種給藥方式之間所致的阿托品化時間無差異，且兩組比較的異質(zhì)性大，考慮產(chǎn)生的原因可能是由于阿托品化的判斷指標中存在較多的主觀因素，各研究者對阿托品化的判斷存在一定的差異導致。另一原因為各研究的樣本量較小，不能很好地判斷阿托品化存在的差異。本研究結(jié)果顯示，IVVP組病死率低于IV組。考慮可能的原因為IVVP組中阿托品能夠較為均衡地泵入體內(nèi)，使機體內(nèi)的阿托品血藥濃度相對穩(wěn)定，也便于調(diào)整，所致的不良反應較少的緣故。雖然研究中出現(xiàn)有機磷中間綜合征的病例數(shù)較少，部分研究未討論有機磷中間綜合征的發(fā)生，但從本研究中可以看出IVVP組有機磷中間綜合征發(fā)生率少于IV組，其原因由于Meta分析綜合了各研究的樣本，使其總樣本量增加，并且增加了中間綜合征發(fā)生的數(shù)量，從而有助于數(shù)據(jù)的分析。本研究顯示在治療過程中阿托品中毒和反跳現(xiàn)象的發(fā)生率，IVVP組均低于IV組，與部分研究者的結(jié)果相矛盾，部分研究顯示阿托品中毒和反跳現(xiàn)象無差異，分析其原因為樣本量小，無法得出精確的結(jié)果。

綜上所述，IVVP阿托品治療有機磷中毒在病死率、阿托品中毒、有機磷中間綜合征、反跳現(xiàn)象方面可能有著較大的優(yōu)勢，多個主要指標均優(yōu)于傳統(tǒng)的阿托品IV組，不失為臨床可以采納的方法；在阿托品化時間上，兩組間無差異。但本系統(tǒng)評價受納入樣本量的限制、文獻質(zhì)量及發(fā)表偏倚的影響，需要更為嚴格的大規(guī)模隨機對照試驗加以驗證。

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